Antifúngicos - Farmacologia - Super Material - SanarFlix

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Antifúngicos
SUMÁRIO
1. Introdução ..........................................................................................................3
2. Fungos e infecções fúngicas ..............................................................................4
3. Anfotericina B .....................................................................................................8
4. Flucitosina ........................................................................................................11
5. Azóis ................................................................................................................16
Fluconazol ................................................................................................................... 17
Itraconazol .................................................................................................................. 18
Posaconazol ............................................................................................................... 18
Voriconazol ................................................................................................................. 19
6. Equinocandinas ................................................................................................23
7. Fármacos usados contra micoses cutâneas ......................................................26
Inibidores da esqualeno epoxidase ........................................................................... 26
Griseofulvina ............................................................................................................... 27
Nistatina ...................................................................................................................... 28
Imidazóis ..................................................................................................................... 28
Ciclopirox .................................................................................................................... 29
Tolnaftato .................................................................................................................... 29
Referências ........................................................................................................................31
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1. INTRODUÇÃO
As doenças infecciosas causadas por fungos são denominadas micoses e, com 
frequência, são de natureza crônica. As infecções micóticas podem ser superficiais 
e envolver apenas a pele (micoses cutâneas que se limitam até a epiderme), e outras 
podem penetrar a pele, causando infecções subcutâneas ou sistêmicas. 
As características dos fungos são tão singulares e diversas que eles podem ser 
classificados em seu próprio reino. Diferentemente de bactérias, os fungos são eu-
cariotos, com paredes celulares rígidas compostas largamente de quitina em vez de 
peptideoglicano (um componente característico da maioria das paredes celulares 
bacterianas). Além disso, as membranas celulares dos fungos contêm ergosterol, 
em vez de colesterol, encontrado nas membranas de mamíferos. Essas característi-
cas estruturais são úteis no direcionamento dos fármacos quimioterápicos contra as 
infecções fúngicas. As infecções fúngicas em geral são resistentes aos antimicro-
bianos, assim como as bactérias são resistentes aos antifúngicos. 
Figura 1: Locais de ação dos fármacos antifúngicos comuns. Os fungos são morfologicamente micror-
ganismos muito diversos, e esse diagrama de um fungo “típico” não tem a intenção de ser tecnicamente 
correto. Os principais locais de ação dos agentes antifúngicos estão indicados como se vê acima.
Fonte: Autoria Própria 
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A incidência de infecções fúngicas como a candidemia tem aumentado nas últimas 
décadas. Isso é atribuído ao aumento do número de pacientes com supressão imune 
crônica devido a transplante de órgãos, quimioterapia anticâncer ou infecção com vírus 
da imunodeficiência humana (HIV). Nesse mesmo período, novas opções terapêuticas 
se tornaram disponíveis para o tratamento das infecções por fungos.
Os agentes terapêuticos atuais podem ser amplamente classificados em dois gru-
pos: o primeiro, composto pelos antibióticos antifúngicos que ocorrem naturalmente, 
como os polienos e as equinocandinas, e o segundo, pelos fármacos sintéticos, in-
cluindo os azóis e as pirimidinas fluoradas. Como muitas infecções são superficiais, 
há inúmeras preparações tópicas. Muitos agentes antifúngicos são bastante tóxicos 
e, quando o tratamento sistêmico se faz necessário, esses agentes têm de ser usa-
dos frequentemente sob supervisão médica estrita.
MAPA MENTAL: INTRODUÇÃO AOS ANTIFÚNGICOS
Sítios de ação 
dos antifúngicos
Anfotericina B
Equinocandinas
Flucitosina
Azóis
Inibidores da 
esqualeno epoxidase
Função da membrana
Síntese da 
parede celular
Síntese de ácidos 
nucleicos
Síntese de ergosterol
2. FUNGOS E INFECÇÕES FÚNGICAS
Os fungos são células eucarióticas sem mobilidade. Aproximadamente cinquenta 
tipos são patogênicos aos seres humanos. Esses organismos estão presentes no 
meio ambiente ou podem coexistir com os seres humanos como comensais, sem 
causar algum risco aberto à saúde. 
