RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS

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-PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS – 2018.1 
ESTHER RÉGIS – MED 101 
(75)999935593 
 
RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS: 
 ADAPTAÇÃO, LESÃO E MORTE 
 
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA 
❖ Patologia: estudo das alterações estruturais, bioquímicas e funcionais nas células, tecidos e órgãos que 
fundamental a doença. 
❖ Patologia geral: concentra-se nas reações das células e tecidos aos estímulos anormais e defeitos herdados. 
Patologia sistêmica: examina as alterações em tecidos e órgãos especializados que são responsáveis por 
distúrbios. 
❖ Quatro aspectos da patologia: 
• Etiologia: o fator etiológico pode ser genético ou adquirido. 
- O conceito de que um agente etiológico é a causa de uma doença não é aplicável à maioria das 
doenças, visto que a maioria delas são multifatoriais e surgem dos efeitos de vários estímulos externos 
em um indivíduo geneticamente susceptível. 
Patogenia: mecanismo de desenvolvimento da doença. 
• Alterações moleculares e morfológicas. 
• Perturbações funcionais e manifestações clínicas: as manifestações podem ser de caráter subjetivo (ex: 
dor de cabeça) ou objetivo. 
❖ Os agentes etiológicos podem ser: 
• Intrínsecos: inerentes ao organismo de cada um. Ex.: endógenos (hormônios), hipóxia (está vinculada 
à arterosclerose), reações imunológicas (reação anafilática, p. ex., que é a resposta imunológica 
exacerbada) e agentes hereditários. 
• Adquiridos: estão no meio externo e integram o organismo. Pode ser: infeccioso, nutricional 
(desequilíbrio), químico (drogas medicamentosas, veneno, álcool...) e físico (raios UV, raio X, 
radiação nuclear, trauma...). 
VISÃO GERAL: RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS 
❖ As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos mais excessivos e a 
alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados 
(busca por homeostasia), permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar. 
❖ Tipos de respota adaptativa: hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. 
❖ Fatores que influenciam a adaptação celular: Natureza, intensidade e duração do estímulo e o tipo de 
célula. 
❖ Já a lesão celular, trata-se da sequência de eventos que sobrevém quando os limites da reposta adaptativa 
são ultrapassados ou as células são expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais 
ou ficam comprometidas por mutações. 
❖ A lesão é reversível até um certo ponto, mas torna-se irreversível se o estímulo persistir ou for muito intenso 
desde o início, resultando em morte celular. 
❖ Existem duas vias principais de morte celular: necrose e apoptose. 
❖ A privação de nutrientes induz autofagia. 
 
 
❖ Alterações sub-celulares: ocorrem a nível de síntese de proteínas, lipídeos, etc, que se relaciona ao 
crescimento celular, aumentando ou diminuindo essa síntese. 
❖ O tipo de crescimento depende do tipo de célula 
• Células lábeis: estão em constante renovação. 
- Células da medula, epiteliais, sanguíneas. 
• Células estáveis: após atingirem a maturidade param de se dividir, podendo ser acionadas novamente. 
- Células ósseas, do tecido parenquimatoso, tec. conjuntivo, cél. musculares esqueléticas lisas. 
• Células estáveis permanentes: não têm capacidade de renovação. 
- Cél. nervosas e musculares do m. estriado esquelético cardíaco. 
 
 
ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULARES 
 
 
❖ Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão, devido à síntese de mais 
componentes estruturais. 
❖ Células permanentes. 
❖ Células capazes de divisão podem responder ao estresse submetendo-se a ambas, hiperplasia e hipertrofia, 
enquanto em células permanentes ocorre apenas hipertrofia. 
❖ Estímulo mais comum: aumento da carga de trabalho. Ex: fisioculturismo, coração devido a uma sobrecarga 
hemodinâmica crônica (resultado de hipertensão arterial ou valvas deficientes). 
❖ Resulta do maior metabolismo celular de seus componentes celulares. 
❖ Hipertrofia fisiológica 
• Útero gravídico: estrógeno age nos receptores do m. liso, aumentando a síntese de proteínas. 
• Mama na puberdade e na lactação. 
• Fisioculturismo. 
❖ Hipertrofia patológica: hipertensão crônica cardíaca. 
❖ Mecanismos 
• Indutores: Sensores mecânicos, fatores de crescimento e agonistas. Os sensores podem, inclusive, 
induzir a produção dos últimos. 
• Duas vias principais: fosfoinositídio 3-cinase/akt e a de sinalização em cascata da proteína G induzida 
por fatores de crescimento e agentes vasoativos (esta é a mais associada à hipertrofia patológica). 
• Pode envolver também a mudança de proteínas contráteis adultas para uma forma fetal ou neonatal, 
como ocorre na hipertrofia cardíaca, na qual o gene do fator natriurético atrial tem a expressão reinduzida 
e isso acontece na tentativa de reduzir a carga. 
HIPERTROFIA 
 
 
❖ Aumento do número de células que resulta em aumento da massa de um órgão ou tecido. 
❖ Pode ser induzida pelos mesmos estímulos da hipertrofia. 
❖ Células lábeis e estáveis. 
❖ Há associação com a hipertrofia porque quando as células estão em multiplicação seu metabolismo aumenta. 
❖ Hiperplasia fisiológica 
• Hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido. Ativação de determinadas vias de sinalização 
celular e produção local de fatores de crescimento. 
- Ex: Proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez. 
• Compensatória: aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial. Acionamento de células 
remanescentes. 
- Ex: Regeneração do fígado; tec. conjuntivo para cicatrização. 
❖ Hiperplasia patológica 
• A maioria é causada por estimulação hormonal ou de fatores de crescimento excessiva. 
• Ex: Hiperplasia endometrial devido à liberação exacerbada de estrogênio; hiperplasia prostática 
benigna induzida pelos androgênios. 
• Hiperplasia x câncer: o processo, embora anormal, permanece controlado, visto que não há mutações em 
genes reguladores da divisão celular; se o estímulo cessa a hiperplasia regride. No entanto, a hiperplasia 
patológica é um solo fértil para a proliferação cancerosa, pois a possibilidade de alteração genética é maior. 
❖ Mecanismos 
• Proliferação de células maduras ou surgimento de novas a partir de células-tronco teciduais. 
❖ Redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. É 
um termo que caracteriza hipoplasia e hipotrofia. 
❖ Atrofia fisiológica 
• Ex: notocorda (ocorre atrofia seguida de apoptose); ducto tireoglosso; diminuição do útero após o parto; 
endométrio, epitélio vaginal na menopausa; mama após lactação. 
❖ Atrofia patológica 
• Depende da causa básica e pode ser local ou generalizada. 
- Causas comuns: 
• Atrofia de desuso (redução da carga de trabalho). Ex: devido à imobilização de um osso fraturado, 
inicialmente ocorre uma redução do tamanho celular e com o prolongamento acontece apoptose, resultado 
em diminuição do número de cél. musculares; osteoporose de desuso. 
• Desenervação das fibras musculares: se não há estímulo sensitivo não ocorre resposta motora. Pode ser ou 
não permanente. Ex: parestesia após lipoaspiração. 
• Diminuição do suprimento sanguíneo: devido doença oclusiva arterial; atrofia senil. 
• Nutrição inadequada: marasmo (desnutrição proteico-calórica profunda), caquexia (fraqueza profunda; 
comum em pacientes oncológicos devido a produção excessiva de fator de necrose tumoral – TNF; quando 
a lesão ao DNA é induzida por drogas quimioterápicas (ou outros agentes), genes p53 normais fazem com 
que as células sofram apoptose. Quando o gene p53 é inativado, essa via de morte celular pode ser 
bloqueada, reduzindo a eficiência da quimioterapia.). 
• Envelhecimento: é considerado patológico porque no evelhecimento ocorre diminuiç]ao da atividade 
física e maior predisposição à arteriosclerose, trombose. Ocorre redução de células permanentes.• Pressão: compressão tecidual. Alterações isquêmicas pela massa tumoral benigna em crescimento. 
Obs: células tumorais malignas não possuem laminina, por isso fazem metástase. 
❖ Resposta inicial: diminuição do tamanho das células e das organelas, o que reduz as necessidades metabólicas 
o suficiente para permitir sua sobrevivência. 
❖ Mecanismos 
HIPERPLASIA 
ATROFIA 
• Diminuição da síntese proteica (devido à atividade metabólica reduzida) e aumento da degradação das 
proteínas nas células (ocorre pela via ubiquitina-proteassoma). O desuso e a deficiência de nutrientes 
podem ativar as ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares, 
tornando-as alvo para a degradação nos proteassomas. 
 
