HISTOPAT AULA 2

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HISTOPATOLOGIA- AULA 2
PÓLIPOS
Conceito
Pólipos são massas de tecido que se projetam para a luz intestinal.
Os pólipos são mais comuns no cólon, mas podem ocorrer no esôfago, estômago ou intestino delgado. A maioria dos pólipos, senão todos, começam como pequenas elevações da mucosa.
Estes são conhecidos com sésseis, um termo emprestado dos botânicos que o utilizam para descrever flores e folhas que crescem diretamente do caule sem um talo. 
Enquanto os pólipos sésseis aumentam, diversos processos, incluindo a proliferação de células adjacentes à massa e os efeitos da tração na protrusão luminal, podem se combinar para criar um pedículo. Os pólipos com pedículos são chamados de pedunculados. 
 No geral, os pólipos intestinais podem ser classificados como não neoplásicos ou neoplásicos na sua natureza. 
O pólipo neoplásico mais comum é o adenoma, o qual tem o potencial de evoluir para o câncer. 
Os pólipos não neoplásicos podem ser adicionalmente classificados como inflamatórios, hamartomatosos ou hiperplásicos.
TIPOS
Pólipos não neoplásicos
PÓLIPOS INFLAMATÓRIOS
O pólipo que se forma como parte da síndrome da úlcera retal solitária é um exemplo de lesão puramente inflamatória. Os pacientes se apresentam com uma tríade clínica de sangramento retal, corrimento mucoso e lesão inflamatória da parede retal anterior.
Um pólipo inflamatório pode, por fim, se formar como consequência de ciclos crônicos de injúria e cura.
Logo, as características histológicas distintivas são aquelas de um pólipo inflamatório típico com prolapso mucoso sobreposto e hiperplasia fibromuscular da lâmina própria, infiltrados inflamatórios misturados, erosões e hiperplasia epitelial.
São lesões nodulares de 0,2 a 1,5 cm, associadas a inflamações no cólon, com ulceração e reparo da mucosa. Pólipos linfoides representam uma variante dos pólipos inflamatórios; são constituídos por hiperplasia do tecido linfoide associado à mucosa colônica.
PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS
Os pólipos hamartomatosos ocorrem esporadicamente e no contexto de várias síndromes geneticamente determinadas ou adquiridas. 
Lembre-se de que os hamartomas são crescimentos semelhantes a tumores, compostos de tecidos maduros que estão normalmente presentes no local no qual eles se desenvolvem.
Inicialmente considerados como malformações, sem potencial de malignidade, atualmente sabe-se que podem apresentar mutações herdadas em oncogenes e genes supressores de tumor, com risco de evoluir para câncer no trato gastrointestinal e em outros órgãos. A identificação de um pólipo hamartomatoso é importante, porque pode ser uma pista para o diagnóstico de uma síndrome hereditária de polipose, com risco para câncer. 
Os principais pólipos hamartomatosos estão descritos a seguir:
O pólipo juvenil origina-se principalmente no reto de crianças menores de cinco anos, mas pode aparecer em jovens ou adultos. As lesões são geralmente solitárias (esporádicas), consideradas como malformações (pólipos de retenção).
Apresentam-se como tumoração pardo-avermelhada, geralmente pediculada, de 1,0 a 3,0 cm, que pode sofrer torção, infarto e autoamputação, sendo eliminada nas fezes. Histologicamente, o pólipo é constituído por glândulas com dilatação cística, revestidas por epitélio mucossecretor; o estroma apresenta infiltrado inflamatório. Pólipos juvenis múltiplos no cólon, intestino delgado e estômago caracterizam a síndrome da polipose juvenil, de herança autossômica dominante, com maior risco de desenvolvimento de adenoma e adenocarcinoma.
A síndrome de Peutz-Jeghers, de herança autossômica dominante, é rara; caracteriza-se por: (1) pólipos hamartomatosos múltiplos no trato gastrointestinal: intestino delgado (100%), cólon e reto (30%) e estômago (25%) e, por vezes, nas vias respiratórias e na bexiga; (2) hiperpigmentação melânica cutaneomucosa semelhante a lentigo, na mucosa oral, face, genitália e palma das mãos. Os pólipos são em geral volumosos, pediculados e lobulados. Histologicamente, apresentam padrão arboriforme com feixes de tecido conjuntivo e fibras musculares lisas que septam estruturas glandulares, revestidas por epitélio colunar alto com maturação preservada. Os pacientes têm alto risco para câncer na mama, pâncreas, útero, ovários ou trato gastrointestinal.
PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS
Os pólipos hiperplásicos colônicos são proliferações epiteliais comuns, tipicamente descobertas na sexta ou sétima décadas de vida. A patogenia dos pólipos hiperplásicos não é completamente entendida, mas sabe-se que elas resultam da reposição diminuída de células epiteliais e do atraso na descamação das células epiteliais superficiais, levando a encalhamento das células caliciformes e das células absortivas. Estima-se agora que essas lesões não apresentam potencial maligno. Sua principal importância é que elas devem ser distinguidas dos adenomas serrilhados sésseis, lesões histologicamente similares que têm potencial maligno.
