MECANISMOS GERAIS DE LESÃO CELULAR (completo

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MECANISMOS GERAIS DE LESÃO CELULAR
- O que é uma lesão celular? É o conjunto de alterações bioquímicas e morfológicas que podem ocorrer quando o estado de homeostasia é perdido devido ao efeito de uma agressão. 
Causas das lesões celulares: 
- Pode ser por hipóxia (ausência de oxigênio) que afeta a respiração aeróbica e a capacidade de gerar trifosfato de adenosina (ATP) e ocorre como resultado de isquemia (perda do suprimento sanguíneo), oxigenação inadequada (por exemplo, insuficiência cardiorrespiratória) e pela perda da capacidade carreadora de oxigênio do sangue (como exemplo, anemia). 
- Pode ser também por agentes físicos, incluindo um trauma, calor, frio, radiação e choque elétrico 
- Pode ser por agentes químicos e drogas, incluindo drogas terapêuticas, venenos, poluentes do meio ambiente e ‘’estímulos sociais’’ (álcool e narcóticos) 
- Pode ser por agentes infecciosos, incluindo vírus, bactérias, fungos e parasitas. 
- Pode ser por reações imunológicas, incluindo doenças autoimunes e lesão celular em resposta à inflamação 
- Pode ser por distúrbios genéticos, como alterações cromossômicas e mutações genéticas específicas. 
- Pode ser por desequilíbrios nutricionais, incluindo deficiências proteico calóricas ou de vitaminas específicas, assim como excessos nutricionais. 
Alterações Morfológicas nas Lesões Celulares: 
- Uma vez desenvolvidas, as lesões reversíveis e irreversíveis apresentam aspectos característicos. 
Mecanismos da Lesão Celular: 
- Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular podem ser organizados em alguns princípios relevantes: 
* A resposta células a estímulos nocivos depende do tipo de lesão, duração e da sua gravidade 
* As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula lesionada 
* A lesão celular resulta de anormalidades em um ou mais dos cincos componentes celulares essenciais: produção de ATP; integridade mitocondrial independente da produção de ATP; integridade da membrana plasmática que é responsável pela homeostase iônica e osmótica; síntese proteica, dobramento, degradação e redobramento; e integridade do componente genético da célula. 
- Os mecanismos intracelulares da lesão celular consistem em seis vias gerais. 
DEPLEÇÃO DE ATP – a depleção de ATP e a redução de sua síntese são consequências comuns tanto nas lesões isquêmicas quando toxicas. 
- O ATP é gerado por glicólise e fosforilação oxidativa na mitocôndria, a hipóxia levara a uma maior glicólise anaeróbica com redução de glicogênio. Vai acontecer uma maior produção de ácido lático e acidose intracelular. O ATP também é fundamentalmente necessário para o transporte na membrana, manutenção de gradientes iônicos (em particular Na+, K+ e Ca+2) e síntese proteica, a depleção da síntese de ATP causara um grave impacto nessas vias. 
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO – o cálcio no citosol é mantido em concentrações extremamente baixar pelos transportes dependentes de energia; 
- Isquemia e toxinas podem causar o influxo de Ca+2 através da membrana plasmática e liberar o Ca+2 das mitocôndrias e do RE. 
- O aumento do Ca+2 intracelular ativa as fosfolipases que degradam os fosfolipídios das membranas, as proteases que degradam tanto as proteínas das membranas quanto as do citoesqueleto, as ATPases que aceleram a redução de ATP, e as endonucleases que causam fragmentação da cromatina. 
- A presença de cálcio na membrana celular altera a permeabilidade causando problemas na função de fosforilar, consequentemente diminuindo ATP. 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO) – radicais livres são moléculas instáveis 
- Radicais livres danificam os lipídios (peroxidação de ligação dupla com quebra de cadeia), as proteínas (oxidação e fragmentação das ligações peptídicas) e os ácidos nucleicos (ruptura de um único filamento). 