 
❖ Alteração reversível de crescimento na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é 
substituído por outro tipo celular. É uma substituição de células sensíveis ao estresse por outras capazes de 
suportar o ambiente hostil (de células maduras por um outro tipo de célula madura, porém da mesma origem). 
❖ Metaplasia epitelial mais comum: colunar para escamosa. É o que ocorre no trato respiratório em de fumantes 
(irritação crônica). Pode ser causada também por cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, 
pâncreas ou ductos biliares. 
❖ Outro ex: epitélio estratificado escamoso não-queratinizado para queratinizado na cavidade bucal devido a 
traumas frequentes (mordidas na bochecha); 
❖ Cólon do útero: 
- A endocérvice normalmente tem epitélio cilíndrico simples e a ectocérvice pavimentoso estratificado não-
queratinizado). Pode ocorrer metaplasia do epitélio muco secretor por epitélio extratificado escamoso. 
- Causas: aumento da acidez vaginal, comum na idade fértil e na gravidez; inflamações ou irritações uterinas; 
exposição a subst. Químicas; excesso de estrogênio; deficiência em vitamina A; presença de pólipos uterinos e 
uso de anticoncepcionais. 
❖ A deficiência de ácido retinoico (vitamina A) também induz metaplasia escamosa no epitélio respiratório, pois 
ele regula diretamente a transcrição do gene através de receptores retinoides nucleares. 
❖ As influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar a transformação maligna no epitélio 
metaplásico. 
❖ Metaplasia INTESTINAL: ocorre ou no esôfago (epitélio extratificado pavimentoso escamoso em epitélio 
colunar especializado com células caliciformes; é causada pela doença de refluxo) – esôfago de Barret, ou no 
estômago (células epiteliais gástricas para um fenótipo intestinal, provocada por exemplo por gastrite crônica 
provocada pelo H. pylori, alimentos enlatados defumados, ausência de vitamina A). 
❖ Metaplasia do tecido conjuntivo: é a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que 
normalmente não contêm esses elementos. Ex: miosite ossificante após hemorragia intramuscular. 
❖ Artrose é uma metaplasia. 
❖ Mecanismos 
• Resultado de uma reprogramação de células-tronco que existem em tecidos normais ou de células 
mesenquimais indiferenciadas no tecido conjuntivo. 
• Essas células se diferenciam ao longo de uma nova via. 
• Essa diferenciam é induzida por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da 
matriz extracelular, que promovem a expressão de genes que direcionam as células para um via específica 
de diferenciação. 
 Os lóbulos aumentam sob influência hormonal (principalmente da progesterona) para o fornecimento de uma lactação normal. O 
estroma da mama não desempenha nenhum papel na lactação e pode aumentar em processos patológicos. Uma displasia epitelial 
denota o crescimento e a maturação desordenada de células epiteliais que podem progredir para um câncer. O acúmulo de gordura 
nas células é uma manifestação comum de lesão celular subletal ou, mais raramente, de erros inatos do metabolismo de lipídios. 
Metaplasia epitelial na mama é um processo patológico. 
 
LESÃO E MORTE CELULAR 
❖ LESÃO CELULAR REVERSÍVEL 
• Acúmulo de substâncias a nível intracelular. 
• Principais marcos: redução da fosforilização oxidativa, com consequentes depleção do armazenamento de 
energia na forma de ATP e tumefação celular causada por alterações na concentração de íons e influxo de 
água. 
❖ CAUSAS DE LESÃO CELULAR 
• Hipóxia: 
METAPLASIA 
- Efeitos da diminuição do ATP: 
✓ Com essa diminuição, por meio da glicólise anaeróbica, a mitocôndria continua desenvolvendo suas 
funções, provocando uma diminuição do PH intracelular, que leva à condensação da cromatina, 
induzindo diminuição da síntese proteica. 
✓ Ocorre falha da bomba de Na dependente de ATP e 
- Degeneração hidrópica: tipo de lesão reversível caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no 
interior das células. Provoca isquemia e o órgão fica empalidecido. 
✓ Assim, as alterações na membrana plasmática: bolhas, apagamento e perda das microvilosidades. 
✓ Tumefação celular, tumefação RE, mitocondrial e lisossomal. 
✓ Alteração do citoesqueleto. 
✓ Alterações nucleares: com desagregação dos elementos granulares e fibrilares. 
✓ Dilatação do RE: ocorre desprendimento dos ribossomos e dissociação dos polissomas, com 
consequente diminuição da síntese proteica. 
✓ Altera o ciclo de Crebs, causando aumento de acetil-CoA e posterior acúmulo de triglicerídeos. 
✓ Degeneração gordurosa (esteatose): É caracterizada por vacúolos lipídicos grandes no citoplasma e 
acomete, principalmente, hepatócitos e células miocárdicas. É o acúmulo de triglicerídeos no interior 
da célula. Os ácidos graxos se unem às apoproteínas e são armazenadas no complexo de golgi. O 
distúrbio desse metabolismo pode ser causado pela ingestão excessiva de gorduras, diminuição da 
formação de apoproteínas (provocada pela desnutrição, alcoolismo – o álcool funciona como uma 
hepatotoxina – e agentes químico tóxicos) e alteração do citoesqueleto (afeta o transporte das 
apoproteínas). 
✓ Apesar de todas essas alterações ela ainda é reversível. 
✓ Ocorre devido à isquemia, insuficiência cardiorrespiratória, anemia (redução na capacidade de 
transporte), envenenamento por CO, hemorragia. 
✓ No microscópio vê-se: espaço no lóbulo hepático espaços sesamoides menores, tumefação/edema 
celular, citoplasma empalidecido, aspecto balonizado/vacuolizado, o núcleo é alterado. 
• Agentes físicos: extremos de temperatura, traumatismos mecânicos, alterações bruscas de pressão, radiação 
e choque elétrico. 
• Agentes químicos e drogas 
• Agentes infecciosos. 
• Reações imunológicas 
• Defeitos genéticos: ex: redução do tempo de vida das hemácias (ocorre na anemia falciforme). 
• Desequilíbrios nutricionais: principais causas de lesão celular. Tanto os excessos quanto a deficiência. 
Acúmulo excessivo e concentrado de proteínas: Leva à degeneração hialina. 
Glicogenólise (degeneração por acúmulo de glicogênio): pode ser hereditária (defeito na síntese 
ou na degradação do glicogênio, determinando uma forma anormal de glicogênio sintetizada 
que não é metabolizada e falta de enzimas); diabete Melito (distúrbio no metabolismo da 
glicose); hiperglicemia por ingestão de alimento. 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
❖ A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. 
❖ As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada. 
❖ A lesão celular é resultante de mecanismos bioquímicos que agem em componentes essenciais (mitocôndria, 
membrana celular, DNA, etc). 
❖ É difícil relacionar a lesão celular a uma determinada situação porque qualquer estímulo nocivo pode, 
simultaneamente, iniciar múltiplos mecanismos interconectados. 
❖ DEPLEÇÃO DE ATP 
• Principais causas: hipóxia, isquemia, danos mitocondriais e ação de algumas toxinas (p. ex., cianeto). Os 
tecidos com maior capacidade glicolítica, como o fígado, são capazes de sobrevivar à hipóxia e à 
diminuição da fosforilação oxidativa que os outros (p. ex, cérebro). 
• Consequências:✓ Redução na atividade da Na+,K+ - ATPase: leva à entrada e acúmulo de sódio nas células e 
difusão do potássio para fora. Assim, a célula perde a capacidade de manter a homeostasia iônica 
e líquida, isto é, o controle eletrolítico é prejudicado. Ao microscópio óptico vê-se a membrana 
como uma linha retilínea, ao microscópio eletrônico vê-se microvilosidades aplainadas. Efeito: 
tumefação celular e dilatação do RE. Quando afeta muitas células, causa palidez, aumento do turgor 
e aumento do peso do órgão. 
✓ Alteração no metabolismo de energia celular: Com a falta de oxigênio, a fosforilação oxidativa 
cessa, diminuindo a quantidade de ATP. Por conseguinte, a atividade da fosforilase e da frutocinase 
são estimuladas, aumentando assim a glicólise anaeróbica para mais produção de ATP a partir do 
glicogênio. O acúmulo ácido lático e os fosfatos inorgânicos gerados pela hidrólise de ésteres de 
fosfato, resultantes da glicose anaeróbica faz com que o pH intracelular diminua, reduzindo assim 
a atividade de muitas enzimas celulares. 
✓ Falência na bomba de Ca2+: leva ao influxo de Ca2+. 
✓ Depleção prolongada ou crescente de ATP: provoca o 
desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático 
rugoso e dissociação dos polissomos, com consequente 
redução da síntese proteica. 
✓ Resposta de proteína não dobrada: as proteínas se 
tornam anormalmente dobradas e iniciam essa reação que 
pode culminar em lesão e morte celular. 
✓ Dado irreversível às mitocôndrias e membranas 
lisossômicas: a célula sofre necrose. 
 
