GLÂNDULA ADRENAL

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR
Hormônios Adrenocorticais
· As duas glândulas adrenais pesam ~4g e estão nos polos superiores dos rins
· A glândula tem 2 partes:
· CÓRTEX ADRENAL – 80%
· Secreta hormônios corticosteroides
· São sintetizados a partir do colesterol esteroide e apresentam fórmulas químicas semelhantes
· Pequenas diferenças em suas estruturas moleculares lhes conferem funções
· MEDULA DRENAL – 20%
· Se relaciona com o SNSimpático, pois secreta epinefrina e norepinefrina em resposta ao estímulo simpático
· Esses hormônios causam praticamente os mesmos efeitos que a estimulação direta dos nervos simpáticos em todas as partes do corpo
Corticosteroides: mineralocorticoides, glicocorticoides e androgênios
· Os dois principais tipos de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal
· São secretadas pequenas quantidades de hormônios sexuais, em especial HORMÔNIOS ANDROGÊNICOS, que apresentam efeitos orgânicos iguais ao hormônio sexual masculino TESTOSTERONA
· Normalmente, têm pouca importância, mas em certas anormalidades do córtex adrenal, possam ser secretados em enormes quantidades resultando em efeitos masculinizante
· MINERALOCORTICOIDES receberam este nome porque afetam, especificamente, os eletrólitos (os “minerais”) dos líquidos extracelulares, sobretudo sódio e potássio
· ALDOSTERONA: é o principal mineralicorticoide
· GLICOCORTICOIDES têm este nome por seus importantes efeitos que aumentam a concentração sanguínea de glicose
· Apresentam efeitos adicionais nos metabolismos proteico e lipídico que são tão importantes para metabolismo dos carboidratos
· CORTISOL: é o principal glicocorticoide
· No total existem mais de 30 esteroides diferentes no córtex
Síntese e secreção
O CÓRTEX ADRENAL TEM TRÊS CAMADAS DISTINTAS
zona glomerulosa
· Uma fina camada de células, localizada imediatamente abaixo da cápsula, constitui cerca de 15% do córtex adrenal
· Essas células são as únicas, na glândula adrenal, capazes de secretar quantidade significativa de aldosterona porque contêm a enzima aldosterona sintase, que é necessária para sua síntese
· A secreção dessas células é controlada, principalmente, pelas concentrações no líquido extracelular de angiotensina II e de potássio, os quais estimulam a secreção de aldosterona
zona fasciculada
· A camada do meio e a mais ampla, constitui cerca de 75% do córtex adrenal e secreta os glicocorticoides cortisol e corticosterona, bem como pequenas quantidades de androgênios e estrogênios adrenais
· A secreção dessas células é controlada, em grande parte, pelo eixo hipotalâmico-hipofisário por meio do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
zona reticular
· A camada mais profunda do córtex, secreta os androgênios adrenais desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, bem como pequenas quantidades de estrogênios e alguns glicocorticoides
· O ACTH regula a secreção dessas células, embora outros fatores, como o hormônio estimulante do androgênio cortical, liberado pela hipófise, também possam estar envolvidos
· Os mecanismos de controle da produção adrenal de androgênios, entretanto, não são tão bem compreendidos quanto os dos glicocorticoides e mineralocorticoides
· As secreções de aldosterona e cortisol são reguladas por mecanismos independentes
· Angiotensina 2 aumenta secreção de aldosterona e hipertrofia a zona glomerulosa
· ACTH aumenta a secreção de cortisol e androgênios adrenais e provocam hipertrofia da zona fasciculada e zona reticular
Os Hormônios Adrenocorticais São Esteroides Derivados do Colesterol
· Todos os hormônios esteroides são produzidos a partir do colesterol
· As células do córtex podem produzir um pouco de colesterol a partir de acetato
· 80% do colesterol é fornecido pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no plasma
· As LDL com alta concentração de colesterol se difundem do plasma para o líquido intersticial e se ligam a receptores específicos na membrana das células adrenocorticais
· Os receptores ficam em depressões da MP e quando se ligam ao LDL, são internalizados por endocitose, formando vesículas, que se fundem com lisossomos e liberam o colesterol para o interior da célula 
