Aula 11 - Farmacologia AINES

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o Histórico dos AINES 
o Fisiopatologia da inflamação 
o Diferenças e funções da COX-1 e COX-2 
o Mecanismo de ação dos AINES 
o Classificação e características dos diferentes tipos 
de AINES 
o Principais efeitos adversos dos AINES 
o Compreender o histórico do desenvolvimento dos 
AINES; 
o Revisar a fisiopatologia da inflamação; 
o Diferenciar as enzimas COX-1 e COX-2, quanto à seu 
papel fisiológico e alvo terapêutico; 
o Compreender os mecanismos de ação dos AINES; 
o Avaliar os potenciais efeitos terapêuticos e 
colaterais destes fármacos. 
Aqui tem um caso clínico, como vamos fazer um paralelo 
entre ele e o caso da tutoria, é um caso que chama atenção 
pois envolve um efeito colateral bem característicos AINES. 
Uma mulher de 53 anos, de outra forma saudável, foi 
admitida no pronto-socorro após dois episódios de 
hematêmese e uma única fezes melênicas. Ela negou dor ou 
desconforto abdominal e não relatou história pessoal ou 
familiar de úlcera gástrica. O paciente relatou ter recebido 
naproxeno 500 mg duas vezes ao dia durante os 2 dias 
anteriores para uma entorse de tornozelo. Ao exame, a 
paciente apresentava-se hipotensa em decúbito dorsal, com 
pressão arterial de 90/30mmHg, e taquicárdica, com 
frequência cardíaca de 130 batimentos por minuto. O exame 
abdominal foi benigno, sem sensibilidade. A hemoglobina 
era de 10,2g/dL e o hematócrito de 33,4%; todos os outros 
valores laboratoriais avaliados estavam dentro dos limites 
normais. A endoscopia revelou úlcera gástrica hemorrágica 
de 1×1 cm no antro com vaso visível (Figura 1), que foi 
cauterizado no momento da endoscopia. As biópsias do 
antro e do corpo foram negativas para Helicobacter pylori. 
O cauterização foi bem-sucedido e o paciente foi tratado 
com um inibidor da bomba de prótons (IBP) intravenoso e 
permaneceu hospitalizado para observação e avaliação de 
ressangramento. Durante a internação, a paciente fez a 
transição para um IBP oral. Após 2 dias sem evidência de 
ressangramento e com os sinais vitais da paciente voltando 
ao normal, ela recebeu alta para casa com um IBP oral. Seu 
naproxeno não foi continuado. 
 
Naproxeno é um AINES e que foi acusado de forma indireta 
de ser o causador da lesão gástrica nessa paciente. 
É um efeito associado a inibição das prostaglandias via 
inibição da COX. É um efeito colateral, não ter como ser 
AINES agindo através da COX-1 sem reduzir a produção de 
COX-1 estomacal. 
o 1500 a.C.  Papiro de Ebers: efeito anti-pirético e 
anti-inflamatório da folha do salgueiro; 
o 400 a.C.  Hipócrates: Uso de folhas de Salix alba 
para dores e cicatrizar feridas; 
o 1763  Reverendo Edmund Stone: Casca do 
salgueiro para febre; 
o 1828  Johann Buchner: Descobriu o princípio ativo, 
a salicilina; 
o 1853 Charles Gerhardt: Sintetizou o ácido 
salicílico; 
o 1897  Félix Hoffmann: Adicionou o grupamento 
acetil; 
o 1899  Bayer lançou no mercado a Aspirina; 
o 1919  Marca passa domínio público; 
o 1994 Consumo de 50 mil toneladas; 
 
 
farmacologia 
 
 
 
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Em 1853, ao sintetizar ácido salicílico, se descobriu que ela é 
extremamente agressiva para o epitélio gástrico, causa 
lesões gástricas intensas. Mas começou a ser usado como 
analgésico, anti-inflamatório nesse época... passados 40 
anos, Félix Hoffmann adicionou um grupamento acetil – 
dando origem ao ácido acetil salicílico (AAS); o ASS manteve 
suas propriedades farmacológicas e conseguiu reduzir os 
efeitos adversos gástricos. A Bayer lançou com o nome de 
aspirina, medicamento que até hoje é o mais comum do 
mundo. 
A Bayer estava à beira de falir e o AAS salvou a Bayer. Em 94, 
cerca de 50 mil toneladas de AAS tinham sido consumidas. 
 
Até 1971, não sabíamos como a aspirina e os demais 
representantes da classe funcionavam como analgésicos e 
anti-inflamatórios, era usado mas não sabia seu mecanismo 
de ação. Até que John Vene, um pesquisador inglês, 
descobriu que conforme nos aumentássemos a 
concentração de indometacina, ou aspirina, ou salicilato de 
sódio em um meio contendo ácido aracdônico e COX, nós 
diminuíamos a produção de prostaglandinas. 
COX é uma enzima chamada de cicloxigenase. Essa enzima 
coverte ácido aracdonico em prostaglandinas, prostaciclinas 
e tromboxanos – sustâncias que participam de processos 
inflamatórios, fundamentais para seu desenvolvimento. 
Então, John Vane descobriu que a indometacina, aspirina e 
salicilato de sódio diminuíam a síntese de prostaglandina na 
presença de COX. 
o Essa descoberta rendeu o nobel a John Vane, Sune 
K. Bergstrom e Bengt I. Samuelsson. 
 
A enzima COX converte ácido aracdônico, uma substância 
que é produto de lesão da membrana celular, converte em 
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos – 3 
substâncias que estimulam processos inflamatórios. 
Esses 3 cientistas desconfiaram que os AINES pudessem 
inibir a inflamação via redução da produção de 
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. 
Eles pegaram um sistema fechado, adicionou substrato, 
ácido aracdônico, a enzima COX e os AINES. Observou que 
quando montava esse sistema, eu tinha uma menor 
produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. 
A COX perdia o poder de transformação do ácido aracdônico 
nesses mediadores, quando intubava com os AINES. 
Então, foi descoberto que o efeito anti-pirético, analgésico e 
anti-inflamatório era por conta da diminuição da produção 
de prostaglandina, ou seja, inibição da COX. 
Podemos definir inflamação como: “uma sucessão de 
mudanças que ocorre num tecido vivo quando este for 
danificado, desde que a lesão não seja de tal grau, capaz de 
destruir sua estrutura e vitalidade.” 
 
Pontos cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor e dor. 
O quanto o nosso organismo consegue controlar esses sinais 
dificilmente nós avançaremos para perda de função, quando 
não temos condição de modular, a tendência é que esse 
tecido evolua para perda de função. – isso que queremos 
evitar quando utilizamos AINES. 
Em uma pesquisa de 2008, cerca de 40% da população de 
Salvador, convivem com dor crônica. É um número muito 
grande e dor é o principal fator que fazem dom que 
indivíduos procurem serviço médico. 
 
Existem substâncias que são produzidas mediante uma 
inflamação tecidual e são pró-inflamatórias, como as 
citocinas IL-beta, TNFalfa, IL-6 e as prostaglandinas. 
 
 
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No outro lado da balança, tem substâncias que vão favorecer 
a regulação da inflamação, como IL-10, IL-13. 
Quando não conseguimos contrabalencear esses processos 
pró-inflamatórios, precisamos intervir como através dos 
AINES, pelas prostaglandinas. Se eu tiro ela dessa balança, 
eu favoreço o lado anti-inflamatório. 
 
Processo inflamatório a partir de uma lesão tecidual. 
1- Lesão tecidual libera histamina, ↑ fluxo sanguíneo; 
2- A histamina provoca extravasamento dos capilares, 
liberando fagócitos e mediadores inflamatórios no meio; 
3- Fagócitos englobam bactérias, células mortas e resíduos 
celulares; fagócitos também liberam mediadores, como 
estamina. 
4- Plaquetas se movem para fora dos capilares a fim de 
iniciar o processo de controle e reparo da lesão; 
 
Agora vamos falar a nível molecular. A lesão tecidual 
estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias, a 
migração celular (macrófagos, eosinófilos...) vão produzir e 
liberar essas citocinas. 
Essas citocinas, entre outras funções, estimulam a liberação 
de fosfolipídeo de membrana e eles são convertidos por uma 
enzima chamada de fosfolipase A2 em ácido araquidônico, 
que será convertido pelas COX em prostaciclina, 
prostaglandina e tromboxanos. 
o Prostaciclinas: vasodilatam, inibem agregação 
plaquetária 
o Prostaglandinas na inflamação: Dor, febre, 
vasodilatação Inibição da secreção de ac. gástrico, 
aumento da secreção de muco gástrico. 
o Tromboxanos: Agregação plaquetária e 
Vasoconstricção. 
Ou seja, se fizemos uma classede medicamentos que é capaz 
de inibir a COX, nós inibimos a produção de prostaglandinas, 
prostaciclinas e tromboxanos. 
As prostaglandinas também possuem outras funções, 
fisiológicas. A prostaglandina inibe a secreção de ácido 
gástrico e aumenta a secreção de muco gástrico. Se eu inibo 
a COX e diminui a produção de prostaglandina, a nível 
gástrico vou ter um aumento da secreção de ácido gástrico 
e diminuição do muco, duas condições que vão favorecer o 
aparecimento de lesões gástricas. – os eventos colaterais 
vem a partir disso. 
o Aliviar os sintomas e preservar função 
o Retardar ou deter lesão tecidual 
Os AINES clássicos combinam propriedades anti-
inflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. Ex: 
dipirona é bom antipiréticos e analgésico, mas não é bom 
anti-inflamatório. Dicoflanato é bom nos 3. Paracetamol é 
bom antipiréticos e analgésico, é fraco anti-inflamatório. 
Então, nem todos os AINES combinam as 3 propriedades. 
Alguns livros colocam paracetamol e dipirona como não 
sendo AINES. 
Existem dois tipos de COX: 1 e 2. 
 
 
 
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São duas isoformas diferentes que fazem a mesma coisa: 
convertem ácido araquidônico em prostaciclinas, 
prostaglandinas e tromboxanos. 
Os AINES são antagonistas da COX, se ligam a COX no mesmo 
sítio de ligação que o ácido araquidônico iria se ligar. Quando 
o acído araquidônico chegar, o lugar estará ocupado pelo 
fármaco. 
o AINES - Antagonistas da COX; 
o Ligação reversível (Exceção do ácido acetil salicílico 
[ser 530] e seletivos COX-2). 
 
