INFLAMAÇÃO (resumo Robbins)

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INFLAMAÇÃO (RESUMO ROBBINS)
Características gerais e causas da inflamação
· • A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro aos agentes estranhos e tecido necrótico, mas também pode causar lesão tecidual.
· • Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas ativadas por mediadores derivados de proteínas plasmáticas e várias células.
· • As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas na forma de cinco Rs: (1) reconhecimento do agente prejudicial; (2) recrutamento de leucócitos; (3) remoção do agente; (4) regulação (controle) da resposta; e (5) resolução (reparo).
· • As causas da inflamação incluem infecções, necrose tecidual, corpos estranhos, trauma e respostas imunes.
· • As células epiteliais, macrófagos de tecidos e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de células expressam receptores que detectam a presença de microrganismos e células necróticas. As proteínas circulantes reconhecem os microrganismos que penetram no sangue.
· • O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguido do declínio da reação e reparo do tecido danificado, ou lesão persistente levando à inflamação crônica.
Reações vasculares na inflamação aguda
· • A vasodilatação é induzida por mediadores inflamatórios como a histamina (descrita mais adiante) e é a causa do eritema e da estase do fluxo sanguíneo.
· • O aumento da permeabilidade vascular é induzido por histamina, cininas e outros mediadores que produzem lacunas entre células endoteliais, pela lesão endotelial direta ou induzida por leucócitos, ou pelo aumento da passagem de fluidos através do endotélio.
· • O aumento da permeabilidade vascular permite que as proteínas plasmáticas e os leucócitos, os mediadores da defesa do hospedeiro, entrem em locais de infecção ou danos nos tecidos. O extravasamento de líquidos dos vasos sanguíneos (exsudação) resulta em edema.
· • Os vasos linfáticos e os linfonodos também estão envolvidos na inflamação, e muitas vezes exibem vermelhidão e tumefação
Recrutamento de leucócitos para locais de inflamação
·  Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular onde os patógenos infecciosos ou os tecidos lesados podem estar localizados, migrando para o local da infecção ou de lesão tecidual e são ativados para executar suas funções.
· • O recrutamento de leucócitos é um processo de múltiplas etapas, que consiste em aderência e rolamento no endotélio (mediado por selectinas); aderência firme ao endotélio (mediado por integrinas); e migração por entre lacunas interendoteliais.
· • Várias citocinas promovem a expressão de selectinas e ligantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1), aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migração direcional dos leucócitos (também quimiocinas). Os macrófagos teciduais e outras células que respondem aos agentes patogênicos ou aos tecidos danificados produzem muitas dessas citocinas.
· • Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e são posteriormente substituídos por monócitos e macrófagos
Ativação de leucócitos e remoção dos agentes agressores
·  Os leucócitos podem eliminar microrganismos e células mortas por meio de fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomos.
· • A destruição é causada por radicais livres (ROS, NO) gerados nos leucócitos ativados e nas enzimas dos grânulos lisossômicos.
· • Neutrófilos podem expulsar seu conteúdo nuclear para formar redes extracelulares que aprisionam e destroem microrganismos.
· • As enzimas dos grânulos podem ser liberadas para o meio extracelular.
· • Os mecanismos que funcionam para eliminar microrganismos e células mortas (que é a função fisiológica da inflamação) também são capazes de lesar tecidos normais (consequências patológicas da inflamação).
· • Os mediadores anti-inflamatórios terminam a reação inflamatória aguda quando ela não é mais necessária
Ações dos principais mediadores da inflamação
·  Aminas vasoativas, principalmente histamina: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
· • Metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos): existem várias formas e estão envolvidos nas reações vasculares, quimiotaxia de leucócitos e outras reações de inflamação; antagonizados por lipoxinas.
· • Citocinas: proteínas produzidas por vários tipos celulares; geralmente apresentam atuação de curto alcance; medeiam múltiplos efeitos, principalmente no recrutamento e migração de leucócitos; TNF, IL-1 e quimiocinas são as citocinas principais na inflamação aguda.
· • Proteínas do complemento: a ativação do sistema complemento por microrganismos ou anticorpos leva à geração de diversos produtos de degradação, que são responsáveis pela quimiotaxia de leucócitos, opsonização e fagocitose de microrganismos e outras partículas e morte celular.
· • Cininas: produzidas por clivagem proteolítica de precursores; medeiam a reação vascular e a dor.
Padrões morfológicos da inflamação aguda
Os marcos morfológicos das reações inflamatórias agudas são a dilatação de pequenos vasos sanguíneos e o acúmulo de leucócitos e fluidos no tecido extravascular. As reações vasculares e celulares são responsáveis pelos sinais e sintomas da resposta inflamatória. O aumento do fluxo sanguíneo para a área lesada e o aumento da permeabilidade vascular levam ao acúmulo de líquido extravascular rico em proteínas plasmáticas (edema) e é responsável por vermelhidão (rubor), calor e tumefação (tumor) que acompanham a inflamação aguda. Os leucócitos recrutados e ativados pelo agente agressor e por mediadores endógenos podem liberar metabólitos tóxicos e proteases extracelularmente, causando danos nos tecidos e perda de função (functio laesa). Durante a lesão, e em parte como resultado da liberação de prostaglandinas, neuropeptídeos e citocinas, um dos sintomas locais é a dor.