· Depois disso o colesterol entra na via de produção dos hormônios esteroides adrenais
· O transporte do colesterol para as células adrenais é regulado por mecanismos de feedback que podem alterar, acentuadamente, a quantidade disponível para a síntese dos esteroides
· Ex: ACTH aumenta o número de receptores de LDL nas células adrenocorticais e aumenta a atividade das enzimas que liberam o colesterol do LDL
Vias de Síntese dos Esteroides Adrenais
· VIA DO COLESTEROL
· Quando entra na célula, é transportado para as mitocôndrias, em seguida é clivado pela enzima colesterol desmolase formando pregnenolona 
· Nas 3 zonas do córtex, esse estágio inicial da síntese de esteroide é estimulado pelos diferentes fatores que controlam a secreção dos principais produtos hormonais: 
· aldosterona e cortisol
· Por exemplo, tanto o ACTH, que estimula a secreção de cortisol, como a angiotensina II, que estimula a secreção de aldosterona, aumentam a conversão de colesterol para pregnenolona
· A maior parte da via ocorre nas mitocôndrias e RE
· Cada estágio é catalisado por um sistema enzimático específico
· Muitos hormônios sintetizados pelas adrenais conseguiram ser feitos de forma sintética e são usados farmacologicamente
· Mineralocorticoides 
•Aldosterona (muito potente; responsável por cerca de 90% do total da atividade mineralocorticoide). 
•Desoxicorticosterona (1/30 da potência da aldosterona, e secretada em quantidades muito pequenas). 
•Corticosterona (fraca atividade mineralocorticoide). •9a-fluorocortisol (sintético; ligeiramente mais potente que a aldosterona). 
•Cortisol (atividade mineralocorticoide muito fraca, mas secretado em grande quantidade). 
•Cortisona (sintética, fraca atividade mineralocorticoide). 
· Glicocorticoides 
•Cortisol (muito potente; responsável por aproximadamente 95% do total da atividade glicocorticoide). 
•Corticosterona (responsável por volta de 4% do total da atividade glicocorticoide, mas muito menos potente que o cortisol). 
•Cortisona (sintética, quase tão potente quanto o cortisol). 
•Prednisona (sintética, quatro vezes mais potente que o cortisol). 
•Metilprednisona (sintética, cinco vezes mais potente que o cortisol). 
•Dexametasona (sintética, 30 vezes mais potente que o cortisol).
Os Hormônios Adrenocorticais Ligam-se a Proteínas Plasmáticas
· Aproximadamente 90% a 95% do cortisol plasmático liga-se a proteínas plasmáticas
· Especialmente uma globulina chamada globulina ligadora de cortisol ou transcortina
· Em menor quantidade a albumina
· O alto grau de ligação às proteínas reduz a velocidade de eliminação do cortisol do plasma
· Cortisol apresenta uma meia-vida longa de 60 a 90 minutos
· 60% da aldosterona circulante combina-se às proteínas plasmáticas
· 40% estão em forma livre
· a aldosterona tem meia-vida curta em torno de 20 minutos
· A alta afinidade de ligação ajuda para que se forme estoques de hormônios, para que não haja variações muito intensas na sua quantidade caso ocorra algum estresse ou secreção anormal de ACTH
· Lembrando que esses estoques duram por pouco tempo, pois eles apenas evitem variações bruscas fisiológicas 
· Em casos patológicos, os hormônios podem diminuir sim
Os Hormônios Adrenocorticais São Metabolizados no Fígado
· São degradados e conjugados pelo fígado, formando acido glicurônico e um pouco de sulfato
· Essas substâncias são inativas, sem apresentar atividades mineralocorticoides ou glicocorticoides
· 25% desses conjugados são excretados na bile
· O restante dos conjugados segue para a circulação, não se liga a proteínas, mas é solúvel, se dirigindo para os rins e sendo excretados na urina
Aldosterona 
FUNÇÕES DOS MINERALOCORTICOIDES — ALDOSTERONA
A Aldosterona É o Principal Mineralocorticoide Secretado pelas Adrenais
· A atividade mineralocorticoide da aldosterona é aproximadamente 3.000 vezes maior quea do cortisol
· Mas a concentração plasmática do cortisol é por volta de 2.000 vezes maior que a de aldosterona
· O cortisol também pode ligar-se a receptores de mineralocorticoides. 