 
Os AINES se ligam a COX de forma reversível, são interações 
fracas (pontes de hidrogênio, interações iônicas); com 
exceção do AAS e dos inibidores seletivos de COX-2; eles se 
ligam de forma irreversível a COX. 
 
Ação de um agonista x ação de antagonista 
o Agonista – estimula uma resposta 
o Antagonista – inativa uma resposta 
 
 
Durante muito tempo, os pesquisadores imaginavam que a 
COX-1 tinha função exclusivamente constitutiva e a COX-2 
função induzida. Imaginavam que a COX-1 só produzia 
tromboxanos, ciclinas e glandinas em tecidos saudáveis, 
para função fisiológica. 
Ex: quando tenho uma lesão tecidual, ativa plaquetas. Para 
manter o epitélio gástrico intacto, produzo ciclinas pela COX-
1. Para manter o fluxo renal normal, a TFG normal, minhas 
células renais precisam produzir prostaglandinas a partir da 
COX-1. 
Eles imaginaram que durante uma lesão e processos 
inflamatórios, nossas células estimulavam a COX-2; 
pensavam que a COX-2 só estaria presente nos processos 
inflamatórios. 
Essa ideia balizou a ideia de se criar anti-inflamatório 
específicos para COX-2. 
Isso não se comprovou, temos hoje no mercado AINES que 
não são seletivos e AINES seletivos para COX-2. Ao longo dos 
anos, descobrimos que a COX-2 também desempenha papel 
fisiológico. 
Rins: 
o PGs são importantes para a manutenção do fluxo 
sangüíneo dos rins (falência cardíaca congestiva, 
cirrose hepática ou insuficiência renal). 
A COX-1 produz prostaglandinas importantes para manter a 
taxa de perfusão renal, principalmente quando o paciente 
tem alguma complicação, que eu preciso aumentar o fluxo 
sanguíneo renal. 
Plaquetas: 
o Nas plaquetas apenas a isoforma COX-1 é 
detectada. Tratamento de doenças 
tromboembólicas. 
A COX-1 estimula a formação de tromboxano, que é pró-
coagulante; ativado plaquetário. 
Apenas a COX-1 é presente nas plaquetas. 
Essa função nas plaquetas é que faz com que o AAS possa ser 
usado como anti-agregante plaquetário; preventivo para 
eventos tromboembólicos. Uma dose diária de 50 a 100mmg 
diminui a chance de infarto agudo do miocárdio, acidente 
vascular encefálico. 
Gestação e Parto: 
o O que mais? Ciclogenase na gestação e no parto. É 
importante para a indução das contrações 
uterinas... 
Chat: Pessoal fala anticoagulante, tá errado? 
Resposta: Sim. Eu vou explicar um pouquinho porquê. 
o ... É importante para a contração uterina durante o 
parto; importante para a manutenção de uma 
 
 
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gravidez saudável; importante para a implantação e 
manutenção do óvulo. 
Anticoagulante Gabriella, eu não gosto de usar esse termo 
porque, não que esteja errado, acho que eu falei, talvez seja 
questão de ser um pouco mais criterioso. Porque no fim das 
contas, um antiagregante plaquetário, interfere no processo 
de coagulação, né? É porque, a etapa que o AAS age no 
processo coagulatório, é uma etapa muito inicial, é uma 
etapa de ativação da plaqueta. De ativação para que essa 
plaqueta começasse a agregar, e aí o processo coagulatório 
começar. 
Então se você quiser ser um pouco mais criteriosa, você 
separa essas fases. Então eu acho, que você vai encontrar 
mais nos livros aí de farmacologia, particularmente, né? 
Sendo mais rigoroso, com esses termos, o termo 
antiagregante plaquetário, do que anticoagulante. 
Anticoagulante, a gente separa para Heparina, Varfarina, a 
gente reserva para essas classes, tá ligado? 
Bom, então mostrei aqui para vocês funções fisiológicas da 
COX-1, em plaquetas, gestação e parto. Agora eu vou falar 
para vocês, especificadamente da COX-2. 
Rim: 
o Expressa constitutivamente na mácula densa; 
o O aumento da renina renal que ocorre depois da 
restrição de sódio na dieta necessita da indução de 
COX-2. 
Sistema Gastrointestinal: 
o O uso de seletivos COX-2 em animais com mucosa 
colônica inflamada resultou em bloqueio da síntese 
de PGs e aumento importante na severidade do 
dano na mucosa; 
o O tratamento contínuo resultou em perfuração da 
mucosa e morte de 100% dos animais – papel 
protetor da COX-2; 
o Animais KO para COX-2 tem resolução de úlcera 
gástrica diminuída. 
Útero e Ovário: 
o Facilita a ovulação: importante na ruptura do 
folículo e implementação do embrião; 
o Sua inibição previne a ovulação; 
o Animais fêmeas KO não ovulam, múltiplas 
deficiências no sistema reprodutor; 
o COX-2 expressa na parto  tratamento de parto 
prematuro com inibidores seletivos para COX-2. 
Vasos Sanguíneos: 
o A produção de PGls (vasodilatadora e 
antitrombótica) endotelial em humanos saudáveis 
parece depender da COX-2. 
 
Então, como eu já adiantei, os pesquisadores imaginavam 
que a COX-2, só era expressa no processo inflamatório. Nós 
descobrimos ao longo dos anos, que isso não é 100% 
verdade, tá? 
De fato, no processo inflamatório estabelecido, eu tenho 
uma maior excreção de COX-2. Antes da inflamação, eu 
tenho uma baixa excreção de COX-2, mas tenho. Então 
aquela verdade pensada por pesquisadores, não era 
exatamente absoluta. Uma outra descoberta, acerca do 
COX-2, foi a seguinte: ela é uma enzima muito mais seletiva, 
para o ácido araquidônico do que a COX-1. 
Eu preciso de uma concentração 10 vezes menor de ácido 
araquidônico, para produzir uma mesma quantidade de 
prostaciclina e tromboxano, do que eu precisaria para a COX-
1. 
“Não entendi, professor.” Eu tenho aqui as duas enzimas, 
COX-1, COX-2. Se eu colocar um micrograma de ácido 
araquidônico, num sistema com COX-2, eu consigo converter 
em um micrograma de prostaglandina. Agora se eu colocar 
para eu fazer, para eu formar, um micrograma de 
prostaglandina, via ação da COX-1, eu preciso de 10 
microgramas de ácido araquidônico, ficou claro? 
Então a ação enzimática da COX-2, ela é mais efetiva. Eu 
produzo mais produto com menos substrato. Isso, mostra, 
isso ressalta, uma maior atividade da Cox-2, no processo 
inflamatório. Então os pesquisadores não estavam 100% 
equivocados. Estavam um pouquinho. 
Justamente por essa ideia inicial deles, eles falaram: Vamos 
produzir moléculas químicas que sejam seletivas para a COX-
2, que inibam apenas a COX-2, e assim eles fizeram. 
Observem esses gráficos aqui, esses dois gráficos, onde ele 
avalia, a inibição da indometacina sobre a COX-1, e a inibição 
dessa molécula aqui, que eles chamaram de SC-58125 sobre 
a COX-2. 
 
 
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(Foi pedido no chat para repetiro slide) 
Eu falei que os pesquisadores eles ao terem a ideia de que a 
COX-2 era mais ativa, no tecido inflamado, era mais expressa 
no quadro inflamatório, eles produziram moléculas químicas 
que fossem específicas, para serem antagonistas ao COX-2 e 
não se ligassem ao COX-1. Para que pudesse evitar os 
possíveis efeitos colaterais da inibição da COX-1, e para eles 
era extremamente responsável por cuidar de processos 
fisiológicos e não de processos patológicos. 
Bom e aí, ele pesquisaram essa molécula aqui, SC-58125 e 
testaram, tanto a indometacina que é um inibidor, não 
seletivo, quando SC-58125, que eles imaginavam que fossem 
um inibidor, seletivo de COX-2. 
Então acompanha aqui: eles colocaram COX-1, e 
indometacina no sistema, substrato, e avaliaram a atividade 
da enzima. Observe, a indometacina eu vou fazer de azul, e 
o antagonista seletivo eu vou fazer de vermelho. Observe 
que conforme os pesquisadores forma aumentando a 
concentração de indometacina, a atividade da enzima caiu. 
Ou seja, a indometacina é o inibidor da Cox-1. 
Quando eles colocaram COX-1, substrato e o SC, aconteceu 
o que com a atividade da enzima? Se manteve constante. Ou 
seja, o SC não inibe a atividade da COX-1. 
Bom, então eles quiseram testar agora qual era o 
comportamento da molécula nova SC sobre a COX-2. 
Primeiro testaram a indometacina para comprovar, né? A 
indometacina aumentou a concentração, aconteceu o que e 
com o efeito da COX-2? Caiu. 
Então a indometacina é um AINE, seletivo ou não seletivo? 
Não seletivo, pois inibe tanto a COX-1 quando a COX-2. 
Agora vamos pensar sobre o inibidor seletivo de COX-2, o SC-
58125. COX-2, SC e ácido araquidônico. Eu fui aumentando a 
concentração do SC e aconteceu o que com a atividade da 
enzima COX-2? Caiu. Então os pesquisadores comprovaram 
que essa nova molécula aqui, que não tinha nem nome na 
época, era o inibidor seletivo de COX-2. Poxa, perfeito! 
Conseguimos desenvolver uma molécula que não inibia a 
COX-1, e inibia a COX-2. Aqui tá a forma estrutura desse 
percursor ai, SC-58125: 
 
Publicado aqui em 1994, tá vendo? Um dos primeiros 
seletivos publicados na literatura. 
Agora a gente quer saber o que faz um fármaco ser não 
seletivo ou seletivo para a COX-1. Nessa imagem não dá para 
a gente vê... eu falei que a gente vai discutir agora é o que 
faz, o fármaco, ser seletivo para a COX-2, e não ser não 
seletivo. O que essa molécula tem para tornar ela seletiva 
para a COX-2? 
Primeiro, eu quero informar uma coisa para vocês, essa 
imagem não tá muito representativa, mas eu vou informar 
para vocês: 
 