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 Se liga! Desde os anos de 1970, tem havido aumento estável na 
incidência das infecções fúngicas sistêmicas secundárias graves. Um dos fa-
tores contribuintes foi o uso generalizado de antibióticos de amplo espectro, 
que erradicam as populações bacterianas não patogênicas, as quais, em geral, 
competem com os fungos pelos recursos nutricionais. Outras causas incluem 
a disseminação da AIDS e o uso de imunossupressores ou agentes quimiote-
rápicos para o câncer. O resultado foi o aumento da prevalência das infecções 
oportunistas, ou seja, infecções que raramente causam doença nos indivíduos 
saudáveis. Pessoas idosas ou diabéticas, mulheres grávidas e vítimas de quei-
madura estão particularmente em risco em relação às infecções fúngicas, co-
mo, por exemplo, a candidíase.
Os fungos clinicamente importantes podem ser classificados em quatro tipos 
principais, com base em suas características morfológicas e outras. Os principais 
grupos são:
• Leveduras (ex: Cryptococcus neoformans);
• Fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura similar ao micélio (ex: 
Candida albicans);
• Fungos filamentosos com micélio verdadeiro (ex: Aspergillus fumigatus);
• Fungos “dimórficos”, que, dependendo das limitações nutricionais, podem cres-
cer tanto como leveduras quanto como fungos filamentosos (ex: Histoplasma 
capsulatum).
Outro organismo, o Pneumocystis carinii (também conhecido como P. jirovecii), 
partilha características tanto de protozoários quanto de fungos; trata-se de um im-
portante patógeno oportunista em pacientes com o sistema imunológico comprome-
tido (ex.: aqueles com AIDS), mas não é suscetível aos fármacos antifúngicos.
As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses 
e candidíase. As dermatomicoses incluem as infecções de pele, cabelo e unhas 
(onicomicose). São mais comumente causadas por Trichophyton, Microsporum ou 
Epidermophyton, dando origem a vários tipos de “tinhas” (não confundir com as in-
fecções helmínticas genuínas) ou tineas. A Tinea capitis afeta o couro cabeludo; a 
Tinea cruris, a virilha (“prurido na virilha”); a Tinea pedis, os pés (“pé de atleta”); e a 
Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o organismo semelhante à levedu-
ra pode infectar as membranas mucosas da boca (“sapinho”) ou da vagina, ou, ainda, 
a pele. As infecções bacterianas secundárias podem complicar a evolução e o trata-
mento dessas manifestações.
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Doenças fúngicas sistêmicas (ou “disseminadas”) são muito mais graves do que 
as infecções superficiais. A mais comum é a candidíase. Outras situações graves 
são a meningite criptocócica, a endocardite, a aspergilose pulmonar e a mucormico-
se rinocerebral. Atualmente, a aspergilose pulmonar invasiva é uma causa importan-
te de morte entre os receptoresde transplante de medula óssea ou indivíduos com 
neutropenia. A colonização pelo Aspergillus nos pulmões do paciente com asma ou 
com fibrose cística pode levar a uma situação similar, denominada aspergilose bron-
copulmonar alérgica. Em outras partes do mundo, as infecções fúngicas sistêmicas 
incluem blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e paracoccidioidomicose; 
estas são frequentemente infecções primárias, ou seja, não são secundárias à redu-
ção da função imunológica ou à alteração dos microrganismos comensais.
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MAPA MENTAL: FUNGOS E INFECÇÕES FÚNGICAS
INFECÇÕES FÚNGICAS
Cryptococcus 
neoformans
Candida 
albicans
Trichophyton spp., 
Epidermophyton 
floccosum, 
Microsporum spp.
