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Revisão de Patologia - AV1
Respostas Celulares ao Estresse e aos Estímulos Tóxicos: Adaptação, Lesão e Morte
Visão Geral: Respostas Celulares ao Estresse e aos Estímulos Nocivos
- As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresse fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar.
- A resposta adaptativa pode se dar por um aumento do tamanho das células (hipertrofia) e da atividade funcional, um aumento do número de células (hiperplasia), uma diminuição do tamanho e da atividade metabólica das células (atrofia) ou uma mudança no fenótipo das células (metaplasia).
- Quando o estresse é eliminado, a célula pode retornar à seu estado original sem nenhuma consequência danosa.
- Quando os limites da resposta adaptativa são ultrapassados ou as células são expostas a agentes lesivos, privações nutricionais, sofrem mutações que afetam constituintes essenciais, etc. ocorre a lesão celular (que é reversível até certo ponto).
- Caso a lesão celular seja irreversível, ocorre morte celular (por necrose ou apoptose).
Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
Hipertrofia
- É um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão.
- O aumento das células é devido à síntese de mais componentes estruturais das células (proteínas).
- Ocorre em células que não se dividem (ex. cardiomiócitos) de forma exclusiva, ou em conjunto com a hiperplasia nas células que se dividem.
- Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento.
o Mecanismos da hipertrofia
- Pode ser induzida por ações conjuntas de sensores mecânicos, fatores de crescimento (TGF-β) e agentes vasoativos (agonista α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II).
- Há duas vias bioquímicas principais: (1) via do fosfoinositídio 3-cinase/Akt (fisiológico); e (2) via de sinalização em cascata da proteína G ligada à receptores (patológica).
 Hiperplasia
- É um aumento no número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa deste.
Hiperplasia fisiológica
- Pode ser dividida em (1) hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário, e (2) hiperplasia compensatória, que aumenta a massa de tecido após a lesão ou ressecção parcial.
- Exemplo da hiperplasia hormonal é o crescimento do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e na gravidez. Exemplo clássico da hiperplasia compensatória é a hepatectomia para transplante.
Hiperplasia patológica
- Normalmente causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento em células alvo (ex. hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática benigna).
o Mecanismos de hiperplasia
- É resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais.
Atrofia
- É a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células.
- Pode ser fisiológica ou patológica. A fisiológica é comum durante o desenvolvimento embrionário e na diminuição do útero após o parto. A patológica depende da causa básica e pode ser local ou generalizada.
o Causas da atrofia patológica
- Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): Ocorre com o músculo estriado esquelético, quando privado de movimentação.
- Perda da inervação (atrofia por desnervação): Ocorre também no músculo estriado esquelético, cujo metabolismo depende de seu suprimento nervoso.
- Diminuição do suprimento sanguíneo: Causa atrofia quando se desenvolve lentamente. Pode ocorrer ao cérebro e ao coração na idade adulta avançada (por conta de aterosclerose).
- Nutrição inadequada: Ocorre na desnutrição protéico-calórica profunda e se associa ao uso do músculo esquelético como fonte de energia.
- Perda de estimulação endócrina: Ocorre nas mamas e órgãos reprodutores, por depleção do estímulo hormonal.
- Pressão: Tumores benignos causam atrofia do tecido circundante (provável isquemia).
Mecanismos da atrofia
- Resulta da diminuição da síntese protéica e do aumento da degradação de proteínas nas células. A primeira ocorre por diminuição da atividade metabólica, e a segunda, pela via da ubiquitina-proteassoma (o desuso e a deficiência de nutrientes fazem a ubiquitina se ligar às proteínas, que viram alvo para a degradação nos proteassomas).
- Pode ocorrer aumento da autofagia.
 Metaplasia
- É uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular. Ocorre substituição adaptativa de células sensíveis ao Estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil.
- A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para pavimentoso estratificado, que ocorre no trato respiratório em resposta à irritação crônica.
- As influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem indicar a transformação maligna no epitélio metaplásico.
- A metaplasia do tipo pavimentoso para colunar simples também pode ocorrer (ex. na DRGE, causando o esôfago de Barrett).
- A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente não contêm esses elementos.
o Mecanismos da metaplasia
- É resultado de uma reprogramação de células-tronco que existem em tecidos normais, ou de células mesenquimais indiferenciadas no tecido conjuntivo (logo, não advém de uma alteração fenotípica de um tipo celular já diferenciado). 
- A diferenciação é sinalizada por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular do ambiente das células, que promovem a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação.
Visão Geral da Lesão Celular e Morte Celulares
- Lesão celular reversível: Ocorre redução da fosforilação oxidativa, com depleção do armazenamento de ATP e tumefação celular causadas pelas alterações iônicas e influxo de água.
- Morte celular: Pode ocorrer por necrose e por apoptose. Na necrose, quando há dano à membrana, enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula, havendo escape do conteúdo celular. Quando o DNA ou proteínas celulares são lesados de forma importante, a célula se suicida por apoptose, havendo dissolução nuclear, fragmentação da célula, sem perda da integridade da membrana.
Causas de Lesão Celular
Privação de oxigênio
- A hipoxia causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica.