Aqui eu tenho, a COX-1, em verde e a COX-2 em amarelo. 
Anota isso aí! A COX-2 ela tem uma entrada no sítio ativo, 
mais larga, do que no COX-1. A COX-2, tem uma entrada do 
sítio ativo mais larga do que a entrada da COX-1. 
Qual a outra informação? A COX-2 ela possui um bolsão no 
seu sítio catalítico. Bolsão adicional em comparação com a 
COX-1. Tão vendo aqui? (Indicado de rosa) 
 
 
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Duas coisas que eu falei: A primeira, o COX-2, ela tem uma 
entrada de acesso ao sítio catalítico, maior do que a COX-1. 
A COX-2 tem uma entrada no sítio catalítico maior do que a 
COX-1. E a COX-2, tem um bolsão adicional no sítio que a 
COX-1 não tem. 
Então, com base nessas informações, como vocês acham 
que deve ser um anti-inflamatório seletivo para a COX-2? É 
a coisa mais básica possível. Eu tenho uma entrada grande 
na COX-2, e uma entrada pequena na COX-1. Além disso, eu 
tenho um espaço no sítio na COX-2, que eu não tenho na 
COX-1. Vou fazer o que? Vou fazer uma molécula maior, para 
que essa molécula tenha um tamanho que permita com que 
ela entre na COX-2, mas que ela não consiga acessar o sítio 
catalítico da COX-1. E foi o que eles fizeram. 
Olhe aqui: na imagem A aqui em cima, eu tenho um AINE não 
seletivo, nesse azulzinho aqui (circulado na imagem acima de 
azul), aqui é o ácido acetilsalicílico inclusive, que consegue 
bloquear tanto a ação da COX-2, quando bloquear da COX-1. 
Então ele é não seletivo, bloqueia 1 e 2. 
Agora esse daqui de baixo, que é um COXIBE, como a gente 
chama também, o apelido, dos inibidores seletivos da COX-
2, são os COXIBES, olha o tamanho deles (circulado de verde 
na imagem acima). Então eles conseguem acessar o sítio 
catalítico na COX-2, mas não conseguem acessar na COX-1, 
por isso que eles são seletivos. 
Chat: Com mais ligações para se aderir no bolsão. 
Resposta: Sim, Carol. Também foi aproveitado o fato dos 
bolsões catalíticos, né? Então eu permito que os COXIBEO, 
ele interaja mais com o alvo, do que um inibidor não seletivo 
inibiria. 
Chat: No caso, mesmo se ele entrar no COX-1, ele não chega 
no bolsão? 
Resposta: Primeiro, ele não vai entrar. Mas assim, 
imaginemos que a largura do bolsão seja a mesma. O código 
que ele passa para o aminoácido do bolsão é diferente do 
código que ele vai conseguir passar para a COX que não tem 
o bolsão. São outros aminoácidos, tá vendo? Aqui eu tenho 
duas valina, uma arginina, na COX-2. Na COX-1, eu tenho 
isoleucina, isoleucina e histidina. Então a informação elétrica 
não casa. Certo? 
Chat: Ele não se adere mais por conta da entrada que na 1 é 
muito pequena. 
Resposta: Exato Carol, exato. 
Chat: Se tiver um acidente... (continuação da pergunta 
anterior) 
Resposta: Layana... Nesse tipo de situação, não tem, não 
existe um acidente, porque não tem espaço, a proteína, a 
enzima COX-1, ela vai sempre ter esse bolsão, esse tamanho 
de bolsão. Então os selestivos realmente, eles não tem 
possibilidade nenhuma de inibir a COX-1. 
Então, esses fármacos foram pensados, produzidos, 
liberados, comercializados, mas, ao longo dos anos..., ah, 
foram comercializados e como “salvação”, né? “Agora nós 
temos um analgésico que pode ser usado sem medo, não 
causa lesão renal, não causa lesão gástrica, é a revolução no 
tratamento de dor e inflamação.” 
Porém, a história não é bem assim. Por que? Porque 
passamos a descobrir que a COX-2, também tem suas 
funções fisiológicas. Tem função fisiológica no rim. Tem 
função fisiologia também na produção de muco. Tem função 
fisiologia na produção reprodutora. Tem função fisiológica 
vascular, certo? 
Vasos Sanguíneos: 
Eu quero chamar a atenção para a função vascular, tá? Vai 
ser fundamental para gente entender algumas coisas daqui 
para frente. O que a COX faz a nível vascular? A COX-2, ela 
estimula o endotélio a produzir prostaciclina. O que a 
prostaciclina faz? Vasodilata e tem ação antitrombótica. 
Ação vasodilatadora e ação vaso trombótica. Quando eu 
tenho prostaglandina, eu mantenho a vasodilatação e 
mantenho uma atividade antitrombótica, certo? Quando eu 
inibo a COX, quando eu inibo a prostaciclina do endotélio, eu 
provoco vasoconstrição e diminuo o efeito antitrombótico 
da prostaciclina, porque eu deixei de produzir ela no 
endotélio. Bom? Capturaram isso aí? 
Pediram para repetir. 
Tá, vamos lá. Eu tô falando da função da COX, no endotélio. 
Vaso sanguíneo. No endotélio, a COX produz ou estimula a 
ações endoteliais a produzirem prostaciclina. Qual a função 
da prostaciclina, no endotélio. Vaso dilatação e tem um 
efeito antitrombótico, ok? Vasodilata e evita a formação de 
trombos. 
Eu utilizo um inibidor da COX-2, um inibidor seletivo, o que 
vai acontecer com a função da prostaciclina? Vai aumentar 
o diminuir? Vai diminuir. Então eu vou ter uma função 
vasodilatadora menor, uma tendência a contração, se 
diminuo vasodilatação, vasocontração. E uma diminuição do 
efeito antitrombótico, certo? Eu tenho uma chance maior de 
formar trombos, ok? Beleza, guarda isso aí. 
Chat: Essa facilidade de ovular é aumentando contração? 
Resposta: Não. É na ruptura do folículo. 
Chat: Porque isso da contração é na COX-3, né? 
Resposta: Não, não é. A COX-2 ela estimula a contração, mas 
o mesmo do parto. Por isso o tratamentos para partos 
prematuros, para evitar, né? Partos prematuros,é você usar 
um inibidor seletivo de COX-2. 
 
Bom, já que você falou da COX-3, chegamos nela. “Ô 
professor, você só falou da COX-1 e da COX-2 até agora, 
agora você vem dizer que tem COX-3?” Tô, tô falando que 
tem COX-3. 
COX-3: 
 
 
8 
o Provável forma da ciclooxigenase encontrada no 
sistema nervoso central (devido a ação do 
paracetamol/acetaminofeno). 
o Modula dor e febre no SNC. 
A cox-3, até poucos anos atrás, ela não era descoberta, não 
se sabia da existência da COX-3. Inclusive, o mecanismo de 
ação do paracetamol e da dipirona, era um mistério, até 
pouco tempo atrás. Nós não conseguíamos explicar 100% 
qual era a ação do paracetamol e da dipirona, 
exclusivamente por via da COX-1 e da COX-2. Até que a 
descoberta da COX-3, resolveu esse problema, esse nosso 
B.O. 
Porque não fazia sentido paracetamol e a dipirona, não 
terem efeitos anti-inflamatórios. Se eles inibem COX-1 e Cox-
2, por que eles não teriam efeito anti-inflamatório como os 
outros tem? Alguma coisa não casava aí. 
Quando nós descobrimos a COX-3, fez sentido. Porque a 
COX-3, é uma isoforma da COX, mas que está presente no 
sistema nervoso central. É uma enzima que produz 
prostaglandina responsáveis por modular a dor e a febre, no 
sistema nervoso central. Então agora fez todo sentido. 
Dipirona e paracetamol, são bons antipiréticos e bom 
analgésicos porque eles reduzem a produção de 
prostaglandina, no sistema nervoso central, certo? 
Claro, isso de forma mais prioritária, é outro ponto que vou 
destacar para vocês logo mais. Nem todo AINE, nem todo 
não seletivo, como é o caso aí, tirando os COCXÍDEOS, se 
ligam de forma igual a COX-1 ou COX-2. Eles podem ter 
preferência para se ligar: 30% COX-1, 70% COX-2, ou vice 
versa, mas eles tem preferencias por ambos, então são não 
seletivos. 
Aqui, chegamos finalmente no representante das classes. 
Chegamos aqui na Aspirina que é a classe dos salicilatos, no 
Ibuprofeno, Piroxicam, Diclofenaco, Mefenamato, 
Nabumetona, Acetaminofeno ou Paracetamol, e 
Indometacina. Então nós temos essa gama de AINEs não 
seletivos contra a COX-2. 
 
 
Os Salicilatos: 
A gente vai falar dos principais, tá? Não vamos falar de todas 
não, e vamos começar com o salicilato. Salicilato que tem o 
ácido salicílico, o ácido acetilsalicílico, e o diflunisal. Três 
representantes. 
 