Aspergillus fumigatus Histoplasma capsulatum
Coccidioides 
immitis
Blastomyces 
dermatidis
Leveduras
Fungos 
semelhantes a 
leveduras
Fungos filamentosos Fungos dimórficos
Doença principal: 
Meningite
Doenças principais: 
Sapinhos, 
Candidíase 
sistêmica
Doenças principais: 
infecções na pele e 
nas unhas
Doença principal: 
Aspergilose pulmonar
Doença principal: 
Histoplasmose
Doença principal: 
Coccidioidomicose
Doença principal: 
Blastomicose
Tratamentos 
comuns: Anfotericina, 
flucitosina, 
fluconazol
Tratamentos 
comuns: 
Fluconazol, 
itraconazol
Tratamentos 
comuns: 
Itraconazol, 
terbinafina, 
griseofulvina
Tratamentos 
comuns: 
Voriconazol, 
anfotericina, 
caspofungina, 
outros azóis
Tratamentos 
comuns: 
Itraconazol, 
anfotericina
Tratamentos 
comuns: 
Itraconazol, 
anfotericina
Tratamentos 
comuns: 
Itraconazol, 
anfotericina
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3. ANFOTERICINA B
A anfotericina B é um antifúngico poliênico natural produzido pelo Streptomyces 
nodosus. Ela se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas das células dos fun-
gos sensíveis. Ali ela forma poros (canais) que precisam de interações hidrofóbicas 
entre o segmento lipofílico do antifúngico polieno e o esterol. O poro desorganiza a 
função da membrana, permitindo o vazamento de eletrólitos (particularmente potás-
sio) e pequenas moléculas, resultando na morte da célula.
Figura 2: Modelo do poro formado pela anfotericina B na membrana lipídica bimolecular.
Fonte: Autoria Própria 
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A anfotericina B é fungicida ou fungistática, dependendo do microrganismo e da 
sua concentração. Ela é eficaz contra uma ampla variedade de fungos, incluindo 
Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides 
immitis, Blastomyces dermatitidis e várias cepas de Aspergillus. A anfotericina B 
também é usada no tratamento de uma infecção por protozoário, a leishmaniose. A 
resistência dos fungos, embora infrequente, está associada à diminuição do conteú-
do de ergosterol na membrana fúngica.
A anfotericina é muito pouco absorvida quando administrada oralmente, e essa 
via é usada apenas para o tratamento das infecções fúngicas do trato gastrointesti-
nal superior. Pode ser utilizada topicamente, mas, no caso das infecções sistêmicas, 
é, em geral, administrada através da formulação em lipossomos, ou outras prepara-
ções que contenham lipídios, por infusão intravenosa lenta. Isso melhora a farmaco-
cinética e reduz o peso considerável dos efeitos adversos.
A anfotericina está fortemente ligada à proteína, penetrando pouco nos tecidos e 
nas membranas (ex.: a barreira hematoencefálica), embora seja encontrada em con-
centrações bastante elevadas nos exsudatos inflamatórios e possa atravessar a bar-
reira hematoencefálica mais prontamente quando as meninges estão inflamadas. É 
eliminada muito lentamente através do rim, sendo seus traços encontrados na urina 
por dois meses ou mais após o fim da administração.
As doses de anfotericina B intravenosa variam de 0,1 a 1,5 mg/kg por dia. A dose 
habitual para a maioria das micoses sistêmicas é de 0,5 a 1 mg/ kg por dia. As doses 
do complexo lipídico de anfotericina B são geralmente 5 mg/kg por dia. A dose de 
anfotericina B lipossomal varia de 3 a 5 mg/kg por dia (dependendo da indicação), 
enquanto o complexo de colesteril sulfato de anfotericina B é mais comumente ad-
ministrado em doses que variam de 3 a 4 mg/kg por dia. 
 Se liga! As formulações à base de lipídios de anfotericina B foram 
introduzidas na tentativa de reduzir a toxicidade associada à anfotericina B e 
são substancialmente menos nefrotóxicas.
Os efeitos adversos incluem:
• Febre e calafrios: Ocorrem com maior frequência entre 1 e 3 horas após o 
início da administração IV, mas em geral diminuem com a repetição das 
administrações. 
