Aula Inibidores da sintese de proteinas

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ANTIMICROBIANOS
Faculdade de
FARMÁCIA
Disciplina: Farmacologia II
02
Roteiro da aula
• INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA:
- Tetraciclinas;
- Glicilciclinas;
- Aminoglicosídeos;
- Macrolídeos;
- Cloranfenicol.
• REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Inibidores da
síntese
proteica
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Muitos antimicrobianos exercem seu efeito antimicrobiano agindo nos
ribossomos microbianos, INIBINDO A SÍNTESE PROTEICA.
Antimicrobianos
Sítio A (Aminoacil) e Sítio P (Peptidil) 06
Antimicrobianos
A seletividade pelos ribossomos bacterianos minimiza potenciais consequências adversas
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Antimicrobianos que afetam a
síntese proteica
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• As tetraciclinas consistem em
QUATRO ANÉIS FUNDIDOS
com um sistema de ligações
duplas conjugado.
TETRACICLINAS
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TETRACICLINAS
As tetraciclinas se ligam à subunidade ribossomal 30S
ligação do aminoacil-RNAt ao ribossomo.
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Bactérias gram-positivas, gram-negativas, protozoários,
espiroquetas, micobactérias e espécies atípicas.
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• Infecções do trato respiratório;
• Infecções cutâneas e de tecidos moles;
• Infecções intra-abdominais;
• Infecções GI ( Shigella, Salmonella ou outras Enterobacteriaceae);
• Infecções do trato urinário;
• Doenças sexualmente transmissíveis (C. trachomatis);
• Infecções por riquétsias (febre maculosa);
• Antraz (Bacillus anthracis).
TETRACICLINAS
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TETRACICLINAS
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a 1. ABSORÇÃO: oral – CUIDADO: formação de
quelatos (cátions di e trivalentes) - Doxiciclina
e minociclina – oral e IV;
2. DISTRIBUIÇÃO: boa distribuição (bile, fígado,
rins, líquido gengival, pele) atravessam BP;
3. ELIMINAÇÃO: inalteradas – Minociclina (fígado
– eliminação: rins). Doxiciclina (uso:
comprometimento renal – eliminação: biliar).
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TETRACICLINAS
CONTRAINDICAÇÕES: gestantes ou
lactantes nem em crianças com menos
de 8 anos de idade.
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TETRACICLINAS
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• Bomba de efluxo;
• Inativação enzimática...
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GLICILCICLINAS
TIGECICLINA membro da classe glicilciclina.
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AÇÃO BACTERIOSTÁTICA
= ligando-se reversivelmente
à subunidade ribossomal
30S, inibindo a síntese de
proteínas.
Via de administração: IV – Nome comercial: Tygacil®
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GLICILCICLINAS
INDICAÇÃO: no tratamento de INFECÇÕES COMPLICADAS de pele e
tecidos moles, bem como infecções complicadas intra-abdominais.
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INFECÇÕES:
• Estafilococos resistentes à meticilina (MRSA);
• Estreptococos resistentes a múltiplos fármacos;
• Enterococos resistentes aprodutoras de -lactamase vancomicina;
• Bactérias gram-negativas;
• Acinetobacter baumannii;
• Vários microrganismos anaeróbicos;
SEM AÇÃO: Morganella, Proteus, Pseudomonas (infecções hospitalares).
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GLICILCICLINAS
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ES • RESISTÊNCIA: principalmente superexpressão de bombas de
efluxo;
• FARMACOCINÉTICA: IV – grande volume de distribuição
(aparente)/excreção: biliar e fecal;
• EFEITOS ADVERSOS: náuseas e êmese, fotossensibilidade,
hipoplasia dentária, dano fetal.
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AMINOGLICOSÍDEOS
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• Usados para o tratamento de infecções graves
decorrentes de bacilos gram-negativos
aeróbicos;
• Utilidade clínica é limitada por graves
toxicidades;
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AMINOGLICOSÍDEOS
O antibiótico interfere na montagem do aparelho ribossomal
funcionante e/ou pode provocar que a subunidade 30S do ribossomo
completo leia incorretamente o código genético.
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Policatiônica
*neomicina – tópica/oral
Aminoglicosídeos são eficazes contra a maioria dos bacilos aeróbicos gram-negativos
São frequentemente utilizados em combinação com um agente ativo na parede
celular ( -lactâmicos) para a terapia de infecções bacterianas sérias suspeitas
ou conhecidas.
EXISTEM TRÊS FUNDAMENTOS LÓGICOS PARA ESTA ESTRATÉGIA
• Expandir o espectro empírico de atividade do regime antimicrobiano para
assegurar a presença de pelo menos um fármaco ativo contra um patógeno
suspeito;
• Proporcionar efeito sinérgico na morte bacteriana;
• Impedir que se desenvolva resistência aos agentes individuais.
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AMINOGLICOSÍDEOS
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AMINOGLICOSÍDEOS
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AMINOGLICOSÍDEOS
• Bomba de efluxo;
• Diminuição da captação;
• Modificação e inativação por síntese de enzimas
associada a plasmídeos.
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MACROLÍDEOS
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Antibióticos com uma estrutura lactona
macrocíclica a qual um ou mais açúcares
desoxi estão ligados.