O ácido salicílico hoje em dia, ele é muito mais utilizado na 
dermato, como uma aplicação tópica, do que como 
analgésico. Tem muitas utilizações com o ácido salicílico, 
para o controle de oleosidade, tirar manchas, manter a 
saúde da pele. Mas o diflunisal e o ácido acetilsalicílico 
continuam com o seu protagonismo, como um AINE 
realmente, um anti-inflamatório esteroidal. 
Então eles são fármacos que tem poder analgésico, 
antipirético e anti-inflamatório. São AINEs clássicos. Ainda 
sobre o uso farmacológico, além de analgésico, antipirético, 
anti-inflamatórios, eles podem ser usados, eles são usados, 
como antiagregante plaquetário, eles afetam a agregação 
plaquetária. E aí tem um ponto que eu quero chamar a 
atenção, imprescindível que vocês saibam disso. Dentro de 
todos os AINEs que nós temos, todos, eu digo todos, todos 
mesmo, esses daqui, todos (Ibuprofeno, Piroxicam, 
Diclofenaco, Mefenamato, Nabumetona, Acetaminofeno e 
Indometacina), fora os outros da classe, o ácido 
acetilsalicílico, é o único utilizado como antiagregante 
plaquetário, e eu quero saber o porquê. Por que o AAS é o 
 
 
9 
único AINE utilizado como um antiagregante plaquetário na 
pratica clínica? 
Chat: Porque inibe a coagulação. 
Chat: Inibe transformação de fibrinogênio em fibrina. 
Perfeito! Ele inibe, Hellen. Ele inibe Layana. Mas os outros 
também inibem. Se vocês forem fazer uma consulta pré-
operatória, e o paciente tiver usando diclofenaco, o 
recomendado não é que a operação acoteça, que essa 
cirurgia aconteça. É tirar o anti-inflamatório do paciente, 
esperar aí 7 a 10 dias, 15 dias, para remarcar aí a cirurgia, 
senão você não faz a cirurgia. 
Eu quero saber o porquê na clínica só o AAS é utilizado. E eu 
dei essa informação para vocês, pedi para vocês anotarem. 
O que foi que vocês anotaram aí sobre o AAS? 
Chat: Porque bloqueia a COX de forma irreversível. 
Chat: Se liga de forma irreversível. 
Isso Carol. Isso Suzanne. Exatamente. Porque o AAS, é o 
único AINE que se liga a COX de forma irreversível. E daí 
professor? E daí que eu tô falando de plaqueta, ou das 
plaquetas. As plaquetas possuem núcleo? Não, não possuem 
núcleo. Então se eu utilizo um fármaco que bloqueia a COX 
de forma irreversível, essas plaquetas vão ter capacidade de 
sintetizar uma nova COX, para suprir essa COX que foi 
bloqueada? Não. Então o processo de toda vida útil dessa 
plaqueta, ela vai ficar o que? Com a ativação plaquetária 
prejudicada. Com a sua ativação prejudicada, ficou claro 
isso? 
Então por isso que a gente espera, que se o paciente tiver 
usando de fato um AAS, a gente espera de 7 a 10 dias. Para 
de usar agora, espera esses dias para as plaquetas 
renovarem, a gente produzir novas plaquetas livres do AAS, 
ok? 
“Professor, mas eu não entendi, os outros AINEs, eles 
também afetam o desenvolvimento plaquetário?” Também 
afetam, mas afetam em menor escala, porque eles se ligam 
de forma reversível, né? 
Propriedades Farmacológicas e Uso Terapêutico: 
o Analgesia; 
o Antipirese; 
o Efeito Anti-Inflamatório: 
- Dispepsia, 
- Erosão, 
- Anemia-sangramento gastrointestinal, 
- Ulceração. 
o Agregação Plaquetária: 
- Contribui para aumento de tempo de 
sangramento. 
o Efeito renal: 
 
- Homeostasia: diminui a excreção de sódio; ganho 
de peso; edema periférico; aumento da pressão 
sanguínea. 
- Diminui a secreção de potássio: hipercalemia. 
- Hemodinâmica renal: insuficiência renal aguda. 
 
Além dessas propriedades farmacológicas e desse efeito 
terapêutico, os salicilatos, também provocam os efeitos 
gastrointestinais, também por conta da diminuição da 
produção de prostaglandina a nível estomacal. Então o 
paciente vai ter dispepsia, erosão, anemia por conta dos 
sangramentos gastrointestinal, ulceração, certo? 
Tem efeito sobre o sistema renal: afeta a homeostasia, o 
paciente diminui a excreção de sódio, então ele aumenta a 
reabsorção de sódio, aumenta a ingestão de agua, ele ganha 
peso, edema, aumento de pressão, diminui a secreção de 
potássio, então pode desenvolver hipercalemia, e na pior 
das hipóteses, insuficiência renal aguda. 
Sobre a farmacocinética e o metabolismo. São todos 
absorvidos por via oral, o AAS, rapidamente absorvido por 
via oral, um pouco no estomago e o restante no intestino. 
Tem uma solubilidade satisfatória, não atua quando se 
aplicado por via oral. Se liga fortemente as proteínas 
plasmáticas. É metabolizado no fígado, e eliminado por via 
urinária, com eliminação dependente do pH. 
Farmacocinética e Metabolismo: 
o Absorção: Via Oral 
- pKa x pH  ácido Acetilsalcílico é rapidamente 
absorvido por via oral, um pouco no estômago e 
a maior parte nas porções iniciais do intestino 
delgado. 
- Solubilidade. 
- lipossolubilidade. 
o Ligação a proteínas plasmáticas. 
o Biotransformação hepática. 
o Excreção urinária: dependente do pH. 
 
Bom, potenciais interações medicamentosas: a interação a 
nível farmacocinético, os principais, por exemplo, a nível de 
eliminação. Sei que a gente não viu eliminação ainda, mas 
uma das formas pela qual os fármacos chegam nos rins, 
acessam o néfron para serem eliminador, é através da 
secreção tubular ativa. Existe os transportadores, que 
pegam o fármaco e jogam ele para dentro do néfron. 
Acontece que alguns, competem pelos mesmos 
transportadores. Então se você usar um salicilato e uma 
probenecida, o transportador vai ficar ocupado com os dois, 
né? 
Ele vai ter dois fármacos para transportar ao invés de um só. 
Então você reduz a eliminação do salicilato se utilizar um 
conjuntocom o probenicida. 
 
 
 
 
10 
De forma muito parecida acontece com o metrotexato e 
lítio. Nós diminuímos a eliminação desses fármacos por 
interação com o salicilato. Que é um mecanismo diferente 
um pouquinho, é um mecanismo de acidificação urinaria. 
Como eu acidifico a urina, eu acabo estimulando a absorção, 
a reabsorção de metrotexato e lítio. 
A nível de distribuição, os salicilatos eles competem pelas 
mesmas proteínas plasmáticas que são a Varfatna, Fenitoína 
e outros AINEs. Então eu acabo distribuindo mais, o fármaco, 
em uma velocidade maior, pelo fato de eu ter ele desligado 
das proteínas plasmáticas, porque ele tá competindo com 
esses outros fármacos. 
E aí vem metabolismo hepático. A toluamida, é metabolizada 
pela mesma enzima que metaboliza os salicilatos. Então tem 
uma diminuição da metabolização e diminuição da excreção 
de salicilatos. 
Potenciais Interações Medicamentosas: 
o Redução da Secreção Tubular: Probenicida. 
o Drogas com Eliminação Renal: Metrotexato; Lítio. 
o Deslocamento da Ligação com Proteínas 
Plasmáticas: Varfarina; Fenitoína; Outros AINEs. 
o Metabolismo Hepático: Tolbutamida. 
 
Derivado Para-Aminofenóis: Acetaminofeno: 
Bom, chegamos nos derivados para aminofénois, ou, o 
acetaminofeno que é o paracetamol. Essa estrutura química 
aqui: 
 
Efeitos terapêuticos: efeito antipirético, ok, efeito 
analgésico, ok, via inibição de COX, e consequentemente 
diminuição e produção de prostaglandinas. Então, não tem 
segredos quando a isso. O segredo é, por que o 
acetaminofeno tem baixa resposta anti-inflamatória? A 
gente já falou um pouquinho sobre um dos motivos, que é o 
motivo da COX-3, que é o principal alvo da acetaminofeno 
está localizado majoritariamente no encéfalo. 
Efeitos Terapêuticos: 
Antipirética 
Analgésica 
Anti-Inflamatória (?) 
Eu sei que vocês já estão cansados, mas eu vou pedir um 
pouco de atenção a mais nesse ponto aqui, tá? Por favor. 
Estamos vendo aqui, vamos discutir, um possível mecanismo 
pelo qual o acetaminofeno pede forças anti-inflamatória, 
ok? É isso que a gente vai ver agora. 
Então acompanhe aqui. Eu tenho aqui um esquema 
mostrando a ação de duas enzimas fundamentais, num 
tecido inflamado: Peroxidase e a Cicloxigenase, certo? 
Então no tecido inflamado, essas duas enzimas estão 
trabalhando o tempo todo, tá? Existe um composto do ciclo 
da peroxidase que é chamado de composto I. “Ô professor, 
o senhor é muito preguiçoso. Qual o nome do composto?” É 
composto I mesmo. Então esse composto que faz parte do 
ciclo da peroxidase, ele funciona como um ativador da COX. 
O que foi que eu mostrei aqui? Eu mostrei duas enzimas: 
peroxidase e ciclogenase. São duas enzimas que estão 
trabalhando a todo vapor em tecido inflamado. Certo? 
Peroxidase produz radicais livres nos tecidos inflamados. E a 
COX produz prostaglandinas, ciclinas, tromboxanos. Então 
são enzimas que tem facilitações importantes no tecido 
inflamado. 
Durante a ação da peroxidase, ela forma um composto 
chamado composto I. Acontece que esse composto I, 
formado pela peroxidase, ele participa da ativação da COX-
2, ok? 
Prováveis caraterísticas particulares em seu mecanismo de 
ação: 
 
Composto I - forma ativa essencial, formada na presença de 
peróxidos ou radicais livres. 
Composto II - forma inativa, reduzida. 
Fe(IV)Tyr• - a transferência de e-do Tyr para o Fe(IV) inicia a 
atividade da COX. 
Acetaminofeno – parece participar na redução do composto 
I em II, inibindo a atividade da COX. 
 
Então, até aí tudo bem. Acontece que o paracetamol, o 
acetaminofeno, ele parece ter um efeito, uma ação 
Porque o 
acetaminofeno tem 
baixa atividade 
anti-inflamatória? 
 
 
11 
farmacológica, de redução do composto I, em composto II. 
Ele pega o composto I, que iria ativar a COX, e converte ele 
em composto II, inativa esse composto I. Qual a 
consequência disso para a COX? Uma redução da atividade. 
Então esses seriam mecanismos particulares do 
acetaminofeno, além dele ser um inibidor da COX, ele retira 
do sistema de ativação da COX, um composto que era 
fundamental para ativação da mesma, certo? 
Chat: Mas isso não reduziria o processo inflamatório? 
Resposta: Sim, sim Carol. A gente vai ver agora o porque isso 
acontece. 
Chat: É a peroxidase que o produz? 
Resposta: Isso, a peroxidase que produz o composto I. Todos 
esses metabólicos aqui (da imagem acima) são produzidos 
pela peroxidase, em processos de oxidação, redução... O 
acetaminofeno ele estimula, ele facilita, ele inativa, ele 
converte o composto I, no II. 
Qual é o segredo, por que a COX e o paracetamol, então não 
tem esse fantástico efeito anti-inflamatório? Acompanhe 
comigo aqui. O que esse experimento demonstrou? O que 
esse experimento fez? O que esse experimento entregou? 
 