• Lesão renal: Apesar dos baixos níveis de fármaco excretados na urina, os pa-
cientes podem apresentar diminuição da velocidade de filtração glomerular 
e da função tubular renal. Em geral, a função renal volta com a suspensão do 
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fármaco, mas com doses maiores permanecem lesões residuais. A azotemia é 
agravada por outros fármacos nefrotóxicos, como aminoglicosídeos, ciclospori-
na, pentamidina e vancomicina, embora a hidratação adequada possa reduzir a 
gravidade. Para minimizar a nefrotoxicidade, pode-se usar uma carga de sódio 
com a infusão salina normal e a anfotericina B em base lipídica.
• Hipotensão: Pode ocorrer queda da pressão arterial tipo choque acompanhada 
de hipopotassemia, exigindo suplementação de potássio. Deve-se ter cautela 
em pacientes que usam digoxina e outros fármacos que podem causar flutua-
ções de potássio.
• Tromboflebites: A adição de heparina à infusão pode aliviar esse problema.
• A anfotericina B não deve ser administrada concomitantemente ou sequencial-
mente com outros agentes nefrotóxicos, se possível. 
• Pacientes que recebem digoxina ou relaxantes musculares podem estar predis-
postos à toxicidade ou ao efeito aumentado desses agentes após hipocalemia 
induzida por anfotericina B. 
• Existem dados que vinculam anfotericina B e reações pulmonares agudas em 
pacientes que recebem transfusões concomitantes de leucócitos, mas essas 
reações também podem ocorrer sem as transfusões. As infusões de anfoterici-
na B devem ser o mais afastadas possível das transfusões de leucócitos.
 Se liga! Apesar da introdução de novos agentes antifúngicos para o 
tratamento de micoses sistêmicas, a anfotericina B continua sendo o tratamen-
to padrão para muitas infecções fúngicas invasivas graves. No entanto, devido 
às toxicidades associadas ao seu uso intravenoso, juntamente com a dispo-
nibilidade ampliada de opções de tratamento mais seguras, é frequentemente 
reservado para pacientes com infecções fúngicas invasivas graves e com risco 
de vida ou incapazes de tolerar agentes antifúngicos alternativos.
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MAPA MENTAL: ANFOTERICINA B
Anfotericina B
Vias de administração: 
Oral (infecção do TGI 
superior), IV (principal)
Via primária de eliminação: 
desconhecida
Usos: Infecções 
invasivas graves
Efeitos adversos: 
febre e calafrios, lesão 
renal, hipotensão, 
tromboflebites, anemia
Local de ação: função da 
membrana plasmática
Formulações à base 
de lipídios: menor 
nefrotoxicidade
4. FLUCITOSINA
A flucitosina (5-FC) é um agente antifúngico sintético ativo por via oral que se 
mostra efetivo contra certa faixa limitada (principalmente leveduras) de infecções 
fúngicas sistêmicas. Se administrada de forma isolada, comumente a resistência ao 
fármaco ocorre durante o tratamento, de modo que é usualmente combinada com a 
anfotericina no caso de infecções sistêmicas graves, como a candidíase e a meningi-
te criptocócica.
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 Saiba mais! A flucitosina é um agente antifúngico originalmente 
desenvolvido em 1957 como um antimetabólito. Embora não tenha encontrado 
nenhum papel como agente antitumoral, é usado no tratamento de certas infec-
ções fúngicas.
A flucitosina exerce seus efeitos antifúngicos interferindo na síntese de DNA e 
proteínas. A 5-FC entra nas células do fungo por uma permease citosina-específica, 
que é uma enzima que não ocorre nas células dos mamíferos. Na sequência, é con-vertida em uma série de compostos, incluindo 5-fluorouracila (5-FU) e 5-fluorodeso-
xiuridina 5′-monofosfato, que interrompe a síntese de ácido nucleico e de proteínas. 
A anfotericina B aumenta a permeabilidade celular, permitindo que mais 5-FC entre 
na célula e gere efeitos sinérgicos.
Pode ocorrer resistência durante o tratamento por diminuição dos níveis das enzi-
mas que convertem 5-FC em 5-FU e outros ou pelo aumento da síntese de citosina. 