· Porém, as células do epitélio renal expressam a enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2 (11b-HSD2), que tem ações que evitam que o cortisol ative os receptores mineralocorticoides
· Essa enzima converte o cortisol em cortisona, a qual não consegue se ligar com afinidade aos receptores de mineralocorticoides
· Em pacientes com deficiência genética da atividade de 11b-HSD2, o cortisol pode ter efeitos mineralocorticoides substanciais
· Essa condição é chamada síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME)
A Deficiência de Mineralocorticoides Provoca Intensa Depleção Renal de Cloreto de Sódio e Hipercalemia (K)
· Aldosterona tem papel fundamental na concentração de Cl, Na e K
· Sem mineralocorticoides, a concentração de íons K se eleva muito e assim, o Na e Cl são rapidamente eliminados junto com muito líquido
· Isso causa diminuição do DC (débito cardíaco), hipotensão, choque e morte 
· A perda total da secreção adrenocortical pode provocar a morte em 3 dias a 2 semanas
EFEITOS RENAIS E CIRCULATÓRIOS DA ALDOSTERONA
Aumenta a Reabsorção Tubular Renal de Sódio e a Secreção de Potássio
· A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio pelas células epiteliais tubulares renais, especialmente nas células principais dos túbulos renais
· Em menor quantidade pelos túbulos distais e ductos coletores
· A aldosterona faz com que o sódio seja conservado no líquido extracelular, enquanto o potássio é excretado na urina
· Ao contrário, a ausência total de secreção de aldosterona provoca a perda transitória de 10 a 20 gramas de sódio na urina por dia, uma quantidade semelhante de um décimo a um quinto de todo o sódio no organismo
O Excesso de Aldosterona Aumenta o Volume do Líquido Extracelular e a Pressão Arterial, mas Apresenta Apenas Pequeno Efeito na Concentração Plasmática de Sódio
· Quando o Na+ é reabsorvido pelos túbulos renais, ocorre absorção de água na mesma proporção 
· Assim mesmo quando há maior concentração de Na+ no sangue, também há maior volume de água 
· Desse modo, a concentração de Na+ no líquido extracelular se altera muito pouco
· Além disso o aumento da [Na+] estimula a sede e a ingestão hídrica, favorecendo a secreção do hormônio antidiurético, que reabsorve mais água ainda
· Contudo, o aumento da quantidade de Na+ e água na circulação pode elevar a pressão arterial (PA), levando ao aumento da excreção renal de Na e agua (isso se chama natriurese de pressão e diurese de pressão)
· após o aumento do volume do líquido extracelular de 5% a 15% acima do normal, a pressão arterial também se eleva em 15 a 25 mmHg
· Esse mecanismo de maior eliminação renal em decorrência da maior PA é como um escape de aldosterona, no qual o organismo tenta voltar ao normal 
· Assim esse estado de hipertensão se manterá enquanto o paciente estiver exposto a altas taxas de aldosterona
· Ao contrário, quando a secreção de aldosterona é completamente interrompida, perde-se grande quantidade de sódio na urina, o que não apenas diminui a quantidade de cloreto de sódio no líquido extracelular, como também reduz o volume do líquido extracelular
· O resultado é a desidratação extracelular grave e o baixo volume sanguíneo, levando ao choque circulatório
· Sem TTO leva à morte em poucos dias
 
Relação da aldosterona e Cálcio
Excesso de Aldosterona Hipocalemia e Fraqueza Muscular
Deficiência de Aldosterona Hipercalemia e Toxicidade Cardíaca
· EXCESSO DE ALDOSTERONA
· Perda de íons potássio do líquido extracelular na urina em troca da reabsorção de Na+
· Estímulo ao transporte de potássio do líquido extracelular para as células
· Assim a secreção excessiva de aldosterona causa diminuição da concentração plasmática de potássio HIPOCALEMIA 
· Quando a concentração do íon potássio cai abaixo da metade da normal, frequentemente ocorre fraqueza muscular grave
· Provoca a secreção de íons hidrogênio em troca do potássio em células intercaladas dos túbulos corticais 
· A diminuição de H+ no líquido extracelular causa alcalose metabólica
· DEFICIÊNCIA DE ALDOSTERONA
· Quando há deficiência de aldosterona, o potássio se eleva muito até níveis tóxicos, causando problemas cardíacos, diminuição da força de contração, arritmias e insuficiência cardíaca 