A COX não importa se é I ou II, pegou a COX, adicionou 
paracetamol, e observou a atividade do paracetamol sobre a 
COX em um ambiente sem peroxidase. Depois ele pegou a 
mesma quantidade de paracetamol, a mesma quantidade de 
enzima de COX, e adicionou, fez um ambiente com 
peroxidase. 
Ele observou o que? Ele observou que no ambiente que tinha 
paracetamol, peroxidase e a COX, eu precisava de uma 
concentração muito menor de paracetamol para inibir a 
enzima COX. Ou seja, o efeito inibitório do paracetamol é 
potencializado, aumenta, se o ambiente tiver pouca 
concentração de peróxidos. Se eu tiver em um ambiente que 
tem muito peróxido, eu tenho baixo efeito do 
acetaminofeno. 
Pergunto para vocês, o ambiente inflamatório, é um 
ambiente que tem muito peróxido? Sim. E o ambiente com 
muito peróxido, que o acetaminofeno não consegue 
desempenhar um papel de anti-inflamatório. Ficou claro? 
Qual é o link desse slide aqui, ou dessa informação que eu 
passei para vocês, da formação anterior? Deixa eu só 
escrever aqui no chat, para vocês entenderem o que eu tô 
querendo dizer... Se eu tenho um ambiente com muito 
peróxido, eu tenho baixa atividade do paracetamol. 
Chat: Muito peróxido  Baixa atividade paracetamol. 
 Pouco peróxido  Alta atividade paracetamol. 
Foi o que eu falei para vocês, em um ambiente inflamatório, 
eu tenho muitos peróxidos, então tenho baixa atividade de 
paracetamol. Onde que essa informação casa com esse 
mecanismo daqui (mecanismo anterior)? Casa no seguinte, 
se eu tenho um ambiente com muito peróxido, eu vou ter 
um ambiente com muita funcionamento da peroxidase. 
Porque o papel da peroxidase é... 
Chat: Haverá muito comporto I. 
... Perfeito Helen. Papel da peroxidase é diminuir a 
quantidade de peróxido no tecido. Então ela vai desenfrear 
esse ciclo aqui, muitas vezes. Então ela vai produzir muito 
composto I. Tá claro até aí? 
Chat: Muita ativação de COX-2. 
Perfeito. Então se ela produz muito composto I, vai ativar 
muita COX, e esse mecanismo aqui secundário não vai ser 
suficiente para converter esse tanto de composto I, em 
composto II. 
Chat: A quantidade supera a ação de paracetamol, é isso? 
Resposta: Exato, a quantidade de composto I formado, 
supera a capacidade de acetaminofeno de inativar esse 
composto I. 
Deem uma olhada aqui em algumas características, tá? Olha 
só pessoal, o paracetamol, ele tem uma afinidade muito 
baixa pela COX-1, muito baixa pela COX-2, e uma afinidade, 
não é excelente, mas é maior pela COX-3. “Ah professor, mas 
esse número é menor. 460 é menor do que 1000.” Só que 
aqui tem valores de IC50, não sei se vocês recordam, mas 
IC50 é: concentração, necessária, para inibir 50% da 
atividade enzimática. 
Então quando menor o IC50, significa que maior a 
capacidade do meu fármaco de inibir a atividade da enzima. 
Tudo bem? Eu preciso de 460 μM (micro molar) de 
acetaminofeno, paracetamol, para inibir 50% do efeito da 
COX-3, ou da atividade da COX-3. Enquanto que eu preciso 
de 1000 μM (micro molar) do acetaminofeno para inibir 50% 
da COX-2. 
 
Chat: Então ele inibe nessecaso mais a COX-3? 
 
 
12 
Resposta: Isso. 
Testem aqui (tabela acima), pensem na aspirina aqui 
embaixo. Vocês acham que ela tem um afinidade maior em 
qual enzima, na COX-1, COX-2, ou COX-3? 
A Lohana acha que é a 3, a Layana também. Por que? Porque 
eu preciso de 3,1 μM (micro molar) de aspirina para inibir 
50% da atividade da COX-3. E eu preciso por exemplo de 10 
μM (micro molar) de aspirina para inibir 50% da ação da 
COX-1. Então menor valor significa uma menor preferência, 
menor afinidade. 
Chat: Só repete: quanto maior a concentração de IC50... 
Resposta: Quando maior o valor de IC50, menor a afinidade 
daquela molécula pela enzima. 
Riscos: 
Bom, a gente vai ver bastante sobre isso aqui, na aula de 
metabolismo, mas já posso te falar aqui também que o 
paracetamol ele gera, nas suas reações de metabolismo, ele 
gera um metabólico tóxico, hepatotóxico, que se não for 
neutralizado pelo nosso sistema de glutationa redutase ele é 
extremamente reativo com as nossas proteínas hepáticas, 
ou proteínas dos hepatócitos, melhor dizendo. 
Lendo esse hepatócito a morte, e consequentemente uma 
falência hepática aguda. A gente vai discutir mais 
profundamente na aula de metabolismo. 
 
 
o Glicuronidação e sulfatação. 
o Oxidação por CYP450: N-acetyl-pbenzo-quinone 
imine (NAPQI). 
o Hepatotoxicidade aguda! 
o Necrose hepática aguda. - CYP2D6 é polimórfica. 
o Interação com etanol, carbamazepina, fenitóina e 
barbitúricos: aumento da toxicidade. 
o Lesão no TGI. 
o Broncoconstrição. 
 
Chat: Por que ali todos tinham afinidade pelo 3? É algo na 
estrutura? 
Resposta: Sim, eu vi aqui Lohana interessante, né? Todos os 
AINEs que eu mostrei aqui eles tem preferência pela COX-3, 
do que pela COX-1 ou pela COX-2. Provavelmente. Foi uma 
coincidência porque quando esses fármacos foram 
desenvolvidos ou descobertos, a gente nem sabia que existia 
COX-3. Não vamos dizer que a gente desenhou eles para ser 
mais específicos para a COX-3. Não. Foi coincidência. Mas a 
coincidência deve refletir uma afinidade estrutural pela 3 do 
que pela 1 e pela 2. Mas ao acaso, não foi intencional. 
Diclofenaco: 
Chegamos no diclofenaco, diclofenaco como eu falei, ele é 
um AINE clássico, né? Ele tem uma boa ação analgésica, boa 
ação antipirética, boa ação anti-inflamatória. 
 
É muito bem absorvido por via oral. Completamente 
absorvido de um comprimido que tem um gastro 
revestimento, seja resistente ao pH estomacal. Então, se o 
comprimido for revestido de forma gastrorresistente, a 
gente absorve 100% do diclofenaco no intestino. Você 
administrar diclofenaco, após a alimentação, você retarda a 
absorção, mas a concentração final é muito parecida. Então 
você só vai fazer com que o diclofenaco fique mais tempo no 
estômago, porque você consumiu junto da alimentação, mas 
quando esse bolo alimentar chegar no intestino, diclofenaco 
vai ser absorvido normalmente. Só vai demorar mais para o 
efeito, né? “Tô com uma dor intensa.” Não tome diclofenaco 
e se alimente, que vai demorar mais para essa dor passar. 
Ligação a proteínas plasmáticas, altíssimas, 99%. 
Biotransformação hepática também, e excreção urinária: 
esse aqui é legal, não acrescentar muito nesse momento, 
que a gente não viu a aula de metabolismo ainda, mas cerca 
de 60% de diclofenaco, é eliminado na urina, sobre a forma 
de conjugado glicurônico. 
Farmacocinética e Metabolismo: 
o Absorção: Via Oral. 
- O diclofenaco é completamente absorvido dos 
comprimidos gastrorresistentes após sua passagem 
pelo estômago. 
- Absorção após alimentação é retardada, mas 
concentração final é semelhante, por demorar mais 
no estômago. 
 
 
 
13 
o Ligação a Proteínas Plasmáticas: 99,7% 
o Biotransformação Hepática. 
o Excreção Urinária: 
- Cerca de 60% da dose administrada é excretada na 
urina como conjugado glicurônico da molécula 
intacta e como metabólitos, a maioria dos quais são 
também convertidos a conjugados glicurônicos. 
- Conjugado glicuronico da molécula intacta. Então 
antes de passar por reações metabólicas de quebra 
da molécula, a gente adiciona o ácido glicuronico na 
reação de fase 2. Uma reação química, metabólica 
que adiciona compostos hidrossolúveis ao fármaco 
para facilitar a excreção. 
Coxibes: 
A medida foi tomada após um estudo realizado com 
pacientes que sofrem de câncer de cólon que tomaram o 
remédio por três anos. Os resultados mostraram que esses 
pacientes apresentavam duas vezes mais riscos de ter 
problemas cardiovasculares, como ataques cardíacos e 
derrame, do que os que tomaram placebo. 
 