Embora essas características gerais sejam atribuídas a reações inflamatórias mais agudas, padrões morfológicos especiais muitas vezes estão sobrepostos a elas, dependendo da gravidade da reação, sua causa específica, o tecido e o local particularmente envolvido. A importância de reconhecer diferentes padrões macroscópicos e microscópicos de inflamação é que eles muitas vezes fornecem pistas valiosas sobre a causa subjacente.
Resultados da inflamação aguda
· • Resolução completa. Em um mundo perfeito, todas as reações inflamatórias, após a eliminação do agente agressor, deveriam terminar com a restauração do local de inflamação aguda à normalidade. Isso é chamado resolução e é o resultado observado quando a lesão é limitada ou de curta duração, ou quando houve pequena destruição tecidual e as células parenquimatosas danificadas puderam se regenerar. A resolução envolve a remoção de debris celulares e microrganismos por macrófagos e a reabsorção do líquido do edema pelos vasos linfáticos.
· • Cura por substituição de tecido conjuntivo (cicatrização ou fibrose). Isso ocorre após a destruição substancial de tecido, quando a lesão inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regenerar, ou quando há abundante exsudação de fibrina no tecido ou em cavidades serosas (pleura, peritônio) que não podem ser adequadamente removidas. Em todas essas situações, o tecido conjuntivo cresce na área da lesão ou exsudato, convertendo-o em uma massa de tecido fibroso.
· • Progressão da resposta para inflamação crônica. A transição de inflamação aguda para crônica ocorre quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da persistência do agente prejudicial ou de alguma interferência no processo normal de cicatrização.
Inflamação crônica
· • A inflamação crônica é uma resposta prolongada do hospedeiro a estímulos persistentes que pode se desenvolver em decorrência de uma inflamação aguda não resolvida ou, ainda, por uma resposta crônica desde o início do processo.
· • Causada por microrganismos que resistem à eliminação, por respostas imunes a antígenos próprios ou ambientais e por algumas substâncias tóxicas (p. ex., sílica); éa base de muitas doenças importantes sob o ponto de vista médico.
· • Caracterizada por inflamação coexistente, lesão tecidual, tentativas de reparo por cicatrização e resposta imune.
· • Infiltrado celular constituído por macrófagos, linfócitos e plasmócitos e outros leucócitos.
· • Mediada por citocinas produzidas pelos macrófagos e linfócitos (notavelmente linfócitos T); as interações bidirecionais entre essas células tendem a amplificar e prolongar a reação inflamatória.
· • A inflamação granulomatosa é um padrão morfológico específico de inflamação crônica induzida pela ativação de células T e macrófagos em resposta a um agente resistente à erradicação.
MORFOLOGIA DO GRANULOMA
Nos preparos de rotina de amostras de tecido corado com H&E (Fig. 3.22), os macrófagos ativados nos granulomas apresentam citoplasma granular róseo com limites celulares indistinguíveis e são chamados células epitelioides. Um colar de linfócitos envolve os agregados de macrófagos epitelioides. Os granulomas mais antigos podem apresentar uma borda de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente, mas não invariavelmente, células gigantes multinucleadas de 40 a 50 μm de diâmetro são encontradas nos granulomas; estas são chamadas células gigantes de Langhans. Consistem em uma grande massa de citoplasma e muitos núcleos. Granulomas associados a certos organismos infecciosos (classicamente Mycobacterium tuberculosis) muitas vezes contêm uma zona central de necrose, cuja aparência é granular e de aspecto caseoso e, por essa razão, é denominada necrose caseosa. Microscopicamente, este material necrótico aparece como detritos granulares amorfos, eosinofílicos e desestruturados, com perda de detalhes celulares. Os granulomas associados à doença de Crohn, à sarcoidose e às reações de corpo estranho tendem a não apresentar centros necróticos e são considerados não caseosos. A cicatrização dos granulomas é acompanhada por fibrose, que pode ser extensa. 
Efeitos sistêmicos da inflamação
· • Febre: citocinas (TNF, IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo.
· • Produção de proteínas de fase aguda: proteína C reativa, outras; síntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) que atuam nas células hepáticas.
· • Leucocitose: citocinas (CSFs) estimulam a produção de leucócitos a partir de precursores na medula óssea.
· • Em algumas infecções graves, choque séptico; queda da pressão sanguínea, coagulação intravascular disseminada, anormalidades metabólicas; induzidas por altos níveis de TNF e outras citocinas.