A ALDOSTERONA ESTIMULA O TRANSPORTE DE SÓDIO E POTÁSSIO NAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS E SALIVARES E NAS CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS
· GLÂNDULAS
· A aldosterona apresenta praticamente os mesmos efeitos nas glândulas sudoríparas e salivares como nos túbulos renais
· Ambas as glândulas formam secreção com grande quantidade de NaCl, que ao passar pelos ductos excretores é reabsorvida e os íons K e bicarbonato são excretados
· A aldosterona aumenta muito a reabsorção de cloreto de sódio e a secreção de potássio pelos ductos
· Esse efeito é importante para evitar perda de sal quando se está suando muito e quando está salivando muito
· INTESTINO
· A aldosterona também estimula intensamente a absorção intestinal de sódio, especialmente no cólon, o que impede a perda de sódio nas fezes
· A ausência de aldosterona diminui a absorção de Na+, levando a incapacidade de absorver o cloreto e outros anios e água 
· NaCl + água não absorvidos geram diarreia, aumentando a perda de sal
MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
· Seu mecanismo ainda não é totalmente compreendido
· Devido à lipossolubilidade nas membranas celulares, a aldosterona se difunde facilmente para o interior das células epiteliais tubulares
· No citoplasma dessas células, a aldosterona se combina a receptores mineralocorticoides (MR) proteicos citoplasmáticos muito específicos
· Eles consistem em proteína com configuração terciária que só se combina à aldosterona
· Apesar de os receptores MR das células epiteliais do túbulo renal também terem alta afinidade com cortisol, a enzima 11b-HSD2 normalmente converte a maior parte do cortisol em cortisona, que não se liga prontamente aos receptores MR
· O complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se difunde para o núcleo, onde pode passar por mais alterações
· No núcleo ele induz formação de RNA mensageiro (RNAm), relacionados ao processo de transporte de sódio e potássio.
· Há então formação de proteínas e enzimas que agem sobre o transporte de Na, K e H+ através da membrana
· 
· ADENOSINA TRIFOSFATASE DE SÓDIO-POTÁSSIO que serve como bomba de Na e K nas membranas basolaterais das células tubulares renais 
· PROTEÍNAS DOS CANAIS EPITELIAIS DE SÓDIO estão na membrana luminal das células tubulares e permitem rápida difusão de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula 
· Então, o íon sódio é bombeado para fora da célula pelas bombas de sódio-potássio, localizadas em suas membranas basolaterais
· Assim depois que a aldosterona começa a se elevar, demora algumas horas para todo esse processo começar a acontecer e causar seus efeitos
AÇÕES NÃO GENÔMICAS
· Há efeitos muito rápidos de ocorrem em minutos em decorrência do aumento ou diminuição brusca da aldosterona
· Acredita-se que essas ações não genômicas sejam mediadas pela ligação de esteroides a receptores de membrana celular, conjugados a sistemas de segundo mensageiro
· Aldosterona:
· Aumenta a formação de AMPc na musculatura lisa dos vasos, células epiteliais dos túbulos renais 
· Estimula o fosfatidilinositol
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA
· Quase inteiramente independente da regulação do cortisol e dos androgênios pelas zonas fasciculada e reticular.
· São conhecidos os seguintes quatro fatores que desempenham papéis essenciais na regulação da aldosterona
· 1. A elevação da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta muito a secreção de aldosterona
· 2. A elevação da concentração de angiotensina II (geralmente em resposta ao menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de sódio) no líquido extracelular também aumenta acentuadamente a secreção de aldosterona· O bloqueio da formação de angiotensina II reduz, a concentração plasmática de aldosterona, sem alterar significativamente a concentração de cortisol
· 3. A elevação da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz muito pouco a secreção de aldosterona
· 4. O ACTH formado pela hipófise anterior é necessário para a secreção de aldosterona, mas tem pequeno efeito no controle da secreção.