Aí a gente termina os AINES que são não seletivos. Então nós 
vimos até então fisiopatologia da informação bem 
rapidamente só para detalhar a importância das 
prostaglandinas, das prostaciclinas, dos tromboxanos. Vimos 
o mecanismo de ação, eles atuam inibindo a cox que é a 
enzima que converte ácido araquidônico nos mediadores 
pró inflamatórios, portanto com menos ação da cox, eu vou 
ter menor produção de prostanoides somando os três a 
gente chama de prostanoides, ou seja, vou reduzir dor, 
inflamação, edema, calor, tumor, rubor né. Isso tudo. 
E falei um pouco das particularidades de cada uma das 
classes, falamos também do papel das cox que é 
fundamental para entender as classes, para entender o 
mecanismo, para entender os efeitos colaterais. 
Falei que a cox auxilia na manutenção de gestação. Falei que 
a cox regula o fluxo sanguíneo a nível renal. Falei que a cox 
regula a produção de muco no estômago. Falei que a cox 
provoca vasodilatação a nível endotelial e diminui a 
agregação plaquetária. 
Então vimos bastante coisa até chegarmos nos a gentes 
individuais. Os salicilatos que aí inclui o AAS (ácido 
acetilsalicílico) que tem o papel fundamental como anti-
inflamatório, analgésico, antipirético, mas também como 
antiplaquetário. Falei do paracetamol que tem uma função 
analgésica e antipirética e uma ação fraca anti-inflamatória. 
Falei do diclofenaco que reúne aí as três propriedades. 
Agora a gente vai parar para na próxima aula falarmos dos 
coxibes ou inibidores seletivos da cox-2. 
(Continuação da aula 11, que foi dada no início da aula 12.) 
Chat: Porque esse apelido coxibes? 
Resposta: Ele recebe esse nome porque foram os primeiros 
representantes da classe, foram batizados com o sufixo 
coxibes, então rofecoxib, famoso vioox e o celecoxib, foram 
lançados praticamente no mesmo ano deram início a essa 
geração de fármacos seletivos da cox-2. Acontece que 5 anos 
após o lançamento do rofecoxibe, ele foi retirado do 
mercado, o vioox, vocês devem ter ouvido falar já, creio eu. 
E o que aconteceu com o vioox, durante um estudo clinico, 
que foi lançado em 99, foi aprovado, oficializado e a galera 
começou a usar. Então os pesquisadores começaram a fazer 
alguns ensaios clínicos, pra ver em quais situações seria 
melhor usar coxibe ou o aine convencional. E o estudo 
mostrou o problema do vioox, foi o estudo que estava 
avaliando o efeito analgésico do coxibe, em paciente com 
câncer de cólon. 
Então vocês sabem que pacientes com câncer, tendem a 
sofrer dores intensas, usam muito opioides. Eles estavam 
querendo saber se os coxibes tinham o mesmo ponto de 
analgésico que os opioides, que assim eles teriam os 
mesmos efeitos colaterais que os opioides teriam, então 
seria uma boa estratégia usar os coxibes para essas dores. 
Só que eles observaram durante 3 anos que os pacientes que 
usaram rofecoxib, como analgésico durante 3 anos, tiveram 
o risco duas vezes maior de apresentarem problemas 
cardiovasculares, como ataque cardíaco e acidente vascular 
encefálico. 
Isso ascendeu um alerta para as Organizações Internacionais 
(FDE, ANVISSA e tudo mais), que passaram a investigar e 
pediram para MEC dá explicações sobre esse risco 
aumentado. 
E ficou comprovado que o coxibe, é o responsável por 
aumentar esse risco em duas vezes de o pacienteter infarto 
agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. 
A gente vai discutir o por que isso acontece em pacientes 
que usam inibidor seletivo da COX-2. 
Celecoxibe: 
 
 
14 
Farmacocinética e Metabolismo: 
o Absorção: Via Oral. 
- A administração com alimentos (refeição rica em 
gorduras) retarda a absorção do celecoxibe 
resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e 
aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%. 
o Biotransformação Hepática: 
- O metabolismo de celecoxibe é mediado 
principalmente pela via citocromo P450 2C9 
o Excreção Hepática: O celecoxibe é eliminado 
predominantemente por metabolismo hepático, 
com menos de 1% da dose excretada inalterada na 
urina. 
O celecoxibe é bem administrado por via oral, com alimentos 
ricos em gordura, nesse caso a gente retarda a absorção e 
aumenta a biodisponibilidade. O celecoxibe, que é o 
exemplo que eu estou dando aqui, com alimentos você 
retarda a absorção, demora mais para o efeito começar e 
aumenta a biodisponibilidade em até 20%. O metabolismo é 
mediado via enzima P 450 2C9, principalmente via hepática. 
E a excreção é predominantemente via biliar, via fezes e 
menos de 1% é excretado na urina. E isso mostra que ele tem 
um caráter muito lipofílico, representado na excreção e no 
aumento da biodisponibilidade quando administrados com 
alimentação rica em gordura. Dois sinais aí da 
lipossolubilidade do celecoxibe. 
Bom, sobre o mecanismo de ação eu não preciso mais falar 
pra vocês ne, eu já falei, creio eu, a gente já falou 
anteriormente, atua inibindo a COX, qual COX? COX-2. 
Bloqueia a COX-2, e vai diminuir a produção de 
prostaglandina, tromboxanos, diminuindo o quadro de 
dores, inflamação, edema, rubor e tudo mais. 
COX 1: 
o Úlceras peptídicas. 
o Sangramento GI. 
o Problemas renais. 
 
COX 2: 
o Hipertensão. 
o Infarto do miocárdio. 
o Problemas renais 
 
E a gente cai nos principais efeitos adversos dos AINEs. Eu 
dividir aqui em fármacos não seletivos e fármacos inibidores 
seletivos de COX-2. 
Os não seletivos têm efeitos adversos como úlceras 
peptídicas, sangramento gastrointestinal e problemas 
renais. Já os seletivos para COX-2 são hipertensão, infarto do 
miocárdio, acidente vascular encefálico e problemas renais. 
 Nós vamos ver agora os mecanismos pelos quais esses 
efeitos aparecem. 
 
Bom, tem mais uma imagem de endoscopia aqui, mostrando 
uma lesão gástrica importante, sangramento e do lado 
direito eu tenho uma imagem mostrando o mecanismo de 
ação. Os NSAID (em inglês), AINE (em português) e AINES (no 
plural). 
Os AINES bloqueiam o COX-1, que convertem ácido 
araquidônico em prostaglandinas. A redução da síntese de 
prostaglandina leva a redução da produção de muco, 
redução da secreção de bicarbonato, redução do fluxo 
sanguíneo na região estomacal. Então é um conjunto de 
efeitos, eu vou tentar escutar um por um daqui a pouco, que 
culmina com a lesão gástrica. 
Acompanha comigo, se eu reduzo a produção de muco, eu 
reduzo a produção epitelial, então contribuo para eventos 
gástricos intestinais. Se eu reduzo a secreção de 
bicarbonato, eu aumento a acidez, eu tenho menor 
ferramentas para neutralizar o H+ do estômago, outro 
evento que precipita lesões gástricas. 
 
 
15 
Se não bastasse, a baixa de prostaglandina, representa uma 
baixa dilatação, baixa vasodilatação. Eu também forneço um 
suprimento de oxigênio mais baixo para o tecido. Ou seja, 
uma cascata de eventos que leva a lesão epitelial. Todo 
mundo entendeu esses fatores? Beleza. 
 
Vamos ver o mecanismo renal, mecanismo de lesão renal 
provocada pelo uso de AINES. Bom, primeiro eu tenho aqui 
o seguinte, o quadro é o seguinte. Situações em que os 
pacientes têm um aumento da produção de substâncias 
vasoconstritoras. Como por exemplo, paciente com uma 
doença renal, doença cardiovascular, que leva uma redução 
do fluxo renal, induzindo nosso sistema de compensação, a 
produzir angiotensina II, catecolaminas e vasopressina, para 
tentar aumentar o fluxo sanguíneo renal. Bom, do outro lado 
eu tenho um quadro em que os pacientes têm cirrose, 
necrose, insuficiência cardíaca ou está usando diuréticos, 
eles têm uma redução do volume de sangue devido esses 
fatores e também levam a produção de vasoconstrictores 
(angiotensina II, catecolaminas e vasopressina). Beleza? Esse 
é o quadro então. 
Quando o paciente não tá usando AINES, ele sobe pra essa 
linha aqui de sem tratamento (da imagem), ele consegue 
produzir prostaglandina a nível da musculatura renal, e essas 
prostaglandinas vasodilatam, essas prostaglandinas 
antagonizam os efeitos intra-renais dessas substancias 
vasoconstritoras aqui (angiotensina II, catecolaminas e 
vasopressina). Agora isso vai acontecer, esse antagonismo 
vai acontecer quando o paciente tem a COX ativa. 
Agora quando o paciente está usando AINES, eles inibem a 
produção de prostaglandina a nível renal, da vasculatura 
renal, deixando sem oposição a ação dos vasoconstritores. 
Então angiotensina II, catecolaminas e vasopressina vão 
provocar a vasoconstrição a nível renal, ou seja, vai diminuir 
a taxa de filtração glomerular e se isso não for convertido o 
paciente vai começar a desenvolver insuficiência renal. 
 
Bom, eu vou explicar mais uma vez isso que eu falei nessa 
imagem aqui. Acompanhe aqui. Eu vou tentar explicar nessa 
imagem, se não ficar claro eu repito tá Carol? 
Chat: Prof, quando o senhor explica essa parte aí renais, o 
senhor tá querendo dizer que quando você tem uma lesão 
renal e quando faz uso de AINES, você tem uma 
potencialização dos efeitos vasoconstritores, é isso? 
Resposta: Também, se você tem uma lesão renal e usar 
AINES a chance de você piorar essa lesão é muito grande. 
Chat:: Entendi, e quem tem essa lesão renal já tem uma 
tendência a inibição de prostaglandina, é isso? 
Resposta: Não, mas você tem uma tendência a produzir 
vasopressores, a produzir angiotensina II, catecolaminas e 
vasopressina. 
Chat: ah sim, porque eu estava associando aos AINES 
apenas, mas agora que o senhor explicou eu entendi que 
tem duas situações diferentes. 
Resposta: Mas sua pergunta é muito bacana, porque o 
seguinte. A professor quer dizer então que o efeito 
prejudicial renal dos AINES, só vai acontecer se tiver uma 
doença renal previa como essas daqui? Não. Eu atendi, 
acompanhei um paciente num estágio final no Hospital das 
Clínicas, que ele estava com insuficiência renal crônica, 
internado, por uso de diclofenaco. Ele usava diclofenaco pra 
tudo, todos os dias. Fazendo a anamnese farmacêutica 
contava que morava, eu não lembro o nome da cidade, era 
uma cidade no interior bem simplesinha, ele disse que 
passava um homem vendendo remédio numa bicicleta, 
anunciando diclofenaco. E ele só comprava diclofenaco, dor 
de barriga, diclofenaco, dor de cabeça diclofenaco. Por anos, 
ele usou diclofenaco praticamente todos os dias e qual a 
consequência? Lesão renal. E ele não tinha doença previa, 
mas o fato de você reduzir a vasodilatação renal, os capilares 
renais, você diminui a função e aí por diminuir a função, a 
taxa glomerular por muito tempo, ele começou a 
desenvolver isquemia, necrose, nefrite e insuficiência. 
Entendeu? 
Acompanhe comigo, o quadro A do lado esquerdo e quadro 
B do lado direito. Do lado esquerdo eu tenho um exemplo da 
ação vasoconstritora da angiotensina II, mas o paciente não 
está usando um inibidor, um AINE, nenhum seletivo de COX-
 
 
16 
2, então por outro lado ele compensa produzindo 
prostaglandina e prostaciclinas, vasodilatando. Então a taxa 
glomerular se mantém normal. 
Agora, quando esse paciente está usando um AINE, não 
seletivo ou seletivo de COX-2, esse efeito vasodilatador renal 
não é significativo, e vai começar a ter diminuição da taxa 
glomerular e vai evoluir para esses quadros que eu coloquei 
aqui do lado (isquemia, necrose, nefrite, insuficiência).Agora a gente vai entender porque os efeitos 
cardiovasculares, como infarto, acidente vascular encefálico, 
eles são característicos dos seletivos de COX-2. E aqui eu vou 
pedir que vocês prestem um pouquinho mais de atenção, 
porque os efeitos cardiovasculares são seletivos para 
fármacos de COX-2. 
Vamos lá, primeiro eu vou colocar mais uma vez a situação 
normal, a situação fisiológica (do lado esquerdo). Na 
situação fisiológica eu tenho vaso, plaquetas, hemácias, uma 
parede vascular, num calibre normal dilatado endotelial e as 
plaquetas normais, sem coagulação espontânea, enfim. 
Como a gente está agora né, creio eu, desejo eu, nessa 
homeostasia coagulatória. 
Bom, o que acontece para esse processo de homeostasia se 
manter? Nas plaquetas temos COX-1, exclusivamente cox-1, 
vocês anotaram isso aí na aula passada. Então as plaquetas 
têm exclusivamente cox-1. O que as cox-1 das plaquetas 
fazem? Elas convertem ácido araquidônico em tramboxano-
2. E o tromboxano- 2 é um ativador da agregação 
plaquetária. 
É um ativador da agregação plaquetário. Esse é o papel da 
cox-1 das plaquetas. E no endotélio, eu tenho o cox-2. O que 
o cox-2 faz? A cox-2 produz no endotélio prostaciclinas. Pego 
ácido araquidônico e produz prostaciclinas. Qual o papel da 
prostaciclinas no endotélio? É diminuir ou inibir a ativação 
plaquetária. Isso e manter a vasodilatação. 
Então vou colocar que TXA2 nas plaquetas tem o papel de 
ativação da agregação. Prostaciclina no endotélio tem o 
papel de inibir a ativação plaquetária e vasodilatar. Tá claro 
pra vocês?! Papel fisiológico, só estou relembrando pra 
vocês o que a gente viu na aula passada 
Agora vamos para o cenário 2. O cenário do lado direito. No 
cenário 2, o paciente tá usando o inibidor seletivo de Cox-2. 
Ou seja, olha o que vai acontecer, na imagem embaixo. Ele 
vai inibir apenas a cox-2 no endotélio, concordam?! Ele não 
inibir a cox-1 na plaqueta. Ele inibir só a cox-2 que está no 
endotélio. Ou seja, ao inibir apenas a Cox-2, o paciente vai 
perder prostaciclina endotelial. 
Então ele vai começar a perder a inibição para que as 
plaquetas se ativem e vai diminuir a vaso dilatação 
provocada pela prostaciclinas. Se não bastasse isso, por não 
inibir a cox-1, as plaquetas não estão nem aí pra isso. Elas 
vão continuar produzindo tromboxano. 
Então, a homeostasia entre tromboxano (pró coagulatório), 
prostaciclinas (anti coagulatório e vasodilatador) está 
desregulada. Eu diminuo a produção de prostaciclina, que 
seria anticoagulatorio ou anticoagulante e vasodilatador e 
mantenho níveis normais de tromboxano que são pró 
coagulantes. 
Então por isso, esses pacientes tem uma alta ativação 
plaquetária e uma vasoconstrição. Tudo que é necessário 
para o aumento do risco cardiovascular. 
Ah professor, mas é se o paciente estiver usando um não 
seletivo? O que vocês me diriam? E se o paciente utilizar um 
anti-inflamatório não seletivo? Ele vai ter risco 
cardiovascular? Aumentado? Porque? Ele vai inibir os dois. 
Então vai equilibrar. Ele vai inibir cox-2? Vai. Vai inibir 
prostaciclina? Vai. Mas ela também vai inibir tromboxano. 
Então equilibra. Só o seletivo provoca esse aumento do risco 
cardiovascular. 
Então saibam que, com certeza, serão questões de prova 
esses mecanismos de efeitos adversos associados. 
o Eficácia. 
o Custo-eficiência. 
o Segurança. 
o Outros fatores: 
- Medicamentos associados. 
- Adesão ao tratamento. 
 
 
17 
 
Diante das infinitas, infinitas é exagero. Mas diante das 
enumeras opções terapêuticas do AINES, como escolher? Eu 
acho que a gente tem que pensar em alguns fatores. 
Temos que pensar na eficácia, temos que pensar no custo-
efetividade, custo eficiência, na segurança, e fatores 
adicionais, por exemplo: o paciente tá com o quadro 
característico de inflamação, em uma articulação, todos os 
sinais de inflamação naquele local. Vocês acham quem é 
mais indicado um Diclofenac ou uma Dipirona? Qual vai ser 
mais eficaz? Para um quadro típico de inflamação? 
Diclofenac ou dipirona? Diclofenac. Porque a dipirona tem 
um fraco potencial inflamatório. Ela é analgésico externic. 
Então, primeiro, analisar a eficácia. Qual é a eficácia do 
fármaco que eu quero administrar pra essa situação e fazer 
escolha dado a eficácia, depois custo-eficiência. Nós temos 
aqui, ainda falando sobre antiflamatório, Diclofenac e o 
Naproxeno, dois anti-inflamatórios bons. Diclofenac muito 
mais barato que o Naproxeno. 
Então, do que adianta eu prescrever Naproxeno que vai ser 
tão eficaz como Diclofenac e o paciente não vai comprar? 
Porque vai ser o mais caro. Segundo ponto, segurança. Eu 
vou entrar com o Celecoxibe. 
Imagina o seguinte: uma paciente, em idade fértil, vou 
colocar aí entre 30 a 40 anos, que faz uso de 
anticoncepcional regular e vocês estão em dúvida em 
prescrever, em quadro inflamatório, o cetoprofeno e o 
celecoxibe. 
Qual seria a escolha de vocês e porquê? Ceto x cele. Um ACO 
x um AINE não seletivo. Paciente entre 30 e 40 anos e uso de 
anticoncepcional. E aí? O que vocês acham? 
Alguém colocou no chat, que quem usa anticoncepcional, já 
tem risco aumentado de trombose. Ou seja... deixa eu ver se 
o coleguinha termina o pensamento dele aí. 
Colocaram no bate papo que é mais indicado um seletivo pra 
Cox-2, outra colocou que o custo de Cetoprofeno é mais 
baixo. Perfeito. Outro acho que devemos indicar o 
Celecoxibe. 
O Celecoxibe não tem pulso seletivo pra Cox-2 e aumenta o 
risco cardiovascular? Sim, então a proposta é administrar um 
fármaco que eleva o risco cardiovascular em uma paciente 
que já tem o risco aumentado de eventos trombóticos? Não. 
O pensamento tem que ser ao contrário. 
Se eu estou tratando uma paciente desse exemplo que já 
tem o risco aumentado para desenvolver eventos 
trombóticos. Primeiro porque a mulher nessa fase de idade 
tem uma tendência maior de ter eventos trombóticos, 
segundo porque usa anticonceptivos orais, o que aumenta 
ainda mais e vocês ainda estão propondo administrar 
celecoxibe, que aumenta ainda mais o risco. Sem sombra de 
dúvidas, a nível de segurança, o Cetoprofeno é muito mais 
seguro pra essa paciente do que o Celecoxibe. 
Lembre-se, é o oposto. O seletivo de Cox-2 é que aumenta o 
risco de agregação plaquetária. Seletivo de Cox-2. 
Além disso, pessoal, devemos considerar outros fatores, 
como interações medicamentosas. Se esse paciente é um 
paciente poli farmácias, ou seja, usa mais de um 
medicamento, e eu sei que um desses medicamentos 
interagem com a, sei lá, Indometacina, ela não vai ser a 
minha escolha. 
Eu vou escolher Ibuprofeno, que não tem essa interação. Ou 
ainda, adesão ao tratamento. Existe anti-inflamatórios que a 
gente pode tomar uma vez ao dia. Uma vez ao dia o efeito 
anti-inflamatório mantém por 24 horas, outros 8 em 8, 6 em 
6. Então, se esse paciente tem que usar por alguns dias, o 
acordo terá que favorecer a adesão ao tratamento, 
avaliando eficácia, segurança, custo-efetividade. Tendo 
sempre que aumentar a adesão do paciente ao tratamento. 
Deixa eu falar um pouco desse quadro aqui. Esse quadro tá 
mostrando, oh que interessante. Esse quadro tá mostrando 
vários AINES e um seletivo de Cox-2, só o Celecoxibe, todos 
os outros que vocês veem, são classificados como não 
seletivos. 
Mas observem, que mesmo os classificados como não 
seletivos, eles tendem, alguns deles, tendem a ser mais 
seletivos pra 1 ou pra 2. Diclofenac, Piroxicam, Fenoprofeno, 
ibuprofeno, Tolmetina, Naproxeno até Indometacina, até 
Cetoprofeno, sendo um pouco menos rígido, eles não têm 
uma certa preferência, é um pouquinho mais pra um, um 
pouquinho menos pra outro. Mas inibe ambos. 
Agora quando falo do cetorolaco, ácido acetilsalicílico e 
flurbiprofeno, eles são muito mais inibidores da cox-1 do que 
do Cox-2. Quando eu falo Meloxicam e Etodolaco, eles são 
 
 
18 
muito mais Cox-2do que cox- 1. Então por mais que 
Meloxicam e o Etodolaco possam ser comprados sem 
prescrição médica, porque estão na lista de AINE, eles 
provocam os mesmos efeitos prejudiciais que os coxibes 
provocam. Deve ser registrado. 
 
