Resumo antifungicos

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· Micoses: Fungos podem ser unicelulares/pluricelulares, sua reprodução pode ser por brotamento ou por estruturas mais complexas de reprodução.
- Micoses – classificação de acordo com a lesão; Três tipos de doença humana estão associadas a elementos fúngicos ou a seus produtos metabólicos: alérgicas, tóxicas e infecciosas.
· A doença alérgica: é causada pela interação do hospedeiro sensibilizado com antígenos fúngicos imunologicamente reativos presentes no ar ou com elementos fúngicos de localização endógena no hospedeiro. Ex: arpergilose broncopulmonar alérgica.
· A doença toxigênica: pode ser provocada pela ingestão de alimentos contaminados com fungos microscópicos produtores de micotoxinas (as micotoxicoses) ou pela ingestão de fungos macroscópicos venenosos (micetismos)
· A doença infecciosa: micoses; o agente apresenta propriedade de agir como patógeno primário ou oportunista. Ex: paracoccidioidomicose, candidíases. 
As doenças infecciosas são as mais representativas e constituem o principal objeto da micologia médica.
· Micoses são classificadas de acordo com os tecidos ou órgãos atingidos 
· Micoses superficiais: de localização mais superficial da pele ou dos pelos. Extrato córneo do tecido epitelial, pelo e cabelo.
· Micoses cutâneas e dermatomicoses: localizadas na pele, no pelo ou nas unhas e mucosas em maior extensão. Porções queratinizadas da pele, pelo e cabelo.
· Micoses subcutâneas: localizadas na pele e nos tecidos subcutâneos. Derme, musculo e tecidos conjuntivos
· Micoses sistêmicas ou profundas: atingindo principalmente órgãos internos e vísceras, podendo abranger muitos tecidos e órgãos diferentes.
A micose sistêmica pode ser endêmica, ou seja, inicia-se como um infecção em um tecido especifico podendo atingir qualquer outro órgão, e pode se tornar sistêmica (atingindo qualquer tecido)
Os agentes de micoses superficiais ou saprofitárias tem como hábitat principal o homem; Os fungos que causam micoses cutâneas, como dermatófitos, podem ser encontrados no homem, no solo, ou em animais; já as leveduras são comumente isoladas no próprio hospedeiro; Os fungos que ocasionam micoses subcutâneas são comumente isolados do solo ou de plantas; Os agentes de micoses profundas têm seu habitat principalmente no solo.
· Micoses superficiais: - Pitiríase versicolor micose superficial causada por microorganismos da microbiota da pele (a levedura Malassezia furfur) que se proliferam com a umidade/ pele oleosa/ condições de alteração hormonal/ sistema imunológico enfraquecido/Transpiração excessiva. Ai com bronzeado evidencia, ainda mais, o surgimento de manchas descoloridas na pele (alterações na pigmentação da pele); Superficial – se localiza no extrato córneo; “micose de praia”.
 
- Piedra Branca: fungo que ataca os pelos e o couro cabeludo. Causada pelo fungo Trichosporon spp. (uma levedura). Comum em pacientes imunocomprometidos.
 
- Dermatofitoses : micoses superficiais; doenças causadas por fungos que possuem afinidade pela queratina e, por isso, atingem locais em que há maior concentração dessa proteína(como pele, pelos, cabelos e unhas).
· Causam frieiras; Usam queratina como nutriente; Pode desencadear uma reação inflamatório local
· Pele descascando/Unha esfarelando
 
(*) Fungos que consomem queratina podem criar lesões no cabelo e ocasionar que o cabelo fique mais quebradiço.]
Existem fungos que causam micose superficial que são adquiridos do ambiente, como Piedraia hortae 
As dermofitoses podem ser transmitidas por outro individuo, por animais ou pelo contato com solo ou com objetos contaminados (como pisos de banheiro e toalhas de banho).
Candidíases podem ter origem endógena ou exógena, quando transmitidas por outros indivíduos. (Candidiase é uma micose cutânea)
· Micoses subcutâneas: Para apresentar sintomas necessita de uma lesão visando se instalar na derme.
- Trauma na mucosa ou pele
- Em geral, são adquiridas por traumatismos, com materiais contaminados, como vegetais, madeira, podendo, também, ser transmitidos por picadas de insetos e mordedura de animais.
- Atingem músculos, tecido conjuntivo e articulações.
· Esporotricose: infecção subcutânea causada pelo fungo saprófita Sporothrix schenckii
· O fungo pode penetrar no sistema linfático e provocar lesões seguindo o trajeto do sistema linfático (é a forma clinica mais frequente em humanos)
· É comum em gatos. Pode ser transmitida por gatos (zoonose) 
- Em gatos é muito mais grave
 