· Pequena quantidade desse hormônio, secretada pela hipófise anterior, é suficiente para permitir que as adrenais secretem aldosterona AÇÃO PERMISSIVA
· A concentração de íons potássio e o sistema renina-angiotensina são os mais importantes
· Os mecanismos de feedback são essenciais, como:
· Excreção excessiva de potássio nos rins
· Aumento do volume sanguíneo e PA
· Ambos levam a normalização dos níveis de angiotensina
Glicocorticoides
FUNÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES
· 95% da atividade glicocorticoide das secreções adrenocorticais resulta da secreção de cortisol, também chamado hidrocortisona
· Uma pequena quantidade de atividade glicocorticoide é produzida pela corticosterona
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Estímulo da Gliconeogênese
· O cortisol tem capacidade de estimular a gliconeogênese (formação de carboidratos a partir de proteínas e outras susbtancias) pelo fígado
1. Aumenta a quantidade de enzimas necessárias para a via ao ativar transcrição de DNA nos núcleos das celulas hepáticas
2. Mobiliza aminoácidos a partir dos tecidos extra-hepáticos (como musculo) disponibilizando matéria prima para a via
3. Antagoniza efeitos da insulina, pois ela estimula a formação de glicogênio no fígado. Assim a insulina inibe a via de formação de glicose, pois entende-se que já há uma quantidade grande de glicose na célula, de modo que ela precisa ser estocada e não fabricada
· Ao inibir a insulina, a inibição da via de gliconeogênese acaba e a glicose pode ser fabricada
Redução da Utilização Celular de Glicose
· Oocrre diminuição da translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana celular, diminuindo a entrada de glicose na celula, em especial no músculo esquelético, o que conduz à resistência à insulina
· Deprimem a expressão de enzimas e cascatas que ajudam na utilização da glicose, direta ou indiretamente ao afetar o metabolismo das proteínas e dos lipídios 
· Exemplo: Redução da expressão do substrato do receptor de insulina 1 e fosfatidilinositol 3 cinase, ambos os quais estão envolvidos na mediação das ações de insulina
· Exemplo: oxidação de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) para a formação de NAD+, diminuindo a disponibilidade de NADH para a via glicolítica 
Elevação da Concentração Sanguínea de Glicose e “Diabetes Adrenal
· A gliconeogênese + diminuição da utilização de glicose = hiperglicemia
· Essa elevação estimula a secreção de insulina.
· Os altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos, especialmente do músculo esquelético e tecido adiposo, aos efeitos estimulantes da insulina na captação e utilização da glicose
· Assim a insulina não controla a glicemia
· Os altos níveis de ácidos graxos, causados pelo efeito dos glicocorticoides na mobilização de lipídios, também podem prejudicar as ações da insulina nos tecidos
· O aumento da glicemia pode ser tão expressivo que pode haver DIABETES ADRENAL 
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DE PROTEÍNAS
Redução das Proteínas Celulares
· Redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado
· Causada tanto pela diminuição da síntese de proteínas como pelo aumento do catabolismo 
· Podem resultar de:
· Redução do transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepáticos
· Redução da formação de RNA e a subsequente síntese proteica
· Ocorre principalmente no tecido muscular e linfoide
· Músculos podem ficar tão fracos, que o indivíduo não consegue se levantar da posição agachada
· Há redução da função do sistema imune
O Cortisol Aumenta as Concentrações Plasmáticas e Hepáticas de Proteínas
· Concomitante a diminuição da síntese proteica nos tecidos extra-hepáticos, no fígado há aumento das proteínas 
· As proteínas do fígado liberadas para a circulação também se elevam
· O CORTISOL MOBILIZA AMINOÁCIDOS NOS TECIDOS NÃO HEPÁTICOS: O cortisol reduz o transporte de aminoácidos para as células musculares e, talvez, para outras células extrahepáticas.
