7 Ciclo Celular

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Ciclo Celular_____________________________________Alberts p. 1087
O conjunto mínimo de processos que uma célula tem de executar é aquele que lhe permite realizar sua tarefa fundamental: a transmissão da informação genética à próxima geração de células. Para produzir duas células-filhas geneticamente idênticas, o DNA de cada cromossomo deve primeiro ser fielmente replicado a fim de produzir duas cópias completas, e os cromossomos replicados devem então ser precisamente distribuídos (segregados) às células-filhas, de forma que cada uma receba uma cópia de todo o genoma.
Células eucarióticas desenvolveram uma complexa rede de proteínas reguladoras, conhecida como sistema de controle do ciclo celular, que governa a progressão do ciclo celular. Quando o sistema funciona mal, divisões celulares em excesso podem resultar em câncer.
O ciclo celular eucariótico é dividido em quatro fases:
· fase G1: (G de Gap) entre a fase M e a fase S. Síntese de proteínas importantes que serão utilizadas nas próximas fases (enzima DNA polimerase). Possui enzimas envolvidas na duplicação de todo o DNA (fase S) e proteínas ativadoras de genes que codificam as histonas (S e G2). Duplicação de mitocôndrias.
· fase S: (S de síntese de DNA), duplicação dos cromossomos, que requer de 10 a 12 horas e ocupa cerca de metade do tempo do ciclo celular de uma célula típica de mamífero. Possui proteínas de reparo que corrigem os erros da replicação genética. Ao fim da fase S, as moléculas de DNA em cada par de cromossomos duplicados se entrelaçam e são mantidas fortemente unidas por ligações proteicas especializadas. Início da duplicação dos centríolos e da síntese de histonas.
· fase G2: entre a fase S e a fase M (mitose). É a menor fase do ciclo. Preparo para a condensação dos cromossomos. Término da síntese de histonas, síntese de complexos proteicos, síntese de ATP. Condensina >> mudança de conformação por auto fosforilação. Faz a compactação máxima dos cromossomos.
· fase M: quando os cromossomos duplicados são segregados em um par de núcleos-filhos (na mitose), após o que a própria célula se divide em duas (citocinese).
As fases G1, S e G2 são em conjunto chamadas de interfase. O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a mitose. Durante todo a interfase a célula continua a transcrever genes, sintetizar proteínas e aumentar a sua massa.
As fases G (G de GAP) dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo a fim de se assegurar de que as condições são adequadas e os preparativos estejam completos, antes que a célula se comprometa com as principais transformações da fase S e da mitose.
Se as condições extracelulares são desfavoráveis, por exemplo, as células retardam a progressão a G1 e podem entrar em um estado de repouso especializado conhecido como G0 (G zero).
EM RESUMO: A divisão celular normalmente começa com a duplicação do conteúdo da célula, seguida da distribuição deste conteúdo para duas células-filhas. A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S do ciclo celular, enquanto a maioria dos outros componentes celulares é duplicada continuamente ao longo do ciclo. Durante a fase M, os cromossomos replicados são segregados em núcleos individuais (mitose), e a célula então se divide em duas (citocinese). A fase S e a fase M geralmente são separadas por fases de intervalo chamadas de G1 e G2, quando vários sinais intracelulares e extracelulares regulam a progressão do ciclo celular. A organização e o controle do ciclo celular têm sido altamente conservados durante a evolução, e estudos em uma ampla série de sistemas – incluindo leveduras, embriões animais e células de mamíferos em cultura – levaram a uma visão unificada do controle do ciclo celular eucariótico
CONTROLE DO CICLO CELULAR
O sistema de controle é como um cronômetro rigidamente programado que propicia uma quantidade fixa de tempo para a conclusão de cada evento do ciclo celular.
Um sistema de controle do ciclo celular desencadeia os processos essenciais do ciclo celular – tais como a replicação do DNA, a mitose e a citocinese. O sistema de controle é aqui representado como um ponteiro central – o controlador – que gira no sentido horário, desencadeando processos essenciais quando alcança pontos de verificação específicos no mostrador externo. Informações sobre a conclusão de eventos do ciclo celular, assim como sinais oriundos do ambiente, podem ocasionar a parada do sistema de controle nesses pontos de verificação. Os pontos de verificação mais importantes ocorrem nos locais marcados com retângulos amarelos. 