Essa é a razão primária pela qual a 5-FC não é usada como antifúngico único. A ve-
locidade de emergência das células fúngicas resistentes é menor com a associação 
de 5-FC mais um outro antifúngico do que com a 5-FC sozinha.
A 5-FC possui atividade in vitro contra Cryptococcus neoformans, muitos Candida 
spp, Rhodotorula spp, Saccharomyces cerevisiae, a maioria dos organismos respon-
sáveis pela cromoblastomicose e alguns fungos dematiáceos.
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Figura 3: Mecanismo de ação da 5-FC. Legenda: 5-FdUMP, 5-fluorodesoxiuridina; 5’-monofosfato; 
dTMP, desoxitimidina; 5’-monofosfato.
Fonte: Autoria Própria 
A 5-FC é bem absorvida pela via oral. Distribui-se por toda a água corporal e pe-
netra bem no LCS. A 5-FU é detectável em pacientes e provavelmente resulta da 
biotransformação da 5-FC pelas bactérias intestinais. A excreção do fármaco e seus 
poucos metabólitos é por filtração glomerular, e a dosagem precisa ser ajustada em 
pacientes com função renal comprometida.
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A 5-FC deve ser administrado por via oral em quatro doses divididas (25 mg/kg 
em intervalos de 6 horas) em pacientes adultos e pediátricos. Embora o intervalo de 
doses publicado de 5-FC em adultos com função renal normal seja de 100 a 150 mg/
kg por dia, recomenda-se que uma dose total de 100 mg/kg por dia não seja exce-
dida. Raramente existe uma indicação para doses superiores a 100 mg/kg por dia, 
mas, se usado, o risco de toxicidade é significativo.
Os efeitos adversos incluem neutropenia, trombocitopenia reversível e depressão 
dose-dependente da medula óssea. Deve-se ter cautela em pacientes submetidos 
a radiação ou quimioterapia com fármacos que deprimem a medula óssea. Pode 
ocorrer disfunção hepática reversível com elevação das transaminases e fosfatase 
alcalina sérica. Distúrbios gastrintestinais (GI), como náuseas, êmese e diarreia, são 
comuns, e pode ocorrer também enterocolite grave.
 Se liga! As concentrações séricas de 5-FC devem ser monitoradas 
para reduzir o risco de toxicidade, particularmente toxicidade hematológica. A 
medição das concentrações séricas de 5-FC é recomendada após três a cinco 
dias de terapia, quando disponível, e deve ser obtida duas horas após a admi-
nistração da dose. Em locais em que as concentrações séricas de 5-FC não es-
tão disponíveis, o monitoramento do hemograma duas a três vezes por semana 
fornece um método indireto de triagem para doses excessivas.
As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer:
• O hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio administrado concomitante-
mente atrasa a absorção do 5-FC. 
• A administração concomitante de agentes com toxicidade semelhante ao 5-FC 
deve ser abordada com cautela. Como exemplo, pacientes com AIDS tratados 
com 5-FC para meningite criptocócica podem estar recebendo outros agentes 
com toxicidade hematológica, como zidovudina, ganciclovir ou trimetoprim-
-sulfametoxazol. Além disso, medicamentos conhecidos por causar disfunção 
renal (como anfotericina B e foscarnet) podem alterar a eliminação do 5-FC e 
predispor a toxicidades relacionadas a concentrações excessivas de 5-FC.
Devido à conversão in vivo de 5-FC para 5-fluorouracil e a possível teratogenicida-
de de ambos os compostos, o 5-FC deve ser evitado durante a gravidez, se possível. 
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 Se liga! A terapia combinada de 5-FC com anfotericina B é reco-
mendada para o tratamento inicial de pneumonia criptocócica grave e menin-
goencefalite e, menos frequentemente, para infecções por candidíase invasivas 
selecionadas. A 5-FC também é usada como parte de um regime totalmente 
oral em combinação com fluconazol para meningoencefalite criptocócica em 
países onde é difícil administrar anfotericina B. Devido a uma alta incidência de 
resistência primária e/ou adquirida, o uso de flucitosina como monoterapia é 
significativamente restrito.