· O transporte reduzido de aminoácidos para as células extra-hepáticas diminui a síntese proteica
· O catabolismo proteico nas células continua a liberar aminoácidos que se difundem para fora das células, aumentando a concentração plasmática de aminoácidos
· 
· Causa efeitos como:
· Aumento da síntese proteica no fígado 
· Formação maior de proteínas plasmáticas pelo fígado
· Maior desaminação de aminoácidos pelo fígado
EFEITOS DO CORTISOL NO METABOLISMO DA GORDURA
Mobilização de Ácidos Graxos
· O cortisol mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo
· Isso eleva a concentração de ácidos graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia
· Há também aumento da oxidação de ácidos graxos nas células
· Contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar glicose para a geração de energia e passem a utilizar ácidos graxos em momentos de jejum ou outros estresses
O Excesso de Cortisol Causa Obesidade
· Mesmo que o cortisol consiga induzir utilização de estoques de ácidos graxos, em altas quantidades pode haver desenvolvimento de obesidade
· Essa obesidade é diferente, pois tem deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando “giba de búfalo e face em lua cheia”
· Nesse tipo de obesidade, os depósitos de gordura são gerados mais rapidamente do que são gastos
RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E À INFLAMAÇÃO
· Estresse físico ou neurogênico causa aumento da secreção de ACTH pela hipófise anterior 
· Isso causa grande secreção de cortisol alguns minutos depois
· Estresses que causam liberação de cortisol:
1. Trauma. 
2. Infecção. 
3. Calor ou frio intensos. 
4. Injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos. 
5. Cirurgia. 
6. Injeção de substâncias necrosantes sob a pele. 
7. Restrição dos movimentos do animal. 
8. Doenças debilitantes
· A habilidade de secretar cortisol frente a estresses é importante, pois ele consegue mobilizar aminoácidos e lipídios para gerar reservas energéticas e construir proteínas
· Uma célula lesionada, sob estresse, pode precisar de novas reservar energéticas ou de nova síntese proteica para produzir compostos essenciais para sua sobrevivência
· Assim o cortisol ajuda o organismo a sobreviver em tempos de estresse
Efeitos Anti-inflamatórios dos Altos Níveis de Cortisol
· A inflamação alguns passos básicos:
1. Liberação de citocinas e mediadores inflamatórios, por células lesionadas, que ativam o processo inflamatório 
2. Aumento do fluxo sanguíneo local causando estase sanguínea e migração de células imunes para o local, causando eritema
3. Extravasamento de plasma causando edema; liberação de PGE causando dor, ...
4. Por fim tem a resolução da lesão através do combate pelo sistema imune
· Quando cortisol é liberado ou injetado, ele:
· Se difunde pela membrana plasmática, por ser lipossolúvel
· Se liga a receptores citoplasmáticos e o complexo hormônio-receptor segue para o núcleo celular, se ligando a regiões especificas do DNA (elementos de resposta ao glicocorticoide) o qual pode diminuir ou aumentar a transcrição de proteínas como citocinas pró-inflamatórias e mediadores inflamatórios
· Assim o cortisol bloqueia os estágios iniciais da inflamação ou, se a inflamação já se instalou, aumenta a velocidade de regeneração 
O Cortisol Impede o Desenvolvimento da Inflamação por Estabilizar os Lisossomos e por Outros Efeitos
· O cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos
· Assim a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas pelas células lesadas serão liberados apenas em pequenas quantidades, minimizando o dano tecidual
· O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares
· Isso impede a perda de plasma para os tecidos· Reduz a migração de leucócitos para áreas inflamadas e impede a fagocitose
· Isso ocorre porque o cortisol diminui a quantidade de PDE e leucotrienos, aumentando a vasodilatação, permeabilidade capilar e mobilidade dos leucócitos 
· Suprime o sistema imunológico
· Isso reduz o número de linfócitos T e anticorpos, reduzindo reações teciduais 
· Atenua a febre
· Isso ocorre pela liberação de IL-1 dos leucócitos, que estimula o controle da temperatura pelo hipotálamo
· Assim o cortisol bloqueia a maior parte dos fatores que causam inflamação 
O Cortisol Provoca a Resolução da Inflamação
· Resulta da:
· Mobilização de aminoácidos e do uso destes 