- Ocorre na isquemia, na hipoxemia (insuficiência cardiorrespiratória), na redução da capacidade de transporte de oxigênio no sangue (anemia, envenenamento por CO) ou na grave perda sanguínea.
Agentes físicos
- Inclui traumas mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas da Patm, radiação, choque elétrico.
Agentes químicos e drogas
 Agentes infecciosos
Reações imunológicas
Defeitos genéticos
- Caso lesão por deficiência de proteínas funcionais, como defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo, ou a acumulação de DNA danificado, ou proteínas anormalmente dobradas.
Desequilíbrios nutricionais
Alterações Morfológicas na Lesão Celular
Lesão reversível
- Suas duas características são: tumefação celular e degenera gordurosa.
- A tumefação celular ocorre quando a célula se torna incapaz de manter a homeostase iônica e líquida, resultado da falha das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática.
- A degeneração gordurosa ocorre na hipoxia e em várias formas de lesões tóxicas. Há o surgimento de vacúolos lipídios grandes no citosol, e é observada em células dependentes do metabolismo de gordura, como hepatócitos e cardiomiócitos.
Necrose
- Seu aspecto morfológico resulta da dessaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente.
- As células necróticas não conseguem manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre extravasam,o que pode iniciar inflamação no tecido circundante.
- À MO, as células necróticas apresentam eosinofilia aumentada nas colorações por H&E, devido à perda do RNA citoplasmático (que é basofílico) e às proteínas citoplasmáticas desnaturadas (que são eosinofílicas).
- Alterações nucleares aparecem em um dos três padrões (devidos à degradação inespecífica do DNA): (1) cariólise, por perda do DNA pela degradação enzimática das endonucleases; (2) picnose, com retração nuclear e aumento da basofilia (condensação da cromatina); e (3) cariorrexe, quando há fragmentação do núcleo picnótico.
o Padrões de necrose tecidual
- Necrose de coagulação: é uma forma de necrose em que a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos alguns dias. Supostamente, há lesão das proteínas estruturais e também das enzimas, o que bloqueia a proteólise. Pode ser causada por isquemia pela obstrução de um vaso. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada infarto.
- Necrose liquefativa: ocorre digestão das células mortas, transformando o tecido em uma massa viscosa líquida. É vista em infecções bacterianas focais. O material necrótico é amarelo cremoso e é chamado de pus.
- Necrose gangrenosa: o termo é em geral aplicado a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose (tipicamente de coagulação). Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre mais necrose liquefativa.
- Necrose caseosa: encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa.
- Necrose gordurosa: se refere a áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de lilases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Ocorre na pancreatite aguda.
- Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes que envolvem vasos sanguíneos. Complexos Ag-Ac que são depositados nas paredes das artérias, em combinação com a fibrinoide que extravasa dos vasos, dão uma aparência amorfa e róseo-brilhante na coloração H&E.
Mecanismos da Lesão Celular
Depleção de ATP
- Está frequentemente associada com lesão isquêmica e química (por redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocôndrias e a ação de algumas toxinas, como o cianeto).
- Tecidos com maior capacidade glicolítica (p. ex., fígado) são capazes de sobreviver à perda de oxigênio melhor do que tecidos com capacidade limitada para a glicólise (p. ex., cérebro).
- A depleção de 5-10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: (1) a atividade da Na+, K+-ATPase é reduzida, levando à entrada de sódio e sua acumulação dentro da célula, e difusão do potássio para fora, causando tumefação celular; (2) o metabolismo de energia celular é alterado, pelo decréscimo da produção de ATP pela via da fosforilação oxidativa, que leva a um aumento da glicólise e depleção das reservas de glicogênio. A glicólise leva à acumulação de ácido lático, que diminui o pH celular, desativando enzimas; (3) a falência da bomba de Ca2+ ; (4) desprendimento dos ribossomos do REG, com redução da síntese protéica.
Danos mitocondriais
- As mitocôndrias podem ser danificadas por aumento de Ca2+ citosólico, por ROS e privação de oxigênio, bem como estímulos nocivos, incluindo hipoxia, toxinas e mutações de genes.
- Há duas consequências principais dos danos mitocondriais: (1) a formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial, que leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria e resulta em falha da fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP; (2) as mitocôndrias sequestram entre suas membranas internas e externas várias proteínas que ativam as vias apoptóticas. Estas são liberadas quando há aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa, levando à indução de apoptose.
Influxo da cálcio e perda da homeostasia do cálcio
- A isquemia e algumas toxinas causam o aumento do cálcio citosólico, inicialmente com liberação do cálcio sequestrado no RE e nas mitocôndrias, e depois com influxo aumentado através da membrana plasmática.
- O aumento do cálcio intracelular causa lesão por vários mecanismos: (1) causa abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial; (2) ativação de fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases; (3) indução da apoptose.
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio
- Radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. A energia dessa configuração instável é liberada por reações com moléculas adjacentes, muitas das quais são componentes essenciais das membranas e núcleos celulares.
- As espécies reativas de oxigênio (ROS) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio. São normalmente produzidos durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são degradados e removidos por sistemas de defesa das células.