Como tipos de micose presentes nas mucosas: Candidíase orofaríngea 
- Candidiase pseudomembranosa: hálito fétido e placas brancas destacáveis, sensação de ardência e queimação (assim que se realiza a raspagem a cândida se destaca)
 
Candidiase eritematosa: língua avermelhada e queimação.
 
Quelite angular: também causada com Candida albicans ou por bactérias como Staphylococcus aureus
 
Candidiase Multifocal crônica Hiperplásica: Nesse caso não é possível retirar apenas com raspagem. Também é causada pela Candida albicans. Quando aplica antifúngico na lesão ela irá desaparecer praticamente toda. Apresenta características da duas outras citadas.
 
· Micose Sistêmica: São mais graves, originadas, principalmente, pela inalação de propágulos fúngicos levados dos solos pelos ventos. 
- Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum podem ser veiculados, respectivamente, por fezes de pombos e de morcegos
- Após inalar partículas fúngicas pode causar uma doença pulmonar
- Paracoccidiodomicose é uma infecção progressiva das membranas mucosas, de linfonodos e órgãos internos. Trata-se de uma doença pulmonar, mas que apresenta manifestação oral.
· Micose sistêmica 
· Primariamente envolve o pulmão e, posteriormente, se dissemina para demais órgãos e sistemas 
· Presença de lesões ulceradas crônicas na boca
 
Micoses oportunistas atingem pacientes imunossuprimidos por doença de base, como câncer, diabetes, ou aqueles que são submetidos a tratamentos que usam corticoides, imunossupressores e antibioticoterapia. Também indivíduos subnutridos e com diabetes descompensada (que também são imunossuprimidos)
As micoses sistêmicas são causadas por fungos que, pessoas com condições normais de saúde, conseguiriam eliminar facilmente (como Candida spp. , Cryptococcus spp. e Aspergillus spp.) 
Normalmente, nesse casos, a taxa de mortalidade é alta. 
Devido a essa infecções oportunistas, em especial a causada com Candida, é necessário a vigilância da saúde bucal em UTI para evitar que o fungo acabe por se tornar fonte de infecção sistêmica. 
· Antifúngicos: Fungos são seres eucariotos, com isso suas células são muito similares as células humanas. 
- Pode acarretar que as células humanas sofram alguma lesão
- Em 1903 usava-se KI (iodeto de potássio) em infecções fúngicas (iodetos foram os primeiros tratamentos usados para infecções fúngicas, representavam uma alternativa eficaz e de baixo custo)
· Hoje ele ainda pode ser usado para tratamento de esporotricose felina ou humana
· Esporotricose humana pode ser tratada tanto com iodeto de potássio quanto com o itraconazol
--Nistatina é indicada em casos de grau leve de candidíase oral
- Os primeiros antifúngicos apresentavam elevada toxicidade, com isso, nos anos de 70 a 80 começam a surgir os compostos sintético em função da pandemia de AIDS. Agentes azolicos e triazolicos. 
- Nistatina com elevada toxicidade
(*) Anfotericina B, apesar de apresentar uma elevada toxicidade e ter havido a introdução de antifúngicos azólicos sistêmicos na década de 1980 a potência e o espectro de ação, ainda fazem com que ela seja utilizada, por exemplo, no tratamento e prevenção de infecção fúngicas sistemicas em pacientes neurotropênicos (como, por exemplo, pacientes após transplante de medula óssea)
- A terapia com antifúngicos, hoje, é muito especifica e mesmo dentro de um mesmo gênero,como Candida, é necessário identificar a espécie 
- Os antimicrobianos utilizados no tratamentos das infecções bacterianas não agem sobre o hospedeiro ou causam, apenas, alterações leves. No entanto, fármacos utilizados em infecções fúngicas podem, também, ser tóxicos para os hospedeiros.
· Semelhança entre a célula fúngica e a célula do hospedeiro (ambas eucarióticas)
· O número de antifúngicos no mercado é relativamente menor que de antibacterianos
- O tratamento de micoses deve considerar os seguintes aspectos: tipo de micose e seu agente etiológico, estado geral do paciente e antifúngicos disponíveis (que não são muitos)
- No referente aos antifúngicos é importante conhecer: seu mecanismo de ação, o espectro, as vias de administração e os efeitos colaterais. 
(*) A seleção do antimicótico adequado é de elevada importância
Há micose em que não são conhecidos regimes terapêuticos efetivos e outras que exigem tratamento muito prolongado
- As drogas antifúngicas podem ser divididas em duas categorias: aquelas que alteram a membrana celular e as que atuam intracelularmente, interrompendo processos celulares vitais, como síntese de RNA, DNA ou proteínas. 
(*) Convém salientar a nova droga, caspofungina, que age na parede celular fúngica
(*) Apenas 11 antifúngicos são indicados para micoses sistêmicas devido a falta de toxicidade seletiva
· Equinocandinas: Inibem, não competitivamente, o complexo enzimático β-1,3-glicano sintase, com isso, atrapalha a síntese da parede células fúngica 
- O prejuízo a síntese de betaglicano irá promover uma menor resistência contra forças osmóticas que pode ocasionar uma lise celular (efeito fungicida)
· Perda da integridade de parede gerando fragilidade osmótica
- Pode ocasionar uma atividade fungistática contra espécies de Arpergillus spp. ou fungicida contra a maior partes das espécies de Candida spp. (incluindo cepas resistências a fluconazol) 
* Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina e Aminocandina
(*) são similares quanto a eficácia e segurança
- Agentes lipopeptideo: peptídeo cíclico + cadeia de ácido graxo
 
- Parede celular de fungos
 
- Consistem em substância muito instáveis, logo, só são administradas por via intravenosa 
- Pouca interação com outras drogas
- Não há resistência cruzado com azólicos	Comment by Carlos Eduardo Bonatelli Caracciolo: Vale citar que resistência secundária/extrínseca reflete o principio evolutivo. Indivíduos que se adaptam a presença do antifúngicoEnquanto a resistência primaria/intrínseca é natural da própria espécie/grupo. (transmitida verticalmente/hereditariamente).
Resistência cruzada – ocorre quando um microorganismo é resistente a 2 ou mais fungicidas, por exemplo, devido a um mesmo mecanismo. 
Nesse caso, portanto, se um fungo é resistente aos azóis ele, não necessariamente, é resistente a equinocandinas 
- Resistência intrínseca/primária (é aquela que faz parte das características naturais fenotípicas dos microrganismos, transmitida verticalmente à prole) e Resistência extrínseca/secundária (não é próprio do microrganismo, é quando um dos indivíduos desenvolve mecanismos que oferecem a ele resistência a determinado antifúngico)
- Indicado para candidíase sistêmicas ou disseminadas (candidíase esofágica, candidemia, candidíase invasiva), também no tratamento de aspergilose invasina refratária a outros antifúngicos
- Administação IV uma vez por dia
- Efeitos adversos gastrointestinais 
O antifúngico ideal tem ...
· Toxicidade seletiva (ocasionando menos efeitos colaterais) 
· Amplo espectro de ação
· Não ser alérgeno (Efeito antigênico)
· Boa estabilidade
· Boa farmacocinética (Absorção, distribuição, metabolismo e excreção)
· Baixo custo
Antifúngicos disponíveis não cumprem bem com esses requisitosAgentes poliênicos complexam com ergosterol e, com isso, “matam” células fúngicas.
Agentes azóis inibem a síntese de ergosterol (agindo em uma enzima especifica 
· Antifúngicos e Mecanismos de Ação
Ação sobre as membranas celulares do fungos
- Agentes Poliênicos
· Produzidos por várias espécies de Streptomyces
· Consistem em substâncias anfóteras 
· Compostos altamente tóxicos para membrana citoplasmática dos fungos, se ligando a ela irreversivelmente 
· Substâncias anfifílicos (característica importante para interação química desses compostos com ergosterol – na região apolar interage com ergosterol)
(Anfótero?)
· Combinam-se com esteroides das membranas fúngicas (ergosterol) ocasionando 
- Rompimento da membrana fúngica ou incapacidade de realizar suas funções normais, causando alterações na permeabilidade celular e levando à perda de constituintes essenciais das células como K+, açucares, proteínas, fosfatos inorgânicos, ácidos carboxílicos etc. 