O primeiro ponto de verificação é o Início (ou ponto de restrição) no final de G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à duplicação dos cromossomos, como anteriormente mencionado. O segundo é o ponto de verificação G2/M, onde o sistema de controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam ao alinhamento dos cromossomos no fuso metafásico. O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese.
O sistema de controle do ciclo celular depende de proteína-cinases dependentes de ciclinas (Cdks) ciclicamente ativadas. As atividades dessas cinases sobem e descem à medida que a célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. As concentrações dos três principais tipos de ciclinas oscilam durante o ciclo celular, enquanto as concentrações das Cdks não mudam e superam as quantidades de ciclinas. As ciclinas não possuem atividade enzimática, mas ao se ligarem as quinases tornam possível a sua ativação. 
Os reguladores das Cdks são proteínas conhecidas como ciclinas. As CDKS já estão prontas. Para poderem trabalhar, necessitam de ciclinas específicas para cada fase:
· G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis caem na fase S.
· S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
· M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. Mecanismos que discutiremos posteriormente destroem as M-ciclinas no meio da mitose.
· G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao Início.
(gráfico vai estar na prova!!!)
A fosforilação inibidora e as proteínas inibidoras de Cdk (CKIs) podem suprimir a atividade das Cdks
Na ausência de ciclinas, o sítio ativo da proteína Cdk é parcialmente ocultado por uma placa de proteína, como uma pedra bloqueando a entrada de uma caverna. A ligação da ciclina faz com que a placa se afaste do sítio ativo, resultando na ativação parcial da enzima Cdk. A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma outra cinase, a cinase ativadora de Cdk (CAK) fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. Isso causa uma pequena mudança conformacional que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, permitindo que a cinase fosforile eficientemente suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos específicos do ciclo celular.
A fosforilação de um par de aminoácidos no topo do sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como Wee1 inibe a atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks. A ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs, Cdk inhibitor proteins) também regula os complexos de ciclina-Cdk.
Proteólise cíclica
Controle da proteólise por APC/C
· ativação de complexos específicos de ciclina-Cdk: impulsiona a progressão aos pontos de verificaçãodo Início e de G2/M (fosforilação de proteínas)
· proteólise cíclica: progressão à transição entre metáfase e anáfase, desencadeada pela destruição de proteínas, levando aos estágios finais da divisão celular. (degradação de cicilinas)
1. O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática das ligases de ubiquitina.
2. O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de duas proteínas principais. A primeira é a securina, que normalmente protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no início da mitose. 
3. A destruição da securina na transição entre metáfase e anáfase ativa uma protease que separa as irmãs e desencadeia a anáfase. 
4. As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas inativa a maioria das Cdks da célula .
5. O resultado é que muitas proteínas fosforiladas por Cdks da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias fosfatases presentes na célula em anáfase. Essa desfosforilação de alvos das Cdks é necessária para a conclusão da fase M, incluindo as etapas finais da mitose e o processo de citocinese. 
6. Em seguida a sua ativação no meio da mitose, o APC/C permanece ativo em G1, propiciando assim um período estável de inatividade das Cdks. Quando as G1/S-Cdks são ativadas no final de G1, o APC/C é desligado, permitindo com isso o acúmulo de ciclinas para o início do próximo ciclo celular. 
7. O sistema de controle do ciclo celular também usa outra ligase de ubiquitina chamada de SCF (com referência aos nomes de suas três subunidades). Esta ubiquitina certas proteínas CKIs no final de G1, ajudando assim a controlar a ativação das S-Cdks e da replicação do DNA.
Controle da proteólise por SCF
A atividade da SCF também depende de subunidades chamadas de proteínas F-box, que ajudam o complexo a reconhecer suas proteínas-alvo. Contudo, diferentemente da atividade do APC/C, a atividade da SCF é constante durante o ciclo celular. Em vez disso, a ubiquitinação pela SCF é controlada por mudanças no estado de fosforilação de suas proteínas-alvo, uma vez que as subunidades de F-box reconhecem somente proteínas especificamente fosforiladas