FISIOLOGIA TIREOIDE

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SÍNTESE DE HORMÔNIOS DA TIREOIDE (Constanzo, 741-745)
Os hormônios são produzidos nas células epiteliais dos folículos tireoidianos. Essas células possuem uma porção basal, voltada para o plasma, e uma apical, voltada para o lúmen.
· A síntese da tireoglobulina ocorre no RER e no CG. Ela é uma glicoproteína rica em tirosina (aminoácido que compõe proteínas).
· Após ser sintetizada, ela é incorporada às vesículas secretoras e expelida para o lúmen.
· Os resíduos que não foram expelidos são iodados para formar os percursores dos hormônios.
1. Cotransporte de Na+/I-
O iodo é proveniente da alimentação e está presente no sal de cozinha. O íon iodeto vai para o interior das células epiteliais foliculares por transporte ativo – contra gradiente eletroquímico - (bomba de sódio e iodo). A atividade dessa bomba é estimulada por baixos níveis de iodeto no meio intracelular.
Ânions tiocianato e perclorato bloqueiam a captação de I- pelas células foliculares.
2. Oxidação de I- a I2
Na membrana apical existe uma enzima chamada de peroxidase da tireoide. Ela catalisa a oxidação de iodeto à iodo.
O propiltiouracil (PTU) inibe a ação dessa enzima, bloqueando todas as etapas catalisadas por ela. É administrado para tratar hipertireoidismo.
3. Organificação de I2
No lúmen do folículo (memb. Apical), a mesma peroxidase da tireoide catalisa outra reação: a combinação do I2 com a tireoglobulina, formando monoiodotirosina e di-iodotirosina, MIT e DIT. Eles continuam ligados à tireoglobulina até que a estimulação para secreção aconteça.
4. Reação de acoplamento
Duas moléculas de DIT se combinam, formando T4. Uma molécula de DIT se combina com uma de MIT, formando T3. A primeira reação é mais rápida, por isso a proporção de T4 produzida é maior. Parte de MIT e DIT não se acoplam. Essas sobras permanecem ligadas à tireoglobulina (contém T3, T4, MIT e DIT) e são armazenadas sob forma de coloide no lúmen folicular.
5. Endocitose de tireoglobulina
Quando a tireoide é estimulada, a tireoglobulina e seus componentes entram nas células epiteliais foliculares a partir do seguinte mecanismo: pseudópodos são formados, englobam o coloide e o absorvem para o interior da célula. Para passar para a membrana basal, o transporte acontece por ação microtubular.
6. Hidrólise de T3 e T4 por enzimas lisossômicas
Nas enzimas lisossômicas, existem proteases que hidrolisam ligações peptídicas da tireoglobulina para liberar T3, T4, DIT e MIT. T3 e T4 são transportados em direção aos capilares fenestrados para alcançar a circulação sistêmica, enquanto MIT e DIT permanecem na célula folicular, são reutilizados para sínteses posteriores.
7. Deiodinação do MIT e DIT
A enzima deiodinase tireóidea catalisa esse processo. O iodeto gerado vai para o reservatório intracelular e se associa com os íons que entraram pela bomba. A tirosina retorna para a síntese de nova tireoglobulina
SÍNTESE: MARKS e GUYTON
· Síntese proteica da TGB no ret. endoplasmático rugoso
Cada molécula de tiroglobulina contém cerca de 70 aminoácidos tirosina, que vão se combinar com o iodo em processos posteriores.
· Exocitose da TGB pela membrana apical
· Entrada de iodeto pela membrana basal a partir da bomba Na/I
A bomba de sódio/potássio atua, inicialmente, utilizando um ATP para bombar sódio para fora da célula, diminuindo a concentração intracelular desse íon. Em seguida, a bomba de sódio/iodeto cotransporta dois íons sódio associado a um iodeto por difusão facilitada. Ou seja, o ATP é necessário para transportar o iodeto, mas não é sua bomba que faz uso direto desse ATP.
A velocidade do transporte de iodeto é controlada por um mecanismo auto regulatório interno e depende de suas concentrações no meio intracelular. Se estiver acima do limiar, o transporte é diminuído. Se estiver abaixo, ele é aumentado.
· Oxidação do iodeto pela tiroperoxidase e entrada pela membrana apical
O iodeto é oxidado e o H2O2, recebe 2 elétrons dele. O produto é o íon iodo, que é capaz de reagir com os resíduos de tirosina da TGB.
· Organificação do iodeto/ da tiroglobulina: junção da TBG com o iodo no lúmen do folículo (peroxidase)
· TGB associado à MIT e DIT
· Acoplamento de MIT e DIT (peroxidase), formação de T3 e T4
Os hormônios produzidos ficam armazenados nos coloides em grandes quantidades, capazes de suprir o organismo por até 3 meses. Por isso, alterações fisiológicas decorrentes da interrupção da síntese/secreção demoram a aparecer.