(*) A sensibilidade de um organismo aos derivados poliênicos está estreitamente relacionada a presença de esteróis na sua membrana. Quanto menos o conteúdo de esteróis na membrana, maior a resistência a esses compostos.
Agentes poliênicos podem se ligar ao colesterol, mas com uma força de ligação menor. Com isso, há alguns sintomas adversos aos medicamentos.
· Nefrotoxicidade
· Hepatotoxicidade
· Cardiotoxicidade
· Anemia hemolitica
· Nistatina: Primeiro poliênico (1949)
- Isolado da bactéria Streptomyces noursei; Estruturalmente relacionada com a anfotericina B
- Altamente tóxico
· Uso somente tópico – suspensão, pastilhas, pomadas e cremes.
· Pode ser usada por via oral
 - Usada no tratamento de dermatófitos e infecções mucocutâneas por Candida 
 - Apresenta uma má absorção mucocutânea
 - Usado no tratamento de infecções mucocutâneas (Ex. lavagem bucal, Sistema Gastrointestinal)
 - Efeitos colaterais: Náuseas, vomito diarreia com dose elevada
· Anfotericina B: Isolado de Streptomyces nodosus (1956)
- Usada no tratamento de micoses profundas 
Desvantagens: É muito tóxico (porém menos toxico que Nistatina) 
(*) Devido a isso não apresenta apenas formulações tópicas, mas é passível de aplicação endovenosa 
Vantagens: Fungicida, baixo custo e com amplo espectro de ação que pode abranger
 * Candida spp. (exceto C. lusitaneiae)
* Cryptococcus spp.
* Fungos dimórficos 
* Aspergillus spp.
* Fungos negros, Zigomicetos
(abrange leveduras, etc)
Não tem espectro para
* Trichosporon spp.
* Fusarium spp.
- Efeitos adversos: Agudos (durante a administração) – febre, calafrio, vomito, náusea e cefaléia.
Crônicos (uso com até 14 dias) – nefrotoxicidade ( 50% dos pacientes), anemia, efeito neurotóxico. 
- é muito tóxico, apenas administrado em hospitais e tem sua recomendação dependente do estado de saúde do paciente
- Outro derivado poliênico é a pimaricina que é extraída do micélio de Streptomyces natalensis e é usada no tratamento de candidíase e aspergilose.
- Agentes azólicos 
· Inibição da síntese de ergosterol 
 
Diferenças devido a enzimas distintas as quais os fungos apresentam. 
· Inibição da enzima C14-α-lanosterol demetilase
- Antigamente era menos específico e apresentava, portanto, mais efeitos colaterais 
· Um dos efeitos é hepatotóxico 
· Essa ação dos azóis inibe a produção de ergosterol 
 * Altera a permeabilidade da membrana
 * Inibe o crescimento do fungo 
· Azóis: imidazóis e triazóis
- São agentes fungistáticos, ou seja, apenas inibem o crescimento, mas o fungo permanece vivo. 	Comment by Carlos Eduardo Bonatelli Caracciolo: Há evidencias da ocorrência de resistência cruzada entre azóis. Geralmente ocorre entre azóis com estrutura semelhante, tais como itraconazol e posaconazol.É mais raro de ocorrer entre azóis de estrutura distinta: como itraconazol e voriconazol
 