MAPA MENTAL: FLUCITOSINA
Flucitosina
Vias de administração: 
Oral
Via primária de eliminação: 
Renal
Alta resistência (uso como 
monoterapia é restrito)
Usos: Pneumonia 
criptocócica grave, 
meningoencefalite, 
candidíase invasiva
Local de ação: síntese 
de DNA e proteínas
Efeitos adversos: 
neutropenia, trombocitopenia 
reversível, depressão da 
medula óssea, disfunção 
hepática, distúrbios do TGI
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5. AZÓIS
Os azóis são um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com um amplo es-
pectro de atividade antifúngica. Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, 
miconazol, tioconazol e sulconazol se baseiam no núcleo imidazol, e itraconazol, po-
saconazol, voriconazol e fluconazol são derivados triazóis.
Os azóis inibem a C-14 α-desmetilase (uma enzima CYP450), bloqueando, assim, 
a desmetilação do lanosterol em ergosterol, o principal esterol das membranas dos 
fungos. A inibição da biossíntese do ergosterol desorganiza a estrutura e a função 
da membrana, o que, por sua vez, inibe o crescimento da célula fúngica.
Figura 4: Mecanismo de ação dos antifúngicos azóis.
Fonte: Autoria própria
A resistência aos antifúngicos azóis vem se tornando um problema clínico signifi-
cativo, particularmente com o tratamento prolongado necessário nos pacientes imu-
nocomprometidos, como aqueles com AIDS avançada ou transplante de medula. Os 
mecanismos de resistência incluem mutações no gene da C-14 α-desmetilase, o que 
diminui a ligação dos azóis. Adicionalmente, algumas cepas de fungos desenvolve-
ram bombas de efluxo que bombeia o azol para fora da célula.
Os azóis variam muito em relação ao espectro de atividade, perfis farmacociné-
ticos e toxicidades, embora fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e 
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isavuconazol demonstrem atividade semelhante contra a maioria das espécies de 
Candida. Por exemplo, o fluconazol possui excelente atividade contra leveduras. O 
itraconazol fornece um espectro estendido, mas a biodisponibilidade inconsistente 
limita o uso desse agente em pacientes graves. O voriconazol é o agente de primeira 
linha no tratamento da aspergilose invasiva, mas sua biodisponibilidade é impre-
visível e determinada geneticamente, está associada a efeitos colaterais únicos e 
carece de atividade contra os Mucorales, agentes da mucormicose. Entre os azóis, 
posaconazol e isavuconazol têm o mais amplo espectro de atividade. Ambos estão 
disponíveis como formulações intravenosas e orais. O cetoconazol é ativo contra as 
micoses endêmicas, dermatófitos e Candida spp.
 Se liga! Os membros da família triazol são alguns dos agentes an-
tifúngicos mais utilizados. Os medicamentos desta classe oferecem atividade 
contra muitos patógenos fúngicos sem os graves efeitos nefrotóxicos observa-
dos com a anfotericina B. Novos agentes azólicos surgiram como terapias de 
primeira linha para várias doenças fúngicas graves, como a aspergilose invasi-
va, para a qual o voriconazol se tornou o padrão de cuidado. 
Algumas das indicações mais comuns desses fármacos são: 
- Candidíase; 
- Aspergilose; 
- Criptococose; 
- Histoplasmose; 
- Blastomicose; 
- Coccidioidomicose; 
- Profilaxia de infecções fúngicas invasivas.
Fluconazol
O fluconazol foi o primeiro membro da classe dos antifúngicos triazóis. Ele é o 
menos ativo de todos os triazóis, com a maioria do seu espectro limitado a leveduras 
e alguns fungos dimórficos. Não tem utilidade no tratamento da aspergilose ou da zi-
gomicose. Ele é altamente ativo contra C. neoformans e certas espécies de Candida, 
incluindo C. albicans e C. parapsilosis. A resistência é uma preocupação com outras 
espécies, incluindo C. krusei e C.glabrata. O fluconazol é usado na profilaxia contra 
infecções fúngicas invasivas em receptores de transplantes de medula. Ele também 
é o fármaco de escolha contra C. neoformans após tratamento de indução com an-
fotericina B e 5-FC e é usado no tratamento da candidemia e da coccidioidomicose. 