❖ DANOS MITOCONDRIAIS 
• Causas: aumento de Ca2+ citosólico, espécies reativas de 
oxigênio, hipóxia e mutações nos genes mitocondriais 
(doenças herdadas). 
• Consequências: 
✓ Formação de um canal de alta condutância na membrana 
mitocondrial chamado de poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial. Essa abertura leva à perda do 
potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha 
da fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando em necrose da célula. Existe 
uma droga imunossupressora chamada ciclosporina que impede a formação do poro ao ter como 
alvo a proteína ciclofilina D (um componente estrutural), reduzindo assim a lesão. 
✓ O aumento da permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa pode 
resultar em extravasamento de 
proteínas que ativam vias 
apoptóticas (como o citocromo c, e 
proteínas que ativam indiretamente 
enzimas que induzem apoptose – 
chamadas caspases). 
 
❖ INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA 
HOMEOSTASIA DO CÁLCIO 
• A isquemia e certas toxinas causam maior 
liberação do Ca2+ armazenado 
intracelularmente e influxo aumentado 
através da membrana plasmática. 
• Consequências: 
✓ O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial e deficiência na geração de ATP. 
✓ O aumento de Ca2+ citosólico ativa enzimas como: as fosfolipases (causam danos à membrana), 
proteases (clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (responsáveis pela 
fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (acelerando, assim, a depleção de ATP). 
✓ Indução de apoptose devido à ativação direta das caspases e ao aumento da permeabilidade 
mitocondrial. 
 
❖ ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO) 
• Radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. 
Eles desencadeiam reações autocatalíticas, através das quais as moléculas que reagem com eles são 
convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. 
• As espécies reativas de oxigênio (ERO) são produzidas nas células durante a respiração e geração de 
energia mitocondrial, mas são degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa. Portanto, elas 
estão transitoriamente em baixas concentrações nas células sem causar danos. Quando a produção de ERO 
aumenta ou os sistemas de remoção são ineficientes, o resultado é excesso de radiais livres que levam a 
uma condição chamada estresse oxidativo. Como as ERO são produzidas também em grandes quantidades 
por leucócitos (neutrófilos e macrófagos) como mediadores para a destruição de micróbios, a lesão causada 
por elas sempre acompanham reações inflamatórias, durante as quais os leucócitos são recrutados e 
ativados. 
• Geração de radicais livres: pode ocorrer tanto por meio de reações de redução-oxidação durante processos 
metabólicos normais, quanto por absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios-X), surtos 
rápidos de ERO nos leucócitos durante a inflamação, metabolismo enzimático de substâncias químicas 
exógenas ou drogas (geram radicais livres que não são espécies reativas de oxigênio, mas produzem efeitos 
semelhantes), reações intracelulares a partir de metais de transição, e óxido nítrico. 
• Remoção dos radicais livres: eles se decompõem espontaneamente e as células também possuem 
mecanismos enzimáticos e não-enzimáticos para removê-los: antioxidantes (bloqueiam a formação de 
radicais livres ou os inativa; vitamina E, A e ácido ascórbico, p. ex); ligação de proteínas de 
armazenamento e transporte (p. ex., transferrina, ferritina) aos íons dos metais; enzimas de remoção de 
radicais livres e degradação de H2O2 e O2 (catalase, superóxido dismutases e glutationa peroxidase). 
• Papel das ERO na lesão celular: o O2 é convertido a superóxido pelas enzimas oxidativas no retículo 
endoplasmático, mitocôndria, membrana plasmática, peroxissomas e citosol. Esse superóxido é convertido 
a H2O2 por dismutação e então o radical hidroxila pela reação de Fenton catalisada pelo Cu
2+/Fe2+. A lesão 
por radicais livres aos lipídios – por 
peroxidação – proteína e DNA leva 
à lesão de vários componentes 
celulares. 
• Efeitos patológicos dos radicais 
livres: 
✓ Peroxidação lipídica das 
membranas. 
✓ Modificação oxidativa das 
proteínas: pode romper a 
conformação estrutural, 
intensificar a degradação 
proteica pelos 
proteossomas. 
✓ Lesões do DNA: quebra dos 
filamentos únicos e duplos 
do DNA, da ligação cruzada 
dos filamentos e formação 
de complexos de adição. Essas lesões implicam em envelhecimento celular e transformação 
maligna das células. 
 
❖ DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA 
• Mecanismos: 
✓ Espécies reativas de oxigênio. 
✓ Diminuição da síntese de fosfolipídios: causada por defeito na função mitocondrial ou hipoxia, que 
afetam as atividades enzimáticas dependentes de energia. Afeta todas as membranas. 
✓ Aumento da degradação dos fosfolipídios: causada pela ativação de fosfolipases endógenas 
resultante da elevação dos níveis de Ca2+ no citosol e na mitocôndria. Os produtos de degradação 
dos lipídios se inserem nas bicamadas lipídicas da membrana ou trocam de posição com os 
fosfolipídios, causando alterações eletrofisiológicas e na permeabilidade. 
✓ Anormalidades citoesqueléticas: pode ser provocada também pela ativação das proteases pelo Ca2+ 
e pela tumefação celular (principalmente das miocárdicas). 
• Consequências: 
✓ Danos à membrana mitocondrial: abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial. 
– Diminui ATP e dispara apoptose. 
✓ Danos à membrana plasmática: perda do equilíbrio osmóticos, de conteúdos celulares e depleção 
de ATP devido a saída de metabólitos. 
✓ Danos às membranas lisossômicas: extravasamento de enzimas e ativação das hidrolases ácidas. 
Essa digestão enzimática de proteínas, RNA, DNA e glicogênio resultará em morte por necrose. 
 
❖ DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
• Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade: incapacidade de reverter a disfunção 
mitocondrial, mesmo depois da resolução da lesão original, e perturbações profundas na função da 
membrana. 
• As proteínas intracelulares extravasadas servem como meio de detecção de lesão celular e necroso tecido-
específicas. (O músculo cardíaco possui uma isoforma específica da creatinina-cinase e troponina; o fígado,da fosfatase alcalina; e os hepatócitos contém transaminases). 
 
CORRELAÇÕES CLÍNICO-PATOLÓGICAS: EXEMPLOS SELECIONADOS DE LESÃO CELULAR E 
NECROSE 
❖ LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA 
• A isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na ausência de 
isquemia, pois na hipoxia a produção da energia através da glicólise anaeróbica continua devidoa o 
comprometimento da distribuição de substratos para a glicólise.; além disso, a glicólise é inibida pelo 
acúmulo de metabólitos que normalmente poderiam ser removidos pelo fluxo sanguíneo. 
• Mecanismos da lesão celular isquêmica: além das já mencionadas, se houver piora da depleção de ATP 
ocorrerá degeneração adicional. O citoplasma se dispersa, levando à perda das microvilosidades e formando 
“bolhas” na superfície celular. Figuras de mielina, derivadas das membranas celulares em degeneração, 
podem ser vistas em vacúolos autofágicos ou no meio extracelular. Elas são resultado de grupos fosfatídeos 
que promovem a captação e a inserção de água entre as pilhas de lamelas de membranas. 
• Fator-1 de indução por hipóxia: promove formação de novos vasos sanguíneos, estimula as vias de 
sobrevivência celular e aumenta a glicose anaeróbica. 
❖ LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO 
• Se, após um infarto do miocárdio, a lesão celular não for grande, a restauração do fluxo sanguíneo pode 
ajudar a prevenir mais danos. Por outro lado, a reperfusão de células lesadas resulta na regeneração do 
conteúdo de radicais livres derivados de oxigênio e nitrogênio, causando lesão de reperfusão. 
• Pode estar associada também à inflamação resultante das citocinas e do aumento da expressão de molécul 
• 
• 
• as de aderência por células parenquimatosas e endoteliais hipóxicas, que recrutam neutrófilos circulantes 
para o tecido reperfundido. 
• O sistema complemento também tem participação, pois anticorpos IgM se ligam aos tecidos isquêmicos e 
quando o fluxo é reiniciado as proteínas do complemente ligam-se a eles e acentuam a inflamação e a lesão 
celular. 
• A elevação dos níveis de CQ indica a ocorrência de necrose da célula miocárdica, pois essa enzima 
intracelular não extravasa em grande quantidade a partir de células normais. As fibras miocárdicas não 
regeneram em grau significativo, enquanto as fibras atróficas apresentam uma quantidade menor de 
enzimas a liberar. 
❖ LESÃO QUÍMICA (TÓXICA) 
• Mecanismos: as substâncias químicas podem atuar diretamente pela combinação com componentes 
moleculares críticos ou indiretamente ap[os serem convertidas a metabólitos tóxicos reativos pelas oxidases 
de função mista do P-450, por exemplo. 
 