· Estímulo da gliconeogênese que disponibiliza maior quantidade de glicose nos sistemas metabólicos essenciais
· Da maior disponibilidade de ácidos graxos para a produção de energia célula
· Reduz o número de eosinófilos e linfócitos no sangue
· O achado de linfocitopenia ou eosinopenia é um critério diagnóstico importante na superprodução de cortisol pelas adrenais
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL
· Ocorre pelo HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓPICO (ACTH) da glândula hipófise
· Também chamado corticotropina ou adrenocorticotropina, também estimula a produção de androgênios adrenais
· Nenhum outro hormônio ou substância exerce um efeito tao forte para secreção de cortisol quanto o ACTH
A Secreção de ACTH É Controlada pelo Fator Liberador de Corticotropina (FLC) do Hipotálamo
· É secretado no plexo capilar primário do sistema portal hipofisário, na eminência mediana do hipotálamo
· É depois transportado para a hipófise anterior, onde induz a secreção de ACTH
· Os corpos celulares dos neurônios que secretam FLC se localizam no núcleo paraventricular do hipotálamo, o qual recebe muitas conexões do sistema límbico e tronco cerebral
ACTH Ativa as Células Adrenocorticais para Produzir Esteroides pelo Aumento do AMPc
· ACTH ativa a adenilil ciclase na membrana plasmática, que ativa o AMPc, o qual ativa as enzimas intracelulares que causam formação dos hormônios adrenocorticais
· A enzima proteina cinase A causa a conversão inicial do colesterol em pregnenolona
· Essa é a primeira e mais fundamental etapa. Sem ela não há produção de hormônios 
O Estresse Fisiológico Aumenta a Secreção Adrenocortical e do ACTh
· Qualquer tipo de estresse físico ou mental leva a elevadas concentrações de ACTH e cortisol
· Os estímulos dolorosos, causados por estresse físico ou lesões teciduais são transmitidos centralmente por meio do tronco cerebral e, finalmente, para a eminência mediana do hipotálamo onde o FLC é secretado para o sistema portal hipofisário, seguindo da secreção de ACTH e cortisol
· O estresse mental pode provocar elevação igualmente rápida da secreção de ACTH, o que pode ocorrer devido a aumento da atividade do sistema límbico 
Efeito Inibitório do Cortisol no Hipotálamo e na Hipófise Anterior
· O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo direto (1) no hipotálamo, reduzindo a formação de FLC; e (2) na hipófise anterior, reduzindo a formação de ACTH.
Síntese e Secreção de ACTH em Associação ao Hormônio Melanócito-estimulante, Lipotropina e Endorfina
· Quando o ACTH é secretado, diversos outros hormônios, com estruturas químicas semelhantes, são secretados simultaneamente
· O RNAm do ACTH também forma um pré-pró-hormônio chamado pró-opiomelanocortina (POMC) que é precursor de ACTH e outras proteínas como o hormônio melanócito-estimulante (MSH), b-lipotropina, b-endorfina
· Normalmente esses hormônios são encontrados em baixíssimas concentrações, mas podem se elevar em doenças da glândula, como doença de adisson
· Nos melanócitos localizados em abundância entre a derme e a epiderme, o MSH estimula a formação do pigmento negro melanina e o dispersa pela epiderme
Androgênios Adrenais
· Muitos hormônios sexuais masculinos são secretados no córtex, principalmente durante a vida fetal
· A progesterona e estrogênio são secretados em baixas quantidades
· Em tecidos extra-adrenais, alguns dos androgênios são convertidos em testosterona, que é responsável por grande parte de sua atividade androgênica
· No homem, esses androgênios adrenais são muito insignificantes, pois a maior parte da testosterona que usa vem do testículo 
· Em mulheres, a adrenal contribui para:
· Crescimento dos pelos pubianos e axilares
· Para libido
Doença de Addison
· Resulta da incapacidade do córtex adrenal de produzir hormônios adrenocorticais suficientes
· Consiste em uma insuficiência adrenal primaria no qual o córtex da adrenal não consegue produzir hormônio cortisol e aldosterona em concentrações fisiológicas 
· Causado por atrofia primária, lesão do córtex adrenal
· Autoimunidade, paracoccidioidomicose, tuberculose
· Medicamentos, hemorragia, tumores, ...
· Em cerca de 80% dos casos, a atrofia é causada por autoimunidade contra o córtex
· Pode ser causada também por destruição tuberculosa das adrenais ou por invasão do córtex por câncer.