REGULAÇÃO DA SÍNTESE, CONSTANZO, 747
Eixo hipotálamo-hipófise
O TRH é um tripeptídeo que é secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. Ele age nos tireotrofos, que estimulam a secreção de TSH (o estimulante da hipófise).
O TSH é uma glicoproteína que é secretada pela adenohipófise (lobo anterior da hipófise). Seu papel é regular o crescimento da glândula tireoide e sua secreção de hormônios. Ele é secretado de forma pulsátil com intervalo de 2 a 6 horas entre os picos. Sua secreção é regulada por: 
· Resposta à liberação de TRH (+)
· Retroalimentação negativa mediado pela T3 livre (-)
Os hormônios da tireoide no estado livre atuam no lobo anterior da hipófise (ele possui o conversor de T4 em T3, permitindo a atuação) diminuem a sensibilidade dos receptores de TRH nos tireotrofos da adenohipófise. Consequentemente, a secreção de TSH sofrerá uma queda. 
Ou seja, o estímulo do TSH acontece quando os hormônios livres não estão presentes. Esse mecanismo mantém uma constância deles no plasma.
Ação do TSH na tireoide:
· O TSH se liga ao seu receptor de membrana na tireoide que é acoplado à Adenil ciclase por proteína Gs. 
· O TSH ativa a adenilclicase, que gera AMPc (mensageiro do TSH)
O TSH estimula a síntese e secreção de hormônios, atuando na endocitose da TBG e estimula todas as etapas da biossíntese dos hormônios. Se os níveis de TSH permanecerem altos por muito tempo, isso pode causar hipertrofia e hiperplasia dos folículos.
· O receptor de TSH também é ativado pelas imunoglobulinas estimulantes da tireoide, que são anticorpos contra o receptor de TSH. Elas se ligam ao receptor e impedem que o TSH aja nele. Essas imunoglobulinas têm o mesmo efeito de secreção e biossíntese que o TSH, mas como impedem que este se ligue aos receptores, a retroalimentação negativa e consequente pausa na secreção não acontece. O caso mais comum de hipertireoidismo é causado pelo aumento dessas imunoglobulinas.
LIBERAÇÃO (MARKS E GUYTON)
· O TSH estimula a endocitose da TGB
· Vesículas endocíticas nas células acinares da tireoide são formadas
· Os lisossomos se fundem com essas vesículas
· As proteases hidrolisam a TGB e liberam o T3 e T4 
· Formação de vesículas pinocíticas
Pseudópodos se projetam para a superfície apical das células da tireoide. Esses pseudópodos envolvem porções do coloide e formam as vesículas pinocíticas.
· Pinocitose da TGB para o meio intracelular
· Ação das proteases do lisossomo
Os lisossomos no citoplasma se fundem com as vesículas e liberam diversas proteases, que clivam a TBG e liberam seus compostos.
· Degradação da TBG em DIT e MIT, T3 e T4
Os hormônios em sua forma livre vão para os capilares fenestrados.
· DIT e MIT sofrem ação da deiodinase, liberam iodetos e tirosina
· O iodeto vai entrar novamente com os da bomba
· A tirosina vai ressintetizar TGB
CONSTANZO
· Os hormônios tireoidianos podem circular pelo sangue na forma livre, que é fisiologicamente ativa, ou associados à globulina ligada à tireoxina (maior parte). T3 e T4 saem pela membrana apical em direção aos cap. fenestrados
A produção de T4 chega a ser 10x maior do que a de T3. A meia-vida do T4 no plasma é de 7 dias, enquanto a de T3 é de apenas 1,5. Essas vidas plasmáticas longas são consequência da ligação dos hormônios a proteínas transportadoras do sangue. Elas são transportadas pela globulina ligadora de tiroxina (70%), que servem como um reservatório, pois os hormônios só têm atividade biológica quando estão em sua forma livre. Cerca de 0,3% da produção total de hormônios é secretada em forma livre (a forma livre é a única capaz de atravessar as membranasdas células-alvo para interagir com receptores). Logo, as proteínas transportadoras liberam os hormônios em casos de necessidade metabólica. Essa liberação é lenta por conta da alta afinidade entre eles.
Retroalimentação negativa: a queda nos níveis de globulina ligadora de tiroxina causa o aumento de hormônios livres, que diminui a síntese destes na tireoide.
O TSH estimula também a liberação dos hormônios na corrente sanguínea, promovendo a endocitose nas vesículas que os armazenam. Os lisossomos agem sob elas e clivam a TGB, liberando T3 e T4 na corrente sanguínea.
AÇÃO DOS HORMÔNIOS (GUYTON)
· Conversão T4 -> T3
A tri-iodotirona tem mais afinidade com os receptores intracelulares do que a tirosina. Como a maior parte da secreção da tireoide é de T4 mas a maior atividade fisiológica é de T3, as células precisam de um mecanismo para realizar essa conversão. Esse mecanismo é a enzima iodinase, que retira um átomo de iodo da T4.
· Ativação dos receptores
Os tecidos alvo possuem receptores específicos para os hormônios tireoidianos.