 
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS NA LESÃO CELULAR 
• As manifestações morfológicas da necrose levam mais tempo para se desenvolver do que as da lesão 
reversível. 
• LESÃO REVERSÍVEL 
- Alterações ultraestruturais: tumefação celular, 
degeneração gordurosa, bolhas na membrana 
plasmática, e aglomeração da cromatina nuclear. 
- As alterações ultraestruturais da lesão celular reversível 
incluem: 
✓ Alterações mitocondriais: tumefação e 
aparecimento de densidades amorfas. 
 
 
 
 
 
 
 O início da menstruação é um exemplo de morte celular programada ordenada (apoptose) por 
estímulos hormonais. O endométrio é desmembrado, descarna e se regenera em seguida. 
LESÕES IRREVERSÍVEIS 
❖ Causas: as mesmas das lesões reversíveis, porém diferenciam-se na intensidade. 
❖ Alvos: respiração aeróbica, membranas celulares, síntese proteica, citoesqueleto, genoma 
❖ Mecanismos bioquímicos gerais: Depleção de ATP, dano mitocondrial, perda da homeostase do cálcio, 
defeitos da permeabilidade da membrana, acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (estresse 
oxidativo). 
❖ Lesões isquêmicas são mais graves que a hipóxia porque as primeiras resultam em falta de nutrientes. 
❖ Morfologia: tumefação intensa das mitocôndrias, densidades amorfas mitocondriais e picnose. 
 
❖ NECROSE 
• É sempre um processo patológico. 
• É a última etapa da morte celular. Toda necrose é uma morte celular, mas nem toda morte celular é 
necrose. A necrose requer tempo. 
• Seu aspecto morfológico resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática 
das células lesadas letalmente. 
• O conteúdo sempre extravasa, podendo iniciar um processo inflamatório no tecido circundante. A 
digestão do conteúdo celular é feita por seus próprios lisossomos ou pelos lisossomos linfocíticos. 
• As células necróticas mostram eosinofilia aumentada devido, parcialmente, à perda do RNA 
citoplasmático (que se liga à hematoxilina – corante azul) e, em parte, às proteínas citoplasmáticas 
desnaturadas (ligam-se à eosina, corante vermelho). 
• Essas células possuem aparência homogênea mais vítrea que as normais devido à perda de glicogênio. 
• Pode ocorrer: 
- Cariólise: esmaecimento da basofilia da cromatina devido a perda de DNA pela degradação das 
endonucleases. (Autólise) 
- Picnose: retração nuclear e aumento da basofilia. 
(Núcleo denso) 
- Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico. 
- Com o decorrer do tempo (1 ou 2 dias), o núcleo da 
célula necrótica desaparece totalmente. 
• PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL 
✓ Necrose de coagulação: 
- É a mais comum. 
- A arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada, por pelo menos alguns dias. 
- Os tecidos afetados exibem uma textura firme. 
- Desnatura tanto as proteínas quanto as enzimas, bloqueando a proteólise. 
- As células necróticas são finalmente removidos por fagocitose dos restos celular e pela digestão 
lisossômica dos leucócitos. 
- Infarto é a área localizada de necrose de coagulação. 
 
✓ Necrose liquefativa: 
- Ocorre digestão das células mortas, provocando a transformação do tecido em uma massa viscosa 
líquida. 
- Ocorre heterólise: digestão das células necróticas por enzimas derivadas dos leucócitos. 
- Comum em infecções bacterianas ou fúngicas, visto que há estímulo para acúmulo de leucócitos e 
liberação de enzimas. 
- Formação de pus, devido à presença de leucócitos mortos. 
- Comum em morte por hipóxia de células do SNC. 
 
✓ Necrose gangrenosa: 
- Não é um padrão específico de morte celular, mas sim um termo da prática clínica. 
- Membro que perdeu seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose. 
- Gangrena úmida: decorre da invasão da região necrosada por microorganismos anaeróbicos 
produtore de enzimas que tendem a liquefazer tecidos mortos e a produzir gases de odor fétido que 
se acumulam em bolhas juntamente com o material liquefeito. 
- Gangrena gasosa: é secundária à contaminação do tecido necrosado com germe do gÊnero 
Clostridium que produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas e grande quantidade de gás, com 
consequente formação de bolhas gasosas. 
 
✓ Necrose caseosa: 
- Mista 
- Clássica da tuberculose. 
- Aparência friável esbranquiçada. 
- A área necrótica possui células rompidas ou fragmentos e restos granulares amorfos encerrados 
dentro de uma borda inflamatória. (Característica típica de um granuloma) 
 
✓ Necrose gordurosa: 
- Não é um padrão específico de necrose. 
- Áreas focais de destruição gordurosa, geralmente por LIBERAÇÃO DE LÍPASES 
PANCREÁTICAS. 
- Áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis devido à combinação de ácidos graxos com o 
cálcio. (Saponificação) 
- São circundadas por uma reação inflamatória. 
 
✓ Necrose fibrinoide: 
- Típica nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. 
- Ocorre depósitos de imunocomplexos e de fibrinas (que extravasaram dos vasos). 
 
 O alto conteúdo lipídico dos tecidos do sistema nervoso central leva à necrose liquefativa como 
conseqüência de uma lesão isquêmica, como ocorre em casos de acidente vascular encefálico 
"derrame". A necrose gordurosa é observada em tecidos da mama e do pâncreas. A necrose de 
coagulação é o típico resultado da isquemia na maioria dos órgãos sólidos. A apoptose afeta células 
isoladas e tipicamente não é visível grosso modo. A carióliserefere-se ao desaparecimento do núcleo 
celular em células mortas. 
 
❖ APOPTOSE 
• Nem sempre é patológica, pois auxilia muitas funções normais e não é, necessariamente, associada 
à lesão celular. 
• Não inicia uma resposta inflamatória porque a célula é rapidamente fagocitada. 
• Dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade da membrana e rápida 
remoção dos restos celulares. 
• Ocorre quando o DNA ou as proteínas celulares são lesados de modo irreparável. 
• Membros anti-apoptóticos: bcl-2, Bcl-x e Mcl-1 
• Membros pró-apoptóticos: Bim, Bid, Bad (proteínas BH3-sensores) Bax, Bak (canais 
mitocondriais) 
• Causas: 
✓ Em situações fisiológicas: durante a embriogênese; involução de tecidos hormônios-
dependentes sob privação de hormônio (célula endometrial durante o ciclo menstrual, atresia 
folicular durante a menopausa); perda celular em populações celulares proliferativas para 
manter a homeostasia (linfócitos imaturos na medula óssea e no timo); eliminação de linfócitos 
autorreativos potencialmente nocivos; morte de células que já cumpriram seu papel (neutrófilos 
e linfócitos). 
✓ Em condições patológicas: lesão de DNA; acúmulo de proteínas anormalmente dobradas 
(estresse do RE); infecções; atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto 
(pâncreas, parótida e rim). 
• Alterações morfológicas: 
✓ RETRAÇÃO celular: citoplasma denso, organelas normais, porém mais compactadas. 
✓ Condensação da cromatina 
✓ Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos 
✓ Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptótico pelos macrófagos, principalmente: 
• Alterações bioquímicas: 
✓ Ativação das caspases 
✓ Quebra do DNA por endonucleases 
✓ Alterações da membrana e reconhecimento pelos fagócitos: ocorre movimento de fosfolipídios, 
como a fosfatidilserina, do folheto interno para o folheto externo da membrana, onde são 
reconhecidos por receptores nos fagócitos. 
• Microscopia óptica: massas arredondadas ou ovaladas, citoplasma intensmente eosinofílico e ausência 
de resposta inflamatória. 
• Mecanismos: 
✓ Via intrínseca (mitocondrial): existem proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1. Elas 
controlam a permeabilidade mitocondrial e impedem o extravamento de proteínas mitocondriais 
que possuam capacidade de dispara a morte celular, como o citocromo c. Quando os sensores de 
estresse são ativados eles ativam efetores pró-apoptóticos (Bax e Bak) que alteram a 
permeabilidade da membrana mitocondrial. O citocromo c, que sai da mitocôndria, se liga à 
proteína fator-1 de ativação de apoptose, que forma um apoptossoma. Esse complexo se liga à 
caspase-9. Existem também as IAPs, que bloqueiam a ativação das caspases. 
✓ Via extrínseca (morte iniciada por receptor): os receptores de morte mais conhecidos são da 
família TNF (fator de necrose tumoral) e a proteína Faz, que é expressado . Há ativação das 
caspases 8 e 10. 
✓ Fase de execução: depois que uma caspase desencadeante é clivada para gerar sua forma ativa, o 
programa enzimático de morte é posto em movimento por ativação rápida e sequencial das caspases 
executoras. 
✓ Remoção das células mortas: as células secretam fatores solúveis que recrutar os fagócitos e 
expressam trombospondina, uma glicoproteína adesiva. Os corpos apoptóticos podem também ser 
revestidos por anticorpos naturais e proteínas do sistema complemento. 
• Exemplos de apoptose: 
✓ Privação de fator de crescimento: a apoptose é iniciada pela via intrínseca e é atribuível à diminuição 
de síntese de Bcl-2 e Bcl-x, ativação de Bim e outros membros pró-apoptóticos. 
✓ Lesão de DNA (estresse genotóxico): a proteína p53 acumula-se quando o DNA é lesado e 
interrompe o ciclo celular (na fase G1) para conceder tempo para o reparo. Se a lesão for muito intensa 
para ser reparada com sucesso, o p53 desencadeia apoptose. Seu mecanismo é por meio das caspases. 
✓ Proteínas anormalmente dobradas: as chaperonas no RE controlam o dobramento de proteínas recém-
sintetizadas e os polipeptídeos mal dobrados são ubiquitinizados e proteolizados. As anormalmente 
dobradas disparam um resposta protetora de proteína não dobrada (UPR); se esta for inadequada para 
superar o nível de proteínas anormalmente dobradas, ela induz à apoptose. 
✓ Apoptose induzida pela família de receptores TNF: o TNF ativa o fator de transcrição NF-kB, que 
estimula a síntese de Bcl-2 e ativa uma série de respostas inflamatórias. No entanto, a citocina TNF 
induz apoptose. 
✓ Apoptose mediada por linfócitos T citotóxicos (LCTs): os LTCs secretam perfurina, que promove 
a entrada de grânulos do LTC contendo serina-proteases chamadas granzinas. Essas granzinas 
ativam as caspases. Além disso, os LCT expressam Fas-ligante na superfície. 
• Distúrbios associados com apoptose defeituosa: câncer (mutações em p53) e doenças autoimunes. 
• Distúrbios associados com o aumento da apoptose: doenças neurodegenerativas, lesão isquêmica 
(infarto do miocárdio) e morte de células infectadas por vírus (infecções virais). 
 