Também é importante lembrar que a hiperplasia epitelial pode ocorrer como uma reação não específica adjacente ou sobrejacente a qualquer massa ou lesão inflamatória e, portanto, pode ser uma pista da presença de uma lesão adjacente, clinicamente importante.
PÓLIPOS NEOPLÁSICOS
Qualquer massa neoplásica no trato GI pode produzir uma protrusão da mucosa, ou pólipo, como tumores carcinoides, tumores estromais, linfomas e mesmo cânceres metastásicos de locais distantes. No entanto, os pólipos neoplásicos mais comuns e mais clinicamente importantes são os adenomas colônicos, pólipos benignos que são os precursores da maioria dos adenocarcinomas colorretais.
O aspecto mais importante quando se examina um adenoma é identificar se a lesão apresenta focos de carcinoma intramucoso ou invasivo. A probabilidade de se encontrar adenoarcinoma em adenoma correlaciona-se com o tamanho da lesão (maior que 2 cm), com sua estrutura histológica (tubular ou vilosa) e com o grau de displasia. Uma lesão séssil maior que 4 cm apresenta risco de 40% de albergar adenocarcinoma, enquanto um adenoma tubular menor que 1 cm raramente contém área de carcinoma.
Abaixo, segue a classificação dos adenomas:
▶ Adenoma tubular. É o tipo mais comum, compreendendo cerca de 75% dos pólipos neoplásicos, podendo ser solitário (esporádico) ou múltiplo (associado à síndrome de polipose familial). A lesão é mais comum no cólon e no reto (90%), mas pode ocorrer em outros locais, como estômago e intestino delgado. As lesões são geralmente pequenas (menores que 1 cm) e sésseis; quando crescem, tornam-se pediculadas. Histologicamente, o adenoma tubular é constituído por glândulas tubulares revestidas por epitélio colunar alto, pseudoestratificado, com diferentes graus de displasia.
▶ Adenoma viloso. É menos frequente do que o adenoma tubular, compreendendo cerca de 10% dos pólipos neoplásicos. O adenoma viloso tem pior prognóstico: o risco de transformação maligna é dez vezes maior do que o do adenoma tubular. O tumor localiza-se nos 25 cm distais do intestino grosso e manifesta-se em indivíduos após a sexta década. A lesão é geralmente única, maior do que o adenoma tubular, e apresenta manifestações clínicas mais frequentes do que os demais tipos de adenomas. O tumor apresenta projeções papilíferas na superfície; sua base de implantação é séssil, ampla. Ao exame histológico, as projeções papilíferas são revestidas por epitélio colunar alto pseudoestratificado, com diferentes graus de displasia. O adenoma viloso é descoberto em geral por sangramento retal; ocasionalmente, apresenta hipersecreção de muco, com perda de proteínas e potássio.
▶ Adenoma tubuloviloso. Compreende 15 a 20% dos pólipos neoplásicos, tem a mesma localização dos adenomas tubulares e apresenta-se como tumoração séssil ou pediculada, contendo estruturas tubulares e vilosas. O risco de transformação maligna é proporcional à quantidade do componente viloso na lesão.
▶ Adenoma/pólipo séssil serrilhado. Trata-se de lesão séssil ou plana que se origina predominantemente no cólon proximal. A arquitetura serrilhada das criptas é similar à do pólipo hiperplásico,embora nos adenomas o aspecto serrilhado ocorra em toda extensão das glândulas, incluindo a base das criptas e as suas ramificações laterais. A lesão é importante, porque é precursora do câncer do cólon associado a instabilidade de microssatélites.
CARCINOGÊNESE COLÔNICA
Fatores ambientais, particularmente hábitos alimentares e estilo de vida, constituem os principais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer do cólon. Estudos de genética molecular demonstram que múltiplas alterações envolvendo perda da função de genes supressores de tumor e ativação de oncogenes são necessárias para aquisição do fenótipo maligno.
O câncer do cólon pode desenvolver-se por duas vias: (1) via APC/β-catenina, que é ativada na sequência adenoma-carcinoma; (2) via de instabilidade de microssatélites, relacionada com defeitos no reparo do DNA. 
Em ambas as vias, há acúmulo de mutações, sucessivas e somativas, mas que diferem nos genes envolvidos e nos mecanismos de aparecimento. Alterações epigenéticas, como silenciamento de genes por metilação do DNA ou microRNA, favorecem a progressão da neoplasia.
A via da sequência adenoma-carcinoma (APC/β-catenina) é responsável por 80% dos carcinomas esporádicos do cólon e caracteriza-se por mutações precoces no gene APC. Como se trata de gene supressor de tumor, ambas as cópias do gene precisam estar afetadas (mutações ou alterações epigenéticas) para que o fenótipo neoplásico se manifeste. O produto do gene APC é um regulador negativo da β-catenina, proteína citoplasmática que faz parte da via de sinalização WNT. Com a perda da função da proteína APC, a β-catenina fica livre e desloca-se ao núcleo, onde ativa fatores de transcrição (MYC e ciclina D1) e induz proliferação celular. Mutações adicionais ocorrem, incluindo ativação do oncogene K-RAS, que favorece a proliferação celular e diminui a apoptose. A progressão neoplásica associa-se a mutações em outros genes supressores de tumor, como SMAD2 e SMAD4, que participam da via de sinalização TGF-β, inibidora da proliferação celular. Mutações no gene TP53 são encontradas em 70% dos cânceres do cólon, surgem na etapa de progressão da neoplasia e levam a instabilidade genômica, que é uma das principais características da via de carcinogênese APC/β-catenina.