· Imidazóis: * 1ª geração (ex. miconazol) * 2ª geração (ex. cetoconazol)
· Miconazol: Efetivo no tratamento de várias infecções fúngicas, especialmente em candidíase cutânea e sistêmica. Pode ser empregado por uso tópico, oral ou endovenoso,· Cetoconazol (Assim que chega ao estomago – região de baixo pH – essa substância fica protonada, resultando, dai, sua solubilização. Nesse ponto, sua absorção é desprezível já que o fármaco se encontra na forma ionizada. Porém, com a elevação gradativa do pH – em direção ao duodeno e intestino – as formas não ionizadas vão sendo produzidas em concentrações crescentes, favorecendo sua absorção.)
- é bem absorvido pelo trato gastrointestinal 
- Usado por via oral no tratamento de micoses profundas, candidíases,
dermatofitoses e da pitiríase versicolor
(**) Cetoconazol é o único que permite ser ingerido (uso oral). Cetoconazol tem, portanto, uso tópico e sistêmico. Econazol, Miconazol e Clotrimazol são de uso tópico.
O clotrimazol é ativo contra Candida albicans, Malassezia furfur, dermatófitos e outros fungos. Porém, é extremamente tóxico, o que inviabiliza seu uso por via parenteral (intravenoso, intramuscular etc.). Ele é usado, apenas, de forma tópica.
- Imidazóis são agentes fungistáticos usados no tratamento de dermatofitoses, candidíases cutâneas ou mucocutâneas.
- Apresentam como formas de uso: uso tópico (creme, loção, shampoo) e sistêmico (comprimido)
- São substâncias hepatotóxicas, altera níveis de testosterona e cortisol (interferência sobre a produção de hormônios esteroidais). Isso implica na necessidade de um acompanhamento hormonal e hepático após seu uso.
- São substâncias muito lipofílicas, com isso, é recomendado a ingestão de alimentos gordurosos junto a medicação visando a maior absorção gastrointestinal 
 
· Triazóis: Usado no tratamento de infecções sistemicas; Tem como efeitos colaterais, os efeitos hepatotóxicos (tendo em vista que todos medicamentos metabolizam no fígado) e deve haver cuidado com possíveis interações medicamentosas
 
- O primeiro a surgir foi o fluconazol com intenção de tratamento profilático em pacientes HIV+ visando prevenir Candidiase (desde anos 90). No entanto, o paciente se mantinha contaminado por fungo filamentoso. 
 * Hoje usa-se o voriconazol (indicado para aspergilose invasiva e infecções invasivas graves por Candida (como candidemia). Ele atingiu outros fungos, ou seja, ampliou o espectro de atividade em relação ao fluconazol
-- Os triazóis, com o passar do tempo, foram adquirindo mais afinidade pela enzima do citocromo P450 (C14-α-lanosterol demetilase) – mais específicos – o que ocasiona uma queda nos efeitos colaterais
· Se ligam mais forte a enzima fúngica
· Aumenta o espectro de ação (dermatófitos, fungos filamentosos, leveduras e fungos dimórficos)
 
(*) itacrinazol tem demonstrado boa atividade em Paracoccidiodes brasiliensis
· Como minimizar a seleção de cepas resistentes?
· O antimicrobiano não induz à resistência. 
- O que irá ocorrer é a seleção natural de microrganismos resistentes ao antimicrobiano
· “A resistência microbiana reflete o principio evolutivo de que os organismos se adaptam geneticamente a mudanças no seu meio ambiente.”
· Evitar o uso indiscriminado de antifúngicos 
· Buscar estabelecer um diagnostico correto (levando em consideração a especificidade dos antifúngicos)
· Tratamento adequado!
· Utilizar dosagens adequadas e suficientes de antifúngicos
· Mudar tão logo de antifúngico quando se observa que o fungo possui sinais de resistência 
· Fazer teste de susceptibilidade a droga quando necessário
O teste de antifungigrama é usado quando o paciente portador de fungemia e/ou imunocomprometido não responde ao tratamento. Com isso, há a necessidade de detectar o desenvolvimento de resistência ou avaliar uma boa alternativa terapêutica.
· Se observa se é resistente ou não
· Mesmo se aplica a bactérias (antibiograma)
· Mecanismos de resistência contra agentes antifúngicos 
- Mecanismos de defesa contra agentes poliênicos:
· Essa seleção de clones resistentes é rara
· Consiste na diminuição da quantidade de ergosterol podendo, por exemplo, passar a produzir e acumular outro tipo de esterol que apresente baixa afinidade pelo agente poliênico
- Mecanismos de defesa contra azóis:
· É mais fácil selecionar clones resistentes 
· Pode haver uma mutação no gene ERG 11 (mutação no gene que codifica a enzima C14-α- lanosterol demetilase)
- Passam a produzir uma enzima um pouco diferente 
· Aumento na expressão de C14-α- lanosterol demetilase 
- Produz muita enzima e, apenas, parte é inibida. Com isso, a produção de ergosterol não irá ser afetada
· Superprodução de bombas de efluxo que promovem exocitose do fármaco
- Exemplos de bombas de efluxo sendo a CDRs e MDRs
 