Chat: então o que tem no livro de Rang/Dale, quando ele 
coloca TXA2? 
Resposta: TXA2 é tromboxano A2. Deixa eu voltar pra essa 
imagem (IMAGEM DE CIMA). Isso tem que ficar bem claro 
pra todo mundo. Quando eu utilizo o inibidor seletivo de 
Cox-2, eu inibo a produção de prostaciclinas. Acontece que 
as prostaciclinas, elas têm função opostas ao tramboxano. 
Ela possui função de inibição da agregação plaquetária em 
função de vasodilatador. Então se eu inibo essa produção, eu 
potencializo o efeito do tramboxano, que era antagonizado 
por uma molécula que eu inibir a produção. Então, não é que 
o inibidor de Cox-2 estimule ou aumente a produção de 
tromboxano. Não é isso. Mas ela tira da balança o agente 
que é anti agregante plaquetário e que é vasodilatador. 
 
Olha aqui tem um quadrinho mostrando vantagens e 
desvantagens dos AINES. Vantagens e desvantagens de 
alguns salicilatos. Vantagens e desvantagens de alguns 
ácidos acéticos. Vantagens e desvantagens de alguns ácidos 
propiónicos, de oxicans, de fenamatos e inibidores seletivos 
da COX-2. 
Então observem, grande parte dos fármacos sempre vai ter 
vantagens e desvantagens. Cabe a vocês ver se a vantagem 
vai superar a desvantagem e fazer a melhor escolha. 
Olha só que interessante o diflunisal apesar de ser da mesma 
classe do ácido acetilsalicílico, ele não tem efeito 
antipirético. Então o ASS, ele é antipirético, antitérmico, um 
pouquinho anti-inflamatório também. 
Aí chega um representante comercial e fala `` A porque o 
diflunisal a gente está lançando aqui uma nova tal, da 
mesma classe do AAS, ele tem isso, ele é azul, ele é verde, dá 
brinde``. Ai você pô é bacana, vou prescrever o diflusinal 
porque olha a vantagem. Ele tem menor irritação no TGI do 
que o ASS. Então vou prescrever ele. 
Aí chega o paciente que está com febre, está com num sei o 
que, aí você prescreve o diflunisal. Poxa o diflunisal, o 
representante foi lá fez propaganda, eu vi que tem menos 
irritação no TGI, vou prescrever diflunisal. 
Diflunisal apesar de ser da mesma classe não tem efeito 
antipirético. Então vocês vão observar nessa tabelinha que 
sempre vai ter vantagens e desvantagens. 
O sulindato é outro para quem perguntou de um fármaco 
que tem meia-vida longa. O sulindato da mesma família da 
indometacina tem meia-vida longa então você pode aplicar 
uma ou duas vezes por dia. 
Os fármacos da classe do ibuprofeno são os fármacos que 
apresentam menos citotoxidade, maior aceitação pela 
maioria dos pacientes. 
O naproxeno (acho que isso vale a pena registrar também 
com um pouco mais de destaque) é considerado por alguns 
como o AINE mais seguro que nós temos com menos efeitos 
renais, menos afeitos gástricos. 
Os coxibes tem um potencial para aumentar infarto do 
miocárdio e AVC. E como vantagem menos irritação 
gastrointestinal do que o ASS. 
CASO 28- Uma jovem de 16 anos de idade vai ao consultório 
médico devido a cólicas menstruais. Sua menarca foi aos 13 
anos. Sua menstruação dura quarto a cinco dias, e ela tem 
ciclos de 28 dias. Durante os primeiros dois a três dias de sua 
menstruação, ela afirma que tem cólicas muito fortes. As 
cólicas têm ocorrido desde a menarca e parecem ter piorado 
no último ano. Elas são tão fortes, às vezes, que ela perde 
suas atividades de rotina. Ela toma paracetamol e pílulas 
para `´cólica menstrual´´, as quais não necessitam de 
prescrição, sem alivio adequado. Jovem não tem nenhuma 
história clinica significativa, não toma medicamentos 
regularmente e não é sexualmente ativa. O exame é normal. 
Você avalia o problema como dismenorreia primaria e 
prescreve diclofenaco para ser usado quando necessário. 
 
 
19 
 Quais são os efeitos terapêuticos dos fármacos anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs)? 
 Qual é o mecanismo de ação anti-inflamatória? 
 Duas perguntas aqui para reflexão, não precisa responder 
agora. 
QUESTÕES DE COMPREENSÃO 
28.1 Um homem de 54 anos de idade pergunta sobre a 
maneira de reduzir o risco de infarto do miocárdio. Qual dos 
seguintes medicamentos é o mais eficaz na redução do risco 
de infarto do miocárdio? 
A. Paracetamol 
B. Ácido acetilsalicílico 
C. Celocoxibe 
D. Ibuprofeno 
 
Dentre os AINES que nós vimos quais deles se ligam de forma 
irreversível as plaquetas? 
R- Alternativa B (O ASS) E eu falei que esta propriedade de e 
ligar de forma irreversível as plaquetas transformou o ASS 
em um fármaco útil contra a agregação plaquetária. Isso 
porque as plaquetas não têm núcleo então quando o ASS se 
liga de forma irreversível a cox das plaquetas durante toda a 
vida útil dessas plaquetas ela vai estar com a função de 
agregação prejudicada. 
Falei que de 50 a 100 mg por dia uma dose diária, os 
pacientes têm redução do risco cardiovascular. 
 
28.2 Qual das seguintes alternativas é a vantagem de 
inibidores específicos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2)? 
 
A. Diminuição dos efeitos colaterais GIs 
B. Diminuição da atividade vasoconstritora 
C. Aumento da atividade anti-inflamatória 
D. Aumento da inibição da agregação plaquetária 
 
Obviamente não é nem a letra D nem a B. Essas duas são as 
que a gente elimina de cara pelo contrário né. Um seletivo 
aumenta a atividade vasoconstritora e aumenta a agregação 
plaquetária. Então não é nem A nem B (Ele fala que não é 
nem A nem B, acho que ele se confundiu porque a resposta 
certa é A, ele diz que a resposta certa é A logo depois). 
 
Sobre a letra C, talvez, eu não tenha falado sobre a 
efetividade comparada entre essas duas classes, mas não 
existe estudos que mostrem que um AINE não seletivo é 
menos potente que um AINE seletivo para COX-2. Então não 
tem uma vantagem obvia e clara de que os seletivos sejam 
mais potentes, tem uma atividade inflamatória maior do que 
os não seletivos. 
 
Então a atividade anti-inflamatória das duas classes são 
muito parecidas. 
 
R- Alternativa A. Por eles serem seletivos para COX-2, não 
afetam a produção de prostaciclinas a nível epitelial no 
estômago. Então eu diminuo as lesões características da 
inibição da COX-1 no estômago porque eu não estou 
inibindo a 1 só a 2. 
 
Mas se não tem uma vantagem bem clara, digo a nível de 
efeito, se não tem uma vantagem clara tipo se o seletivo de 
cox-2 não é mais efetivo do que o cox-1, por que ele existe? 
 
Eu contei a história para vocês, eles foram produzidos na 
esperança de que fosse um AINE que não tivesse os efeitos 
colaterais que os não seletivos tinham. Eles não foram 
produzidos para terem super anti-inflamatórios. A questão é 
que deu errado, no meio do caminho a gente viu que o 
pensamento inicial não era o pensamento fisiológico. 
 
28.3 Uma mulher de 26 anos de idade toma uma grande 
quantidade de paracetamol em uma tentativa de suicídio. 
No setor de emergência, determinou-se que ela tomou o 
suficiente para ser potencialmente prejudicial. Qual dos 
seguintes tratamentos é melhor para essa paciente? 
 
A. Gliconato de cálcio 
B. IgG contra paracetamol 
C. N-acetilcisteína 
D. Penicilamina 
 
Essa pergunta está um pouco fora de contexto porque a 
gente não viu metabolismo. 
Vamos ver se você a ouviu falar sobre o antídoto para 
intoxicação por paracetamol. 
 
 A N-acetilcisteína é uma molécula que quando 
administrada, ela fornece glutationa. A glutationa é uma 
molécula química que nós utilizamos muito para neutralizar 
os xenobióticos. Neutralizar fármacos, venenos, álcool. A 
glutationa é responsável por neutralizar o metabólico tóxico 
do paracetamol. 
 
Então se eu administro muito paracetamol no paciente. Se o 
paciente tentou suicídio com paracetamol. Ele precisa de 
glutationa para neutralizar esse metabolito tóxico e eu 
forneço essa glutationa de forma exógena através da N-
acetilcisteina.Chat: O carvão ativado também? Ou já se usa logo a N-
acetil? 
Resposta: Pode utilizar os dois. Você utiliza o carvão ativado 
para diminuir a absorção do paracetamol e utiliza o N-acetil 
para neutralizar o metabolito. O que já foi absorvido, o que 
já foi metabolizado tende a ser neutralizado pela glutationa. 
Então as duas formas. 
 
Chat: Prof, esse carvão ativado tem que ser via sonda? 
Resposta: Pelo que eu sei, posso estar errado. Pode ter 
outras formas de administração, mas o carvão ativado por 
via oral. Um paciente consciente ele consegue deglutir 
tranquilamente. Pode acontecer dele está inconsciente 
(cortaram e ele não concluiu a frase). 
 
Aluno fala: Porque geralmente quando tem intoxicação 
passa a sonda e passa direto pela sonda. 
 
Prof pergunta para o aluno que falou: mesmo com o 
paciente consciente, conseguindo deglutir? 
 
 
 
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Aluno responde: Sim. Mesmo com o paciente consciente. A 
sonda nasogástrica. 
 
Prof fala: eu não sabia desse procedimento. Eu achava que 
se ele estivesse consciente, conseguindo deglutir 
tranquilamente aí administrava por via oral. 
 
Aluno fala: Eu não sei se pode ser feito assim porque, por 
exemplo, quando a gente pega uma paciente que fez uso de 
chumbinho aí a ação tem que ser mais rápida aí a gente 
passa a sonda rápido e administra na sonda. 
 
Prof: AH, legal. Bom saber. Obrigado.