- Quando a produção de ROS aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, instala-se uma condição chamada de estresse oxidativo.
- Podem causar peroxidação lipídica das membranas, modificação oxidativa das proteínas e lesões do DNA (envelhecimento celular e transformação maligna das células).
Inflamação Aguda e Crônica
 Inflamação Aguda
- Já sei.
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda
- O escape de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou cavidades corporais é conhecido como exsudação. 
- O exsudato tem alta concentração protéica, contém restos celulares e uma alta gravidade específica. É sinal de reação inflamatória.
- O tansudato é um fluido com baixo conteúdo protéico (maior parte albumina), pouco, ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. É um ultrafiltrado do plasma sanguíneo, resultado do desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo do vaso.
o Permeabilidade Vascular Aumentada (Extravasamento Vascular)
- Vários mecanismos são responsáveis pela permeabilidade vascular aumentada: (a) Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados - mecanismo mais comum de extravasamento vascular, estimulado por histamina, bradicinina, leucotrienos, etc; (b) Injúria endotelial, resultando em necrose da célula endotelial e desprendimento.
 Padrões Morfológicos da Inflamação Aguda
Inflamação serosa
- Marcada pelo derramamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou do mesotélio revestindo as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. (Bolhas na pele resultantes de queimaduras também são um exemplo de efusão).
Inflamação fibrinosa
- Resulta do extravasamento do fibrinogênio, com formação e deposição de fibra a no espaço extracelular.
- É característico de inflamação no revestimento de cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio e pleura.
Inflamação supurativa ou purulenta: abcessos
- Caracteriza-se pela grande formação de pus contendo neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema.
- Abscessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento causados por supuração mantida em um tecido, um órgão ou espaço confinado.
Inflamação Crônica
- É a inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, Injúria tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações.
- Pode se seguir à inflamação aguda, ou pode se iniciar insidiosamente, sem manifestações de uma reação aguda (p. ex. AR, TB, fibrose pulmonar).
 Causas da Inflamação Crônica
- Inflamações persistentes por MOs difíceis de erradicar (micobactérias e alguns vírus, fungos e parasitos): evocam uma reação de hipersensibilidade do tipo IV e podem gerar a reação granulomatosa.
- Doenças inflamatórias imunomediadas: Autoimunes (artrite reumatóide, esclerose múltipla), por respostas não reguladas (doença intestinal inflamatória), doenças alérgicas (asma brônquica).
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos.
Características Morfológicas
- Infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e células plasmáticas).
- Destruição tecidual,induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
- Tentativas de cura pela substituição de tecido danificado por tecido conjuntivo (angiogênese e fibrose).
Participação dos macrófagos na inflamação crônica
- Os macrófagos ativados servem para eliminar ar o agente injuriante e para iniciar o processo de reparo, e são responsáveis por grande parte da Injúria tecidual na inflamação crônica.
- Na inflamação crônica, o acúmulo de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e proliferação local até o sítio da inflamação.
Outras células na inflamação crônica
- Linfócitos: Podem ser ativados por macrófagos, e são estimulados pelas citocinas inflamatórias deles (IL-12, TNF, IL-1). Produzem IFN-γ que estimulam macrófagos.
- Plasmócitos: Produzem anticorpos direcionados ou contra antígenos persistentes estranhos ou próprios no local inflamatório, ou contra componentes teciduais alterados.
- Eosinófilos: Abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e em infecções parasitárias. também contribuem para a lesão tecidual (liberação de proteína básica principal).
- Mastócitos: Apresentam receptores FcεRI que liga a porção Fc do IgE. Quando ativados, degranulam liberando histamina e prostaglandinas.
Inflamação Granulomatosa
- Padrão distinto de inflamação crônica, encontrado em um número limitado de condições infecciosas e algumas não infecciosas.
- Consiste em um esforço celular para conter o agente agressor que é difícil de erradicar, com forte ativação de LT e macrófagos.
- Os melhores exemplos são tuberculose, sarcoidose, doença da arranhadura do gato, linfogranuloma inguinal, lepra, brucelose, sífilis, algumas infecções micóticas, beriliose, reações de lipídios irritantes e algumas doenças autoimunes.
- O granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que se transformam em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmócitos.
- Na coloração com H&E, as células epitelioides apresentam citoplasma granular rosa-claro com limites celulares indistintos. Seu núcleo é menos denso e é oval ou alongado.
- Células epiteliodes se fundem para formar as células gigantes na periferia do granuloma. As células gigantes apresentam cerca de 20 ou mais pequenos núcleos arranjados ou perifericamente (célula gigante do tipo de Langhans) ou irregularmente (célula gigante do tipo corpo estranho).
- Os granulomas de corpo estranho são incitados por corpos estranhos relativamente inertes, e se formam em torno de materiais tais como talco (associado ao uso abusivo de droga IV), suturas, ovos de parasitas, etc.
- Os granulomas imunes são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imune mediada por células. Esse tipo de resposta produz granulomas quando o agente agressor é fracamente degradável ou particular. Ocorre especialmente na TB, formando o tubérculo, com necrose caseosa central.