- Mecanismos de defesa contra equinocandinas:
· Raros casos
· Pode ocorrer por superexpressão de bombas de efluxo ou mutação do gene FKS1 que codifica a enzima β-1,3-glicano sintase
Há técnicas de laboratório em que é possível perceber(determinar) se o fungo é sensível ou não ao agente antifúngico
· Resistente: capacidade do microrganismo em crescer em concentrações plasmáticas da droga (que serão geradas pela administração do medicamento)
· Sensível: quando os organismos não crescem nessas concentrações plasmáticas.
(*) A dose tomada é diferente da concentração plasmática da droga 
Como saber se um microrganismo é sensível ou resistente a uma droga?
- Organizações internacionais, interdisciplinares e educacionais que promovem o desenvolvimento e a ampla utilização de normas e procedimentos laboratoriais padronizados 
Testes obedecem a esses protocolos (M27-A2 e M38-P do NCCLS) que estipulam métodos de referência
- Os protocolos especificam: a preparação, o tamanho do inóculo, os meios de cultivo, o tempo e a temperatura de incubação.
 1. Padronização das técnicas 
 2. Critérios para interpretação dos resultados
 3. Parâmetros para controle de qualidade 
· Testes de susceptibilidade “in vitro” 
- Método de difusão em ágar : é um dos testes mais simples; O principio básico é a difusão do antimicrobiano na superfície do ágar, a partir de um disco impregnado com o mesmo microbiano
1. Suspensão fúngica de 1-5 x 10^6 UFC/ml
2. Ágar Muller-Hinton
Discos impregnados com antifúngicos 
- Método de diluição em caldo: diluição seriada no antifúngico em cultura liquida. É medido o CIM (Concentração Inibitória Mínima) – menos concentração de antifúngico que irá inibir o crescimento do fungo. 
CFM – concentração de fungicida mínima capaz de matar o fungo.
(*) Se tiver “corzinha” significa que o fungo cresceu 
· Macrodiluição (tubos de ensaio contendo antifúngico e água estéril; presença de um tubo C+ – controle positivo – contendo apenas o meio de cultura e o fungo; faz uma diluição seriada da solução contendo a droga e testa a CIM)
· Microdiluição
- Pode ser usado também a Metodologia E teste ou Métodos automatizados
O teste de susceptibilidade “in vitro” tem o objetivo de avaliar se o fungo filamentoso ou levedura é sensível ou resistente ao antifúngico. Embora não seja um teste rotineiramente empregado na clínica médica, alguns casos refratários de tratamento podem justificar o emprego desse método.
O protocolo os testes de susceptibilidade aos antimicrobianos é realizado por órgãos internacionais como o CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, USA) e EUCAST. 
As técnicas mais frequentemente empregadas são: disco de difusão e técnica da diluição.
Para pesquisa de novos agentes antifúngicos, um dos quesitos é comparar a eficácia da nova droga com antifúngicos padrão. Resultados obtidos com CIM com diluição podem ser aceitos.
Obs: Atualmente a terapia antifúngica está restritos aos agentes poliênicos, aos azóis, as alilaminas, aos derivados morfolínicos, 5-fluorocitosina, a griseofulvina e, mais atualmente, as equinocandinas. 
Asernal terapêutico é limitado por problemas de seletividade, toxicidade e perfil de resistência dos fungos.