Metabólito de Streptomyces erythreus
Amplo espectro (bactérias gram positivas, negativas, anaeróbicas, micoplasma, protozoários...)
MACROLÍDEOS CETOLÍDEOS
ERITROMICINA
TELITROMICINA
(KETEC®)
CLARITROMICINA
AZITROMICINA
Alternativa às penicilinas
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NÃO possuem nenhum efeito sobre vírus, leveduras ou fungos
ORGANISMOS ERITR. AZITR. CLARITR.
Gram positivos
Coco
• Estafilococos (grupos A,B, C, G e S. bovis)
• Estreptococos (Streptococcus viridans)
Gram negativos
Cocos
• Moraxella catarrhalis
Bastonetes
• Haemophilus influenzae
• Legionella spp
OUTROS
• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Mycoplasma pneumoniae
• Borrelia burgdorferi
ERITR. = eritromicina; AZITR. = azitromicina; CLARITR. = claritromicina.
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• Amebíase;
• Endocardite bacteriana;
• Bronquite crônica;
• Conjuntivite;
• DPOC e INFECÇÕES DO TRATO RESPIRATÓRIO;
• Difteria;
• Doença ulcerosa péptica causada por H. pylori;
• Doença dos legionários;
• Doença inflamatória pélvica;
• Coqueluche (B. pertussis);
• Pneumonia;
• Prevenção da disseminação de M. avium-intracellulare (micobactéria)
complexo em pacientes com infecção por HIV avançada;
• Mycobacterium leprae;
• Febre reumática (profilaxia das recidivas);
• SINUSITE;
• Infecções na pele e na estrutura da pele;
• Sífilis (não é o de escolha);
• Infecções urogenitais (clamídia) e úlceras genitais;
Usos terapêuticos
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Ligação a um local na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo,
assim, etapas de translocação na síntese de proteínas;
BACTERIOSTÁTICO
(altas dose = bactericida)
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MACROLÍDEOS
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TELITROMICINA
A telitromicina atua ligando-se aos domínios II e V do 23S rRNA da
subunidade ribossômica 50S – grande afinidade (25 X).
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• Hepatotoxiddade: hepatite colestática -
icterícia colestática (estolato da
eritromicina);
• Ototoxicidade: surdez transitória (Eritr.)
• Toxicidade GI: cólicas abdominais,
náuseas, vômitos e diarreia (distresse
epigástrico);
• Toxicidade cardíaca: arritmias
cardíacas - prolongamento do QT com
taquicardia ventricular (Eritr, Clar,
Telitr.);
• Reações alérgicas: febre, eosinofilia e
erupções cutâneas;
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• Incapacidade do microrganismo de captar o antimicrobiano;
• Presença de uma bomba de efluxo;
• Diminuição da afinidade da subunidade ribossomal 50S (metilação de uma
adenina no RNA ribossomal bacteriano 23S);
• Mutações cromossômicas - proteína ribossômica 50S;
• Eritromicina esterase - microrganismos gram-negativos
(Enterobacteriaceae).
MACROLÍDEOS
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A eritromicina, a claritromicina e a telitromicina inibem a CYP3A4 e estão
associadas a interações medicamentosas clinicamente significativas.
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• Escolha para hipersensibilidade à penicilina/cefalosporina;
• Escolha para infecções causadas por microrganismos atípicos,
incluindo Legionella e Mycoplasma pneumoniae;
• Fármacos sistêmicos de escolha para o tratamento do impetigo;
• Escolha para o tratamento de pneumonia adquirida
comunitariamente.
MACROLÍDEOS
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Ativo contra uma ampla variedade de
microrganismos gram-positivos e gram-negativos.
Uso: limitado a infecções ameaçadoras à
sobrevida para as quais não existem alternativas;
ALTA TOXICIDADE
CLORANFENICOL
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• O cloranfenicol é ativo contra vários tipos de
microrganismos, entre os quais clamídias, riquétsias,
espiroquetas e anaeróbios.
• Ele é primariamente bacteriostático, mas, dependendo
da concentração e do microrganismo, pode ser
bactericida.
Antimicrobianos que afetam a
síntese proteica
O cloranfenicol se liga à
subunidade ribossomal bacteriana
50S e inibe a síntese proteica na
reação de peptidiltransferase;
AMPLO ESPECTRO
• A resistência é oferecida pela presença de enzimas que
inativam o cloranfenicol.
• Outros mecanismos incluem diminuição da capacidade
de penetrar no microrganismo e alterações do local
de ligação ribossomal.
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• ANEMIAS – anemia hemolítica (deficiência G6PD) –
anemia aplástica;
• SÍNDROME DO BEBÊ CINZENTO - excreção
acúmulo (interferência mitocondrial) = cianose.
• INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA – inibidor
enzimático P450 ( [varfarina e fenitoína]).
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Referências
• CLARK, M. A.; FINKEL, R.; REY, J. A.; WHALEN, K. Inibidores da
síntese proteica. In: Farmacologia ilustrada. 5ª Edição. Porto
Alegre: Artmed. cap. 32, p. 395-408.
• BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. GOODMAN
& GILMAN: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio
de Janeiro: McGraw-Hill, 2012: capítulos: 54 (Aminoglicosídeos),
55 (Inibidores da síntese de proteínas e agentes
antibacterianos diversos).