 O início da menstruação é um exemplo de morte celular programada ordenada (apoptose) por 
estímulos hormonais. O endométrio é desmembrado, descarna e se regenera em seguida. 
 
❖ AUTOFAGIA 
• Processo no qual a célula digere seu próprio conteúdo. 
• Mecanismo de sobrevivência em períodos de privação de nutrientes. 
• As organelas intracelulares e partes do citosol são sequestradas do citoplasma em um vacúolo 
autofágico, que se funde com lisossomos para formar um autofagolisossoma, e os componentes 
celulares são digeridos. 
• Ela é regulada pelos genes autofágicos (Atgs) e sugere-se que desencadeia morte celular. É comum 
nas doenças degenerativas do SN e muscular. 
 
 
ACÚMULOS INTRACELULARES 
❖ LIPÍDIOS 
• Esteatose (degeneração gordurosa): acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células 
parenquimatosas. Ocorre principalmente no fígado, mas também no coração, músculo e rins. As causas 
incluem toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade, anoxia e abuso do álcool. O CCl4 e a 
desnutrição proteica reduzem a síntese de apoproteínas, necessárias para o transporte do sangue para os 
tecidos; a hipoxia inibe a oxidação dos ácido graxos; e a inanição aumenta a mobilização dos ácido 
graxos das reservas periféricas. 
✓ Morfologia: primeiramente é visto pequenos vacúolos ao redor do núcleos, à medida que avança 
os vacúolos coalescem, criando espaços claros que deslocam o núcleo para a periferia da célula. 
No fígado, uma esteatose leve pode não afetar a aparência macroscópica. Com o acúmulo 
progressivo, o órgão aumenta e torna-se progressivamente amarelo, até que, em casos extremos, 
chega a pesar de duas a quatro vezes mais que o peso normal, com aparência amarela brilhante, 
macia e untuosa. O fígado pode aumentar e tornar-se amarelo; já no coração fica com aspecto 
trigoide, faixas amareladas e outras castanho-avermelhadas (porção normal). 
• Colesterol e ésteres de colesterol: 
✓ Aterosclerose: nas placas, as células musculares lisas e macrófagos da túnica íntima das artérias 
estão cheias de vacúolos lipídicos, dando uma aparência espumosa e formação de ateromas 
amarelos. Os ésteres de colesterol quando extravasados podem cristalizar-se na forma de 
agulhas longas, produzindo fendas em secções teciduais. 
✓ Xantomas: massas tumorais no tec. conjuntivo subepitelial da pele e tendões, devido ao acúmulo 
de colesterol dentro dos macrófagos. 
✓ Colesterolose: acúmulo focal de macrófagos 
cheios de colesterol na lâmina própria da 
vesícula biliar. 
✓ Doença de Niemann-Pick tipo C: doença de 
depósito lisossômico. 
❖ PROTEÍNAS 
• Microscopia: gotículas eosinofílicas 
arredondadas, vacúolos, ou agregados no 
citoplasma. Possui aparência amorfa, fibrilar ou 
cristalina. Causas: aumento na reabsorção nos 
túbulos renais proximais, síntese excessiva, 
transporte intracelular e secreção defeituosos 
(alfa-1-antitripsina -> mutações nelatornam o 
dobramento lento, levando ao acúmulo de 
intermediários parcialmente dobrados), acúmulo 
de proteínas do citoesqueleto e agregação de 
proteínas anormais. 
❖ DEGENERAÇÃO HIALINA: alteração que confere 
aparência rósea, vítrea e homogênea, em HE. 
❖ GLICOGÊNIO: vacúolos claros no citoplasma. 
 