A via de instabilidade de microssatélites (IMS) caracteriza-se por alterações em genes de reparo do DNA. Os produtos desses genes (hMSH2, hMLH1, MSH6, hPMS1 e hPMS2) são “revisores” do DNA, pois detectam erros ocorridos durante a sua replicação (erros de pareamento). Sem reparo do DNA, erros de replicação não são corrigidos, resultando em acúmulo de mutações no genoma. Microssatélites são pequenas sequências repetitivas de nucleotídeos (três a cinco pares de bases) altamente polimórficas no genoma e muito sujeitas a mutações. Mutações em microssatélites são um bom marcador de defeitos nos genes de reparo do DNA. Microssatélites podem situar-se na região codificadora ou promotora de vários genes, como os envolvidos na proliferação celular (p. ex., TGF-β) ou apoptose (p. ex., BAX). Mutações nesses genes aumentam a multiplicação das células ou diminuem a apoptose, permitindo a expansão de clones celulares transformados. Tais anormalidades moleculares podem ser reconhecidas pela ausência, à imuno-histoquímica, das proteínas de reparo do DNA (MLH1 e MSH2) ou pela análise de microssatélites.
ADENOCARCINOMA DE COLORRETAL
Incidência e Fatores de risco
O cólon é uma das sedes mais frequentes de neoplasias malignas do organismo. Cerca de 70% dos casos de câncer do trato gastrointestinal ocorrem no cólon. O adenocarcinoma colônico é o terceiro câncer mais frequente na Europa e nos Estados Unidos; no Brasil, é o terceiro câncer mais comum em homens, sendo responsável por 5% dos casos de câncer na população masculina, e o segundo tipo de câncer mais frequente em mulheres, contribuindo com 6,4% de todos os cânceres (INCA 2014). Devido à sua alta frequência e fácil acesso para diagnóstico, o câncer do cólon tem sido bastante investigado. O pico de incidência é entre 60 e 79 anos; 20% dos casos ocorrem antes de 50 anos.
A alimentação é o principal fator ambiental envolvido na carcinogênese colônica.
O carcinoma do cólon é mais frequente no reto/sigmoide (70% dos casos), seguindo-se ceco e cólon ascendente (22%), cólon transverso e descendente. A lesão apresenta várias formas macroscópicas: polipoide (vegetante), ulceroinfiltrativa, anular-constritiva e difusa. As três primeiras são as mais comuns.
Classificação dos tumores
As lesões polipoides ou vegetantes, mais comuns no cólon direito e relativamente raras no cólon esquerdo, crescem em direção à luz como massas fungoides ou em couve-flor e geralmente adquirem grandes dimensões.
O tipo ulceroinfiltrativo é o mais comum, cresce em superfície e em profundidade e infiltra-se na parede; por isso, com frequência é estenosante. A lesão forma grande úlcera de fundo necrótico e bordas elevadas, duras e irregulares.
A forma anular-constritiva é comum especialmente no reto e no sigmoide e rara no cólon direito. Inicia-se como pequena lesão elevada ou massa polipoide na mucosa, que tende a crescer acompanhando a circunferência do intestino. O tumor cresce pouco em direção à luz, mas infiltra-se na parede de modo circular e tende a ulcerar. A estenose deve-se à reação desmoplásica do estroma induzida pelas células neoplásicas. Por essa característica constritiva, é conhecido como tumor em anel de guardanapo.
Aspectos Histopatológicos
Histologicamente, as características dos tumores do cólon direito são similares às do cólon esquerdo, não sendo possível distinguir pela morfologia as vias moleculares envolvidas na carcinogênese. Trata-se de adenocarcinoma geralmente bem diferenciado, constituído por células colunares com diferentes graus de atipias (displasia). A diferença principal com adenomas é a invasão, que pode atingir todas as camadas da parede. A capacidade de produzir muco é variada, mas não é abundante na maioria dos tumores. Variantes histológicas raras incluem carcinoma mucinoso (coloide), basaloide (cloacogênico), adenoescamoso, de células escamosas, de células em anel de sinete e indiferenciado de pequenas células.
Evolução | Prognóstico
O câncer do cólon e do reto desenvolve-se insidiosamente, podendo permanecer assintomático por longo tempo. No ceco e no cólon direito, o tumor é clinicamente silencioso, manifestando-se com sinais inespecíficos de fadiga, fraqueza e anemia ferropriva. Nos do cólon esquerdo, as lesões manifestam-se por obstrução intestinal progressiva, com alterações do hábito intestinal, e por alterações nas fezes (fezes em fita), associados a diarreia e perda de sangue nas fezes (evidente ou como sangue oculto).