· Em alguns casos, a insuficiência adrenal é secundária ao comprometimento da função da glândula hipófise, que apresenta falha na produção suficiente de ACTH
Manifestações clinicas
· Para que os sintomas se manifestem, 90% do tecido do córtex já deve estar comprometido
· Os pacientes com forma crônica, que tem inicio insidioso da doença, tem manifestações mais sutis
· HIPOTENSÃO: é um dos principais sintomas, caracterizado pela maior excreção de Na e agua na urina, diminuindo o volume de liquido nos vasos e diminuindo a pressão 
· PIGMENTAÇÃO DA PELE: Outra característica da maioria dos pacientes com doença de Addison é a pigmentação por melanina das mucosas e da pele. Essa melanina não se deposita sempre de maneira uniforme, sendo, ocasionalmente, depositada em manchas, preferencialmente nas áreas de pele fina, como as mucosas dos lábios e os mamilos.
· A causa da deposição de melanina pode ser a seguinte: quando a secreção de cortisol é reduzida, o feedback negativo normal ao hipotálamo e hipófise anterior também é deprimido, permitindo, assim, uma secreção aumentada de ACTH e, simultaneamente, de grande quantidade de MSH e o MSH estimula a formação de melanina
· GLICOSE: A perda da secreção de cortisol torna impossível aos pacientes com doença de Addison alcançar a normalização da concentração sanguínea de glicose entre as refeições
· Isso ocorre porque os pacientes não são capazes de sintetizar quantidades significativas de glicose pela gliconeogênese
· Além disso falta cortisol, reduzindo a mobilização de proteínas e lipídios dos tecidos
· Isso causa lentidão na mobilização de energia – ATP
· A ausência de secreção adequada de cortisol torna as pessoas com doença de Addison muito suscetíveis aos efeitos deletérios dos diferentes tipos de estresse, de modo que até mesmo uma infecção respiratória leve pode levar à morte.
· Muitos sintomas são vagos e inespecíficos, como cansaço, perda de peso, anorexia, depressão, dores abdominais, náuseas, vômitos, ...
· ”CRISE ADDISONIANA” incluem desidratação, hipotensão, hipoglicemia e um quadro bioquímico típico de hiponatremia, hipercalcemia e concentrações plasmáticas de ureia e creatinina levemente elevadas
· Pode evoluir para colapso circulatório e morte
Diagnóstico 
· Exame físico + anamnese para analisar os sintomas
Laboratorialmente
· DOSAGEM DE CORTISOL E DE ACTH
· Altos níveis de ACTH e baixos de cortisol (menos de 3mcg/dL) indicam presença de insuficiência adrenal
· TESTE DE ESTÍMULO DE ACTH: com injeção de 250mcg de ACTH via endovenosa ou intramuscular e depois há dosagem de cortisol com 30 e 60 minutos
· Valores de cortisol sérico acima de 18mcg/dL afastam o diagnostico
· Outros exames são a dosagem dos níveis de eletrólitos séricos
Tratamento
· Tem o objetivo de suprir a deficiência de glicocorticodies e mineralocorticoides
· A posologia deve mimetizar o ritmo normal de secreção desses hormônios 
· Muitos pacientes conseguem controle satisfatório dos sintomas com doses de 2,5 a 3,75 mg/dia de prednisona ou prednisolona
· As doses devem ser ajustadas quando o paciente passar por situações estressantes,como parto, acidentes, traumas, doenças e infecções, etc
· Suplementação de glicose e eletrólitos deve ser indicada devido ao risco de hipoglicemia e de desequilíbrio hidroeletrolítico
· Uso da FLUDROCORTISONA como medicamento mineralocorticoide em associação aos glicocorticoide é baseado em relatos de casos que demonstraram a efetividade
· O uso de hidrocortisona exclui o da fludrocortisona, pois ela aquela já tem os efeitos glico e mineralocorticoide na dose preconizada para a doença de addison
· O tratamento com glicocorticoide e mineralocorticoide deve ser feito por toda a vida.
· O tratamento melhora os sintomas de deficiência glicocorticoide e mineralocorticoide, melhora a qualidade de vida dos doentes e reduz complicações relacionadas à insuficiência adrenal
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Bigliografia
1. Insuficiência Adrenal Primária – Doença de Addison
2. Guyton – tratamento de fisiologia medica – 13° ed – cap 78