 
PIGMENTOS 
 
❖ PIGMENTOS EXÓGENOS 
• Carbono (poeira de carvão): é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e, então, transportado 
através dos canais linfáticos para linfonodos regionais na região traqueobrônquica. Seu acúmulo provoca 
ANTRACOSE nos pulmões e linfonodos. Nos mineiros de carvão pode induzir uma reação 
fibroblástica e enfisema, causando pneumoconiose do trabalhador de carvão. 
• Tatuagem: os pigmentos, insolúveis, são fagocitado pelos macrófagos da derme. 
• Argíria: são pigmentações por sais de prata no tecidos. Geralmente é oriunda por contaminação 
sistêmica por medicação, manifestando-se na pele e na mucosa bucal. Cor: acinzentada e azul-escuro, 
e enegrecida se a prata sofrer redução. 
❖ PIGMENTOS ENDÓGENOS 
• Lipofucsina/lipocromo/pigmento do desgaste: é derivada da peroxidação de lipídios poli-insaturados 
de membranas celulares, por isso é um sinal de alarme de lesão por radicais livres e peroxidação lipídica. 
É perinuclear (fica armazenada nos lisossomos, próximo ao núcleo), finamente granular e 
castanho-amarelado (ou amarelo dourado). É proeminente no fígado e coração de paciente em 
envelhecimento e naqueles com desnutrição grave e caquexia do câncer. 
• Melanina: único pigmento preto-acastanhado endógeno. Não é derivado de hemoglobina. Caracteriza 
a cor da pele e cabelo e é encontrada no tronco encefálico. Ela é formada quando a enzima tirosinase, 
sintetizada no RER e acumulada em vesículas – os pré-melanossomos – formadas no complexo de Golgi, 
catalisa a oxidação da tirosina em diidroxifenilalanina nos melanócitos (entre a derme e epiderme e na 
matriz do folículo piloso). À medida em que a melanina se acumula nessas vesículas, elas se 
transformam em melanossomos (ainda há um pouco de tirosinase neles); quando a síntese cessa, o 
melanossomo recebe o nome de grão de melanina e migra pelos prolongamentos dos melanócitos para 
distribuir-se nas células epiteliais próximas. 
✓ Mecanismos de produção: 
- Hormônios (MSH, estrogênio e progesterona, ACTH): alfa-MSH e ACTH são derivados da 
proopiomelanocortina (POMC) são agonistas do receptor MC1-R, receptor específico ao 
MSH. Aumentam a atividade da tirosinase. 
- Luz ultra-violeta: aumenta o número de melanócitos e a atividde da tirosinase. 
✓ Doença de Parkinson: hipopigmentação dos núcleos do tronco-encefálico (destruição dos 
neurônios pigmentados). A dopamina é produzida na substância negra pela ativação da tirosina 
hidroxilase e armazenada em vesículas nos terminais axônicos. Os receptores podem ser de 
estímulo (D1 e D5) – aclopados a proteína G – ou de inibição (D2, D3 e D4). Seus sintomas são: 
tremor de repouso, bradicinesia, rigidez, instabilidade postural e alterações cognitivas e de humor. 
✓ Sarda (efélide): são máculas pequenas vermelho-acastanhadas ou marrom-claras, devido ao 
aumento na quantidade de melanina nos queratinócitos basais. 
✓ Lentigo: hiperplasia de melanócitos localizada, benigna e comum. Manchas ovais e acastanhadas. 
Ao contrário da sarda, não escurece à exposição ao sol. 
✓ Nevo melanocítico (nevo pigmentado/ sinal): Lesões pequenas, relativamente planas (nevo 
juncional) ou como pápulas (nevo compostos), bordas arredondadas bem definidas - simétricas e 
uniformes – , castanhas a marrons. Aspecto microscópico: nicho esféricos de células. 
✓ Vitiligo: doença autoimune; pode ter fatores genéticos associados a fatores desecadeantes 
(estresse (não produção de tirosinase) e exposição ao sol). 
✓ Albinismo: há um número normal de melanócitos, mas eles não produzem tirosinase. 
• Ocronose: acúmulo do pigmento negro ácido homogentísico. 
• Hemossiderina: pigmento granular ou cristalino, amarelo a castanho-dourado, derivado da 
hemoglobina, sendo a principal forma de armazenamento do ferro. O ferro normalmente é transportado 
pelas proteínas transferrinas e, nas células, associasse com a apoferritina para forma micelas de ferritina. 
O pigmento hemossiderina representa agregados de micelas de ferritina. 
✓ Os excessos locais resultam de hemorragias nos tecidos. O melhor exemplo de hemossiderose 
localizada é a esquimose comum: no local da lesão, os eritrócidos extravasados são fagocitados 
durante dias pelos macrófagos, que degradam a hemoglobina e recuperam o ferro. Após a 
remoção do ferro, a fração heme é convertida primeiro à biliverdina- Bv – (“bile verde”) e, então, 
à bilirrubina (“bile vermelha”). O ferro liberado é incorporado na ferritina e, finalmente, na 
hemossiderina. São essas conversões que dão as mudanças de cores (de azul-avermelhda para 
azul-esverdeada e para amarelo-dourada) antes de resolver. 
✓ Hemossiderose: deposição de hemossiderina em órgão e tecidos devido à sobrecarga sistêmica 
de ferro provocada por absorção aumentada de ferro alimentar, anemias hemolíticas e transfusões 
repetidas. 
✓ Microscopia: grânulos dourados e grosseiros no citoplasma. 
✓ Hemocromatose: acúmulo extremo de ferro; resulta em fibrose hepática, insuficiência cardíaca 
e diabetes melito. 
• Bilirrubina: é derivada da hemoglobina, mas não contem ferro. Coloração castanho-esverdeada. As 
hemácias, células lábeis, sofrem degradação e liberam a hemoglobina, que se rompem. A porção heme 
solta é oxidada, dando origem à Bv, que sofre redução, formando a birrubina conjugada, que cai na 
corrente sanguínea e é captada por receptores, adetram no citosol e a proteína ligandina a transporta para 
o REL. No REL há o ácido glicurônico, que torna a bilirrubina conjugada, hidrossolúvel. Sua secreção 
é feita por transporte ativo na parede dos canalículos biliares. Quando esse processo é diminuído, a 
bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma não pode ser excretada na bile e passa para o 
sangue, um processo chamado de regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na 
forma conjugada. No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas 
(beta-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes ao oxidados a compostos 
corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilidade é reabsorvida nos 
intestinos e excretada na urina, dando-lhe cor amarela. 
✓ Colestase: retenção dos solutos da bile. 
✓ Icterícia: comum nos recém-nascidos porque o número de hemácia é maior e tratada com 
radiação solar porque a Bb vai se transformando em hidrossolúvel. 
✓ Kernicterus: quando acomete o sistema nervoso. 
✓ O excesso pode causa morte ou lesões irreversíveis no tronco encefálico, visto que a Bb não 
conjugada pode atravessar as barreiras do tronco. 
• Hematinas: são pigmentos ferruginosos e pode ocorrer pigmentação resultante da catabolização 
anormal da Hb. Existe hematina esquistossomótica e hematina malárica, por exemplo. 
❖ DOENÇAS OCUPACIONAIS 
• Abestose: doença pulmonar devido à aspiração do pó de amianto (também chamado asbesto), que 
causa fibrose e importantes restrições funcionais ao órgão. Caracteriza por uma tentativa de cicatrização 
das lesões do pulmão causadas pela inalação do asbesto. Quando inaladas, as fibras de amianto aderem-
se profundamente ao tecido pulmonar, causando cicatrizes (fibroses). Com o passar do tempo, 
essas fibroses vão se tornando tão extensas que ocasionam grandes prejuízos às funções respiratórias 
dos pulmões. 
• Silicose: é uma pneumoconiose causada pela inalação de partículas de sílica. O óxido de sílico é o 
principal componente da areia e matéria-prima para vidro e cimento. A sua inalação limita a capacidade 
respiratória, tanto na capacidade de oxigenação do sangue, quanto na expansão pulmonar, repercutindo 
na função cardíaca. Geralmente afeta mineiro de túneis egalerias. Ocorre deposição nos alvéolos 
pulmonares, causando graves danos a eles e levando a uma fibrose pulmonar nodular irreversível. 
 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
❖ CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA 
• Ocorre localmente em áreas de necrose. 
• Comum em ateromas da aterosclerose avançada e em valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas. 
• Macroscopia: os sais de cálcio são grânulos ou grumos finos brancos, muitas vezes palpáveis e 
arenosos. 
• Microscopia: Em HE, os sais têm aparência granular, amorfa e basofílica, algumas vezes agregada. 
Podem ser intra, extracelular ou ambos. Um osso heterotópico pode ser formado posteriormente. 
Quando afeta camadas externas cria configurações lamelares chamadas de corpúsculos de psamoma (o 
que pode ocorrer em alguns tipos de câncer). 
• Patogenia: Os cristais de fosfato de cálcio depositados nas calcificações patológicas são similares à 
hidroxiapatita do osso. A deposição ocorre em duas etapas: 
✓ Enucleação: formação de nanocristais de apatita 
✓ Proliferação: crescimento. 
✓ O Ca2+ liga-se aos fosfolipídios presentes na membrana da vesícula; fosfatases associadas à 
membrana geram grupos de fosfato, que se ligam ao cálcio; o ciclo de ligação é repetido, elevando 
as concentrações locais e produzindo um depóito perto da membrana. Ocorre uma alteração estrutural 
no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um microcrista, que pode, então, propagar-se e 
levar a mais deposição de cálcio. 
• Rânula: calcificação das glândulas submandibulares. 
❖ CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA 
• Ocorre em tecidos normais sempre que há hipercalcemia (que também acentua a calcificação distrófica). 
• Causas da hipercalcemia: aumento da secreção de paratormônio com subsequente reabsorção óssea; 
destruição do tecido ósseo; distúrbios relacionados à vitamina D; e insuficiência renal (causa retenção 
de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo secundário); intoxicação por alumínio (pacientes sob diálise 
renal crônica); síndrome do leite-álcali (ingestão excessiva de cálcio, leite ou carbonato de cálcio). 
• Afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e 
veias pulmonares. Todos esses tecidos excretam ácidos e, portanto, têm compartimento interno alcalino 
que os predispõe à calcificação metastática. 
• Depósitos amorfos não cristalinos ou cristais de hidroxiapatita. 
❖ EVENLHECIMENTO CELULAR 
• É resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anomalias genéticas 
e acúmulos de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. 
• Fatores que contribuem para o envelhecimento: 
✓ Diminuição da replicação celular: senescência progressiva das células. 
- As células germinativas e as células-tronco possuem telomerases, porém apenas as germinativas 
possuem níveis suficientes para estabilização completa do telômero. A telomerase é um complexo 
RNA-proteína especializado que usa seu próprio RNA como modelo para adição de nucleotídeos 
às extremidades dos cromossomos. Como nas células somáticas ela está em baixos níveis, os 
telômeros tornam-se mais curtos e as células saem do ciclo celular, resultando em inabilidade de 
gerar novas células para substituir as lesadas. 
✓ Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas: ocorre aumento da quantidade de lesões oxidativas. 
• O modo mais efetivo de prolongar o tempo de vida é a restrição calórica, que tem efeito mediado pelas 
sirtuínas, promotoras da expressão de proteínas que aumentam a atividade metabólica, reduzem a 
apoptose, estimulam o dobramento das proteínas e inibem os efeitos nocivos dos radicais livres do 
oxigênio. 
 
DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS, DOENÇA 
TROMBOEMBÓLICA E CHOQUE 
❖ EDEMA: aumento anormal de líquido intersticial dentro dos tecidos. 
• O acúmulos nas cavidades corporais podem ser: hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio 
(ascite). 
• Anasarca: edema generalizado e grave com um amplo aumento tecidual subcutâneo. 
• Transudato: liquído pobre em proteínas. 
• Exsudato: rico em proteínas, sendo o resultado do aumento da permeabilidade vascular. Está 
no edema inflamatório. 
• Causas do edema não-inflamatório: 
✓ Aumento da pressão hidrostática: o aumento local pode resultar de deficiência na drenagem 
venosa focal (p. ex., trombose venosa profunda); e o aumento generalizado, por edema 
sistêmico (p. ex. insuficiência cardíaca congestiva). 
✓ Redução da pressão osmótica plasmática (HIPOPROTEINEMIA): ocorre quando a 
albumina não é sintetizada em quantidade adequadas ou é perdida na circulação. Essa perda 
pode ser causada pela síndrome nefrótica e a síntese pode ser pode ser por uma doença 
hepática grave ou desnutrição proteica. Isso resulta em redução do volume intravascular, que 
leva à diminuição da perfusão renal, desencadeando um aumento na produção de renina, 
angiotensina e aldosterona; porém, o sal e água retidos não são suficientes para corrirgir o 
déficit de volume plasmática devido à persistência do defeito primário de baixa das proteínas 
séricas. 
✓ Retenção de sódio e água: provoca aumento da pressão hidrostática, devido à expansão do 
volume líquido intravascular, e diminuição da pressão osmótica coloidal vascular (devido à 
diluição). 
✓ Obstrução linfática: o linfedema pode ser causado por inflamação crônica com fibrose, 
tumores malignos invasivos, alterações físicas, danos por radiações e agentes infecciosos. 
Em infecções por filaríase,ocorre obstrução por fibrose linfática, resultando em edema nos 
membros inferiores e órgãos genitais externos, é a elefantíase. Edema grave das 
extremidades superiores pode complicar a remoção cirúrgica e/ou a irradiação da mama e 
dos linfonodos axilares em pacientes com câncer de mama. 
• Morfologia: 
✓ MICROSCOPICAMENTE: 
- Clareamento e separação da matriz extracelular e um discreto aumento celular. 
- É mais comum nos tecidos subcutâneos, pulmões e cérebro. 
✓ Edema subcutâneo: pode ser difuso ou mais evidente em áreas de alta pressão hidrostática. 
✓ Edema dependente: significa que a distribuição é influenciada pela gravidade. 
✓ Edema com cacifo 
✓ Edema periorbital: causado por doença renal grave. 
✓ Edema pulmonar: apresenta aumento de peso (2-3x mais), o seccionamento revela um 
líquido espumoso, tingido de sangue. 
✓ Edema cerebral: quando é generalizado o cérebro aumenta de tamanho e os sulcos 
estreitados; os giros distendidos evidenciam compressão contra crânio inflexível. 
❖ HIPEREMIA E CONGESTÃO 
• Causa: aumento local do volume sanguíneo. 
• A hiperemia é um processo ativo resultante da dilatação arteriolar, com aumento do fluxo 
sanguíneo. Já a congestão, é um processo passivo resultante da redução do fluxo sanguíneo em 
um tecido, podendo ser sistêmica (como na insuficiência cardíaca) ou local (obstrução venosa 
isolada). 
• Com frequência, a congestão leva ao edema. Na congestão passiva crônica de longa duração, 
ocorre hipóxia crônica, com consequente lesão tecidual isquêmica e cicatrização. A ruptura dos 
capilares pode causar focos hemorrágicos. 
• Morfologia: 
✓ MACROSCOPICAMENTE: cor de vermelho escuro a azul (cianose), devido à estase dos 
glóbulos vermelhos e ao acúmulo de hemoglobina desoxigenada. 
✓ MICROSCOPICAMENTE: 
• Congestão pulmonar aguda: capilares alveolares congestionados, edema septal 
alveolar e hemorragia intra-alveolar focal. 
• Congestão pulmonar crônica: septos espessados e fibróticos, e alvéolos com 
macrófagos carregados de hemossiderina (resultado do catabolismo de glóbulos 
vermelhos extravasados.) 
• Congestão hepática passiva crônica: região centrolobular de vermelho a marrom e 
levemente deprimidas, ao contrário das regiões não afetadas, que têm cor do amarelo 
ao castanho (fígado em noz-moscada). – Macroscopicamente. 
- Microscopicamente – hemorragia centrolobular, macrófagos com hemossiderina e 
degeneração de hepatócitos. Pode ocorrer necrose na área centrolobular. 
 
❖HEMORRAGIA 
• É o extravasamento de sangue no espaço extravascular. 
• Diátese hemorrágica dá-se nome à tendência aumentada à hemorragia. 
• Hematoma: qualquer acúmulo de sangue nos tecidos. 
• Petéquias: hemorragias minúsculas na pele, membranas mucosas ou superfícies serosas. Estão 
associadas ao aumento local da pressão intravascular, trombocitopenia ou defeitos na função 
plaquetária. 
• Púrpuras: hemorragias levemente maiores. Podem ser causadas pelas mesmas doenças das 
petéquias ou ser secundárias a trauma, vasculite ou aumento da fragilidade vascular. 
• Equimoses: hematomas subcutâneos maiores. Há fagocitose e degradação dos glóbulos 
vermelhos; a hemoglobina (cor vermelho-azulada) é convertida em bilirruina (azul-esverdeada) 
e, eventualmente, em hemossiderina (marrom-dourada). 
• Hemotórax, hemopericárdio, hemoperitônio,hemartrose..: acúmulo em cavidades corporais. 
❖ HEMOSTASIA 
• Hemostasia normal é consequente do processo altamente regulado que mantém o sangue em 
estado líquido nos vasos normais e permite a formação rápida de um tampão hemostático no 
local de uma lesão vascular. À homestasia patológica dá-se o nome de trombose, que envolve 
a formação de um coágulo sanguíneo dentro de vasos intactos. 
• Sequência geral dos eventos hemostáticos no local da lesão vascular: 
1. Lesão inicial 
2. Curto período de vasoconstrição arteriolar e aumento de fatores de secreção local, como a 
endotelina. 
3. Hemostasia primária: há exposição da matriz extracelular subendotelial, facilitando 
aderência e ativação plaquetárias, com alteração da forma. Assim, os grânulos secretados 
(ADP e vasoconstritor TxA2) pelas plaquetas recrutam plaquetas adicionais, fazendo uma 
agregação para formar o tampão hemostático. 
4. Hemostasia secundária: há exposição do fator tecidual (fator III ou tromboplastina), que ao 
atuar com o fator VII ativa a cascata de geração de trombina, se liga a um receptor ativado 
por protease e induz o recrutamento e ativação de plaquetas adicionais. Ocorre contração 
plaquetária e formação do tampão hemostático. Em seguida, a trombina converte 
fibrinogênio em fibrina próximo ao tampão, cimentando, funcionalmente, as plaquetas no 
lugar. 
• Endotélio: possui propriedades antitrombóticas (efeitos antiplaquetários, anticoagulantes e 
fibrinolíticos) e pró-trombóticas. As células endoteliais intactas e não ativadas inibem a adesão 
plaquetária e o coágulo sanguíneo. Contudo, a lesão ou ativação endotelial resulta em um 
fenótipo pró-coagulante que aumenta a formação de trombos. 
• A cascata de coagulação é regulada por três tipos de anticoagulantes endógenos: antitrombinas 
(ativada pela ligação de moléculas semelhantes à heparina nas cél. endoteliais), proteínas C e S 
(ativada pela trombomodulina), e o inibidor da via do fator tecidual. 
❖ TROMBOSE 
• Principais alteração que levam à formação de um trombo: 
✓ Lesão endotelial: costuma causar trombos nas câmaras cardíacas (no infarto do miocárdio, 
estenose da valva mitral -> trombo no átrio dilatado p. ex.), sobre placas ulceradas na artérias 
ateroscleróticas; em locais de vasculite; em caso de hiperviscosidade (há aumento da 
resistência do fluxo -> estase de pequenos vasos); e em glóbulos vermelhos deformados na 
anemia de células caliciformes (causa oclusões vasculares). A perda física do endotélio pode 
levar à exposição da MEC subendotelial, à adesão das plaquetas, à liberação do fator 
tecidual, e à depleção local de PGI2 (prostaciclina, um vasodilatador e inibidor da agregação) 
e de ativadores do plasminogênio. Porém, não necessariamente o endotélio precisa estar 
rompido, qualquer perturbação no equilíbrio dinâmico das atividades pró- e antitrombótica 
pode influenciar os eventos de coagulação local. 
✓ Estase ou turbulência do fluxo sanguíneo: a turbulência causa lesão ou disfunção 
endotelial, formação de bolsões contracorrentes e locais de estase; a estase é o fator principal 
no desenvolvimento do trombo venoso. Elas promovem ativação endotelial e os eventos pró-
coagulantes por alterações na expressão gênica das cél. endoteliais; rompem o fluxo laminar 
e permitem o contato plaqueta-endotélio; e previnem a limpeza e diluição dos fatores de 
coagulação ativados pelo fluxo sanguíneo fresco e influxo dos anticoagulantes. 
✓ Hipercoagulabilidade sanguínea (trombofilia): causa mais como é a mutação pontual no 
gene fator V e no gene da protrombina; pode ser também o nível elevado de homocisteína. 
Ao contrário das doenças hereditárias, a patogenia da trombofilia adquirida é multifatorial. 
A hipercoagulabilidade ocorre com o avanço da idade devido à redução de PGI2 endotelial. 
• Morfologia 
✓ Trombos arteriais iniciam-se nos locais de turbulência ou lesão endotelial e crescem em 
direção retrógrada; trombos venosos, iniciam-se nos locais de estase e crescem em direção 
do fluxo sanguíneo. (Ambos se propagam em direção ao coração. 
✓ Macro e microscopicamente apresentam depósitos pálidos de fibrina e plaquetas alternando-
se com camadas escuras cheias de glóbulos vermelhos, são as linhas de Zahn. É isso que 
indica que a trombose ocorreu antes da morte, pois na trombose que ocorre após o óbito o 
que se vê é coágulo brando não laminado. 
✓ Trombos murais: trombos nas câmaras cardíacas ou no lúmen da aorta. 
✓ Trombos arteriais: são oclusivos. Frequentes nas aa. coronárias, cerebrais e femorais. 
✓ Trombose venosa (flebotrombose): é oclusiva. Os trombos são conhecidos como trombos 
vermelhos ou de estase porque, por serem formados na circulação venosa lenta, tendem a 
conter mais eritrócitos e relativamente poucas plaquetas. Difere do coágulo pós-óbito porque 
este gelatinoso com uma porção vermelho-escura e uma superior amarela, além de não ter 
as linhas de Zahn. 
✓ Vegetações: trombos das válvulas cardíacas. Ocorre na doença reumática cardíaca, p. ex. 
Podem estar relacionadas à endocardite infecciosa, à endocardite trombótica não bacteriana 
(em estado de hipercoagulabilidade) ou à endocardite de Libman-Sacks (pacientes com lúpus 
eritematoso sistêmico). 
• Destino do trombo: propagação -> embolização -> dissolução (resultado da fibrólise) -> 
organização e recanalização (se contínua, pode converter um trombo em uma massa de tecido 
conjuntivo que se incorpora à parede do vaso). 
• Fatores predisponentes: repouso, imobilização, insuficiência cardíaca congestiva, trauma, cirurgia, 
queimaduras, tumor. 
• Coagulação intravascular disseminada: é sinônimo de coagulopatia de consumo, pois resulta no 
consumo de plaquetas e proteínas da coagulação, ao mesmo tempo em que os mecanismos 
fibrinolíticos são ativados. E NÃO é uma doença primária, mas uma complicação de qualquer 
condição associada a uma grande ativação de trombina. 
 