O fluconazol é eficaz contra a maioria das formas mucocutâneas de candidíase. Ele 
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é usado comumente como tratamento oral de dose simples contra vulvovaginite por 
candidíase. 
O fluconazol está disponível em formulações de uso oral ou IV. É bem absorvido 
após administração oral e distribui-se amplamente pelos líquidos e tecidos do or-
ganismo. A maior parte do fármaco é excretada inalterada por via renal, e as doses 
precisam ser reduzidas em pacientes com disfunção renal. Os efeitos adversos mais 
comuns com o fluconazol são náuseas, êmese, cefaleia e urticária. Pode ocorrer he-
patotoxicidade, e o fármaco deve ser usado com cautela em pacientes com disfun-
ção hepática.
Itraconazol
O itraconazol é um triazol sintético que tem amplo espectro antifúngico compa-
rado com o fluconazol. O itraconazol atualmente é o fármaco de escolha para o tra-
tamento de blastomicose, esporotricose, paracoccidioidomicose e histoplasmose. 
Ele raramente é usado para o tratamento de infecções por espécies de Candida e 
Aspergillus, devido à disponibilidade de fármacos novos e mais eficazes. 
O itraconazol está disponível em duas formas farmacêuticas de uso oral: cápsula 
e solução oral. A cápsula oral deve ser ingerida com alimento e idealmente com uma 
bebida ácida, para aumentar a absorção. Em contraste, a solução deve ser tomada 
com o estômago vazio, pois a alimentação diminui sua absorção. O fármaco se dis-
tribui bem na maioria dos tecidos, incluindo ossos e tecido adiposo. O itraconazol é 
biotransformado extensamente no fígado, e o fármaco e seus metabólitos são ex-
cretados na urina e nas fezes. Os efeitos adversos incluem náuseas, êmese, urticária 
(especialmente nos pacientes imunocomprometidos), hipopotassemia, hipertensão, 
edema e cefaleia. Pode ocorrer hepatotoxicidade, especialmente quando é adminis-
trado com outros fármacos que afetam a fígado. O itraconazol tem efeito inotrópico 
negativo e deve ser evitado em pacientes com evidência de disfunção ventricular, 
como insuficiência cardíaca.
Posaconazol
Posaconazol, um triazol sintético, é um antifúngico de amplo espectro estrutu-
ralmente similar ao itraconazol. Ele está disponível como suspensão e comprimido 
orais e como formulação IV. 
O posaconazol é usado comumente para tratamento e profilaxia de infecções in-
vasivas por Candida e Aspergillus em pacientes gravemente imunocomprometidos. 
Devido ao amplo espectro de atividade, o posaconazol é usado também no tratamen-
to de infecções fúngicas invasivas causadas por Scedosporium e Zygomycetes. 
O posaconazol tem baixa biodisponibilidade oral e deve ser administrado com 
alimentos. Embora o posaconazol tenha meia-vida longa, a suspensão é adminis-
trada em doses divididas ao longo do dia devido à absorção saturável no intestino; 
Antifúngicos   19
o comprimido é administrado uma vez ao dia. Diferentemente dos outros azóis, o posa-
conazol não é biotransformado no fígado pela CYP450, mas é eliminado por glicuroni-
dação. Os efeitos adversos mais comuns incluem distúrbios gastrointestinais (náuseas, 
êmese e diarreia) e cefaleia. Como outros azóis, o posaconazol pode causar elevação 
nas transaminases hepáticas séricas. Fármacos que alteram o pH gástrico (ex.: inibido-
res da bomba de prótons) podem diminuir a absorção oral de posaconazol e devem ser 
evitados quando possível. Devido à potente inibição da CYP3A4, o uso concomitante de 
posaconazol com inúmeros fármacos (ex.: alcaloides do Ergot, atorvastatina, citