Tolerância Central e Periferica

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Tolerância Central e Periférica
Tolerância Central 
A hematopoiese, na nona semana de gestação, 
leva o fígado à produção de linfócitos B1; na 
décima segunda, o baço produz linfócitos B2, que 
se diferenciam em Bzm; já na décima sexta 
semana, a medula óssea produz mais linfócitos B2, 
que se diferenciam em Bfol. 
As células do MHC produzidas pelo timo (timócitos) 
tem que receber um sinal de sobrevida para 
persistir na defesa, senão eles sofrem apoptose. 
Essas células chegam ao córtex duplo negativo, 
visto que tem o PCR praticamente pronto, porém 
sem o TCD4 e TCD8. Mas logo, por influencia de 
IL-7 e outros fatores do timo, elas se tornam duplo 
positivo, ou seja, passam a apresentar o TCD4 e o 
TCD8 no mesmo linfócito T. Com isso, se dá uma 
seleção positiva, que é a necessidade de esse 
linfócito entrar em contato com o MHC-C1, ele se 
diferencia em TCD4, e caso o contato seja feito 
primeiro com o MHC-C2, ele se diferencia em 
TCD8. Essa interação tem que ser fraca, pois caso 
haja uma reação forte, ele passa a ser fortemente 
reativo (o que não pode ocorrer). 
Nesse caso, só sobrevivem os timócitos que 
reconhecem MHC próprio com baixa afinidade. E 
sucumbem os timócitos que não interagem com 
MHC ou interagem com alta afinidade (o que os 
torna altamente reativos). A quantidade de timócitos 
que sucumbe é em torno de 90%. Nessa fase de 
seleção positiva, os timócitos passam a ser restritos 
ao MHC, sendo como uma “fase de seleção”. 
Há outra fase chamada de seleção negativa, 
posterior à seleção positiva, pela qual passam 
aqueles timócitos que sobreviveram. Esse processo 
ocorre no córtex e na medula tímica. Nele, os 
timócitos entram em contato com os peptídeos 
próprios ubíquos, sendo que sobrevivem apenas 
aqueles que têm uma interação com baixa afinidade 
(fraca) ou que não interagem com epítopos ubíquos 
e com os próprios ubíquos. Assim, sucumbem os 
que interagirem com alta afinidade com os 
peptídeos ubíquos. 
Com isso, a fase de seleção negativa elimina os 
timócitos altamente reativos. Em seguida, são 
selecionados/formados os linfócitos T maduros, 
também chamados de linfócitos THO ou linfócitos 
virgens, os quais vão para o sangue e para a 
circulação linfática. 
Os processos de seleção positiva e negativa de 
linfócitos T são realizados pelas células: 
 Epiteliais do estroma tímico 
 Macrófagos do timo 
Se dá a apresentação de antígenos próprios 
ubíquos após a expressão do gene AIRE e da 
secreção de IL-7, que levam os timócitos a se 
tornarem duplo positivo. 
 PRODUÇÃO DO REPERTÓRIO 
LINFOCITÁRIO 
Os precursores dos linfócitos T e B originam-se da 
medula óssea, sendo que os linfócitos T concluem 
a maturação no timo e os linfócitos B concluem a 
maturação no baço. 
Os linfócitos T seguem o caminho: 
Origem medula óssea → timo → circulação 
sanguínea → recirculação entre os tecidos linfoides 
do corpo. 
 SELEÇÃO POSITIVA E NEGATIVA DO 
LINFÓCITO B 
Seleção positiva: 
 Sobrevivem os linfócitos que expressam BCR 
funcional, sendo essa a própria especificidade 
de anticorpo produzida. 
 Esses conseguem receber sinal de sobrevida. 
Seleção negativa (MUITO IMPORTANTE): 
1) Caso reconheçam o antígeno próprio com alta 
afinidade, há a edição de recptor. “É concedido ao 
linfócito B alto reativo uma segunda chance para que 
ele mude sua especificidade e seu BCR, de modo a 
perder sua afinidade com o antígeno próprio e 
sobreviver.” 
2) Caso continuem a reconhecer os antígenos 
próprios com alta afinidade, é feita a apoptose. 
Temos uma série de barreiras hemáticas no 
sistema imune e as células de defesa só vão a 
esse lugar quando há necessidade real de defesa. 
 
Tolerância periférica 
A apresentação é realizada por células 
apresentadoras (APC) nos órgãos e tecidos 
linfoides após T. Central. 
Um dos principais mecanismos de tolerância 
periférica é a alergia, uma vez que caso exista 
qualquer linfócito T que se depare com um 
antígeno, o reconheça (fazendo a apresentação), o 
mesmo acaba por destruir esse antígeno, 
podendo, nessa situação, sofrer apoptose, 
perdendo essa especificidade, caracterizando a 
alergia. Outra resposta pode ser a ativação, sendo 
produzida uma imunidade contra tal antígeno 
especifico. 
É um processo de eliminação de linfócitos 
altamente reativos na periferia, sendo seguido da 
tolerância central. Com isso, tem-se outra chance 
de selecionar ou de eliminar os linfócitos. 
Tolerância periférica de linfócito T 
1 - Anergia em LT 
2 - Supressão pelas TREGs (Linfócitos T 
Regulatórios), as quais tem a função de 
reconhecer os linfócitos T reativos. Elas produzem 
IL-10 e TR-beta, citocinas que inibem a ativação de 
linfócitos. 
3 - Expressão de receptores de morte. Existem 
vários receptores que induzem morte, sendo que 
um linfócito, por indução da IL-1, sofre expansão 
clonal, gerando diversas moléculas iguais. Assim, 
após esse processo, algumas dessas células 
precisam ser controladas, o que leva a uma 
sinalização entre elas para que sofram apoptose 
(morte). Isso leva a uma regulação do 
metabolismo, pois controla o número de citocinas 
produzidas. 
4 – Ocultação de antígenos, sendo reconhecido 
como um mecanismo de tolerância periférica, pois 
impede que sejam reconhecidos. 
5 – Tolerância oral (é a administração sistêmica de 
uma alta quantidade de antígenos sem 
coadjuvantes, o que previne a resposta contra 
antígenos alimentares e de bactérias comensais). 
Tolerância periférica de linfócitos B 
→ Anergia em linfócitos B 
Acontece quando um linfócito Bfol reconhece um 
antígeno sem estar licenciado, o que leva à 
apoptose do mesmo. 
 
QUEBRA DE TOLERANCIA PERIFÉRICA 
 Falha na tolerância de autoantígenos 
 Os autoantígenos são impossíveis de se 
eliminar, porque são produzidos pelos tecidos 
próprios. 
 Tendência: hipersensibilidades crônicas e 
progressivas. 
As doenças autoimunes (doenças progressivas 
que vão incapacitando o indivíduo) têm 
características próprias, pois o antígeno é 
produzido pelo próprio organismo, não podendo 
ser eliminado. 
→ Mimetismo molecular 
É uma reação cruzada de anticorpo, quando o 
corpo reconhece as próprias células. como a febre 
reumática. Tem uma bactéria específica que, 
quando em contato com o organismo, acaba por 
reconhecer determinadas células que também são 
encontradas no miocárdio, fazendo com que o 
macrófago destrua essas células. 
 
 
→ Espalhamento de antígeno 
É a exibição de antígenos ocultos, quando eles são 
reconhecidos, podendo tê-los como corpo estranho 
e levando à sua destruição. 
→ Ativação espectadora 
É uma infecção paralela, que não leva à anergia. 
Por uma coincidência de fatores, um determinado 
antígeno é apresentado como um corpo estranho a 
uma célula coestimuladora com várias citocinas 
(linfócito T altamente reativo), o que leva à 
ativação do mesmo e à destruição do 
autoantígeno. É como se fosse uma ativação 
contra um antígeno bacteriano, exógeno. 
→ Falha na expressão de CTLA-4 
É quando as citocinas impedem o retorno à 
homeostasia, sendo os receptores atingidos: 
CTLA-4, FAS, PD1. O natural é que os receptores 
de morte sejam produzidos, mas quando há esse 
mecanismo, as citocinas impedem essa produção. 
→ Supressão de TREG 
As TREGs são importantes por produzem citocinas 
em grande quantidade, possibilitando um maior 
reconhecimento. Mas nesse mecanismo e com a 
idade, as TREGs são perdidas ou não ativadas. 
→ Formação de Neoantígenos 
Os compostos que formam novos antígenos, para 
se formar imunogênicos, acabam compondo um 
complexo hapteno-carreador ao se condensar com 
proteínas novas. Contudo, esse complexo pode ser 
reconhecido como corpo estranho, provocando a 
doença ou uma reação exacerbada. 
Podem ser responsáveis: FÁRMACOS, RAIO UV, 
NÍQUEL.