❖ EMBOLIA 
• Êmbolo é uma massa intravascular solta, sólida, líquida ou gasosa transportada para longe do 
seu ponto de origem. 
• Tromboembolismo sistêmico: 
✓ Embolia gordurosa e de medula óssea: ocorre após fratura de ossos longos (têm medula 
gordurosa) o traumas de tecidos moles e queimaduras. As plaquetas se aderem aos coágulos, 
causando trombocitopenia (é o que provoca exantema petequial difuso). Patogenia: 
obstrução mecânica e lesão bioquímica. 
✓ Embolia gasosa: a doença da descompressão ocorre devido exposição a uma diminuição 
brusca da pressão atmosférica. A rápida formação de bolha gasosas nos músculos 
esqueléticos, tecidos e ao redor das articulações causa o encurvamento. Nos pulmões, as 
bolhas na vasculatura causam edema, hemorragia e atelectasia focal ou enfisema, levando 
ao engasgo. A doença do caixão é a persistência da embolia, causando necrose isquêmica. 
✓ Embolia de líquido amniótico: na microscopia, vê-se laminações em espiral de células 
escamosas fetais, há edema e congestão. 
 
❖ INFARTO 
• É uma área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem 
venosa. 
• Classificação morfológica: 
✓ Infarto vermelho: ocorre comoclusões venosas (p. ex., ovário), tecidos frouxos (p. ex., 
pulmão); tec. de circulação dupla; tec. previamente congestionados pelo fluxo venoso lento; 
e quando o fluxo é reestabelecido ao local prévio de oclusão e necrose arteriais. 
✓ Infarto branco: ocorre com oclusões arteriais em órgãos sólidos com circulação arterial 
terminal (coração, baço e rim, p. ex.) e onde a densidade tecidual limita a penetração de 
sangue dos leitos capilares adjacentes na área necrótica. 
• Macroscopia: forma de cunha, vaso ocluído no ápice. Quando é uma superfície serosa, pode 
haver um exsudato fibrinoso sobrejacente. Os infartos agudos são mal definidos e as margens 
tornam-se mais definidas com o tempo devido à inflamação. Os infartos hemorrágicos ocorrem 
no pulmão e, quando a hemorragia é extensa, a conversão de ferro em hemossiderina deixa um 
forte resíduo marrom. 
• Característica histológica: necrose coagulativa isquêmica (leva de 4 a 12h depois do óbtito 
para ser identificada). A área de infarto geralmente é ubstituída por uma grande cicatriz 
fibrótica. 
• Fatores que influenciam o desenvolvimento do infarto: disponibilidade de suprimento 
sanguíneo alternativo, taxa de desenvolvimento da oclusão, vulnerabilidade à hipóxia (neurônio 
x fibroblasto, p. ex.) 
 
❖ CHOQUE 
• É hipotensão sistêmica devido à redução do débito cardíaco ou redução efetiva do volume 
sanguíneo circulante. Ele causa deficiência na perfusão tecidual e hipoxia celular. 
• Classificação quanto às causas: 
✓ Choque cardiogênico: resulta de baixo débito cardíaco (DC) devido falência da bomba do 
miocárdio (por infarto do miocárdio, arritmia, ruptura ventricular tamponamento cardíaco e 
embolia pulmonar). 
✓ Choque hipovolêmico: resulta de baixo DC devido à perda do volume sanguíneo ou 
plasmático (hemorragia, vômito, diarreia, queimaduras, p. ex.) 
✓ Choque séptico: resulta da vasodilatação e do acúmulo sanguíneo periférico.devido à reação 
imunológica sistêmica a uma infecção fúngica ou bacteriana e a superantígenos (p. ex., 
síndrome do choque tóxico). Ocorre ativação/lesão endotelial, danos induzido por 
leucócitos, coagulação intravascular disseminada e ativação das cascatas de citocinas. A 
vasodilatação e o acúmulo levam a uma hipoperfusão tecidual sem queda de DC. 
 
✓ Choque neurogênico: resulta de acidente anestésico ou lesão da medula espinhal. Causa perda 
de tônus muscular e acúmulo de sangue. 
✓ Choque anafilático: vasodilatação sistêmica e aumento da permeabilidade vascular causados 
por reação de hipersensibilidade medida por IgE. 
• Estágios: 
1. Fase incial não progessiva: mecanismos compensatórios reflexos (barorreceptores, 
catecolaminas, ativação do eixo renina-angiotensina, ADH e estimulação simpática 
generalizada) são ativados e contribuem para a manutenção do DC e da pressão arterial. 
Rubor: vasodilatação cutânea. Palidez: vasoconstrição cutânea. 
2. Estágio progressivo: hipoperfusão tecidual e início de um agravamento circulatório e 
desequilíbrio metabólico, incluindo acidose. A diminuição do pH diminui a intensidade da 
resposta vasomotora, as arteríolas se dilatam e o sangue começa acumular-se na 
microcirculação. Esse acúmulo agrava o DC e aumenta o risco de lesão anóxica. 
3. Estágio irreversível: é estabelecida após ocorrer uma lesão celular e tecidual intensa que, 
mesmo se o defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos, a sobrevivência não sei possível. 
• Morfologia: as alterações no choque cardiogênico e hipovolêmico são as mesmas da lesão 
hipóxica. 
- Suprarrenais: conversão de cél. vacuoladas para cél. metabolicamente ativas a de esteroides. 
- Rim: necrose tubular aguda. 
- Pulmões: são resistentes à lesão hipóxica. O choque séptico e trauma podem desenvolver 
alterações de dano alveolar difuso. No choque séptico ocorre deposição generalizada de 
microtrombos ricos em fibrina e aparecimento de petéquiais hemorrágicas.