- A geração de radicais livres ocorre por: processos metabólicos normais, como a redução de oxigênio para a agua durante a respiração, adição sequencial de quatro elétrons acarreta a formação de pequenos números de intermediários de ROS (espécies reativas de oxigênio); absorção de energia radiante, radiação ionizante (p. exemplo luz ultravioleta) pode hidrolisar a agua em radicais livres hidroxila e hidrogênio. 
- Ocorre também produção por leucócitos durante a inflamação para esterilizar locais de infecção 
- Metabolismo enzimático de substancias químicas ou fármacos exógenos 
- Metais de transição podem catalisar a formação de radicais livres 
- Os radicais livres são inerentemente instáveis e geralmente se deterioram espontaneamente 
- O que contribui para a desativação de radicais livres? Antioxidantes (bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os recolhem). Por exemplo, vitaminas A e E, ácido ascórbico e a glutationa; sistemas de enzimas eliminadoras de radicais livres catabolizam o peroxido de hidrogênio e o ânion superóxido.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA – as membranas podem ser danificadas diretamente por toxinas, agentes físico e químicos, componentes líticos do complemento e perforinas. 
- O aumento da permeabilidade da membrana plasmática afeta a osmolaridade intracelular e a atividade enzimática. 
- O aumento de permeabilidade da membrana mitocondrial reduz a síntese de ATP e pode incitar apoptose, a integridade lisossômica alterada libera hidrolases acidas extremamente potentes que podem digerir as proteínas, ácidos nucleicos e o glicogênio. 
DANOS AO DNA E PROTEÍNAS – todas as alterações das lesões celulares descritas anteriormente podem ser compensadas e as células podem voltar ao normal após o enfraquecimento da lesão. Contudo, lesões persistentes ou em excesso fazer com que as células atravessem o limiar para lesão irreversível associada a extenso dano à membrana celular, edema lisossômico e vacuolização mitocondrial com síntese de ATP deficiente. O cálcio extracelular penetra na célula e os reservatórios de cálcio intracelular são liberados, acarretando a ativação de enzimas que catabolizam as membranas, proteínas, ATP e ácidos nucleicos. Proteínas, coenzimas essenciais e RNAs são liberadas através da membrana plasmática, e a célula libera metabólitos vitais para a reconstituição de ATP. 
- A transição de lesão reversível para irreversível é difícil de se identificar, embora dois fenômenos consistentemente caracterizam a irreversibilidade: 
* incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (falta de geração de ATP) mesmo após a regressão da lesão original 
* desenvolvimento de profundos distúrbios na função da membrana 
- A liberação de enzimas ou proteínas intracelulares para a corrente sanguínea através da membrana proporciona importantes marcadores clínicos de morte celular. 
RESUMO: 
- As lesões podem ser reversíveis (podendo se recuperar) ou irreversíveis, dependendo do estímulo ao agressor. 
- A adaptação é uma relação de sobrevida da célula. 
- Os fatores que determina se a célula se adapta ou sofre lesão são: as características da célula, tipo agente agressor, tempo e intensidade de exposição. 
- Temos alguns mecanismos de lesão: 
HIPOXIA - é a diminuição do suprimento de oxigênio. O oxigênio é fundamental para a produção de ATP, se eu diminuo o oxigênio eu tenho uma diminuição na produção de ATP que é extremamente importante para que haja trocas iônicas. A mitocôndria sintetiza o ATP para que as bombas de trocas iônicas funcionem. Quando eu diminuo o ATP eu também diminuo a função da bomba, uma vez bloqueada, os níveis de sódio ficam mais altos, e consequentemente, aumento a concentração de cálcio. Como o sódio tem muita afinidade pela água, há um acumulo de água dentro da célula. À medida que entra sódio e água, o citoplasma vai expandir fazendo com que a célula comece a sofrer uma tumefação. A célula tenta compensar esse débito energético ativando a quebra de glicogênio, tendo como resultado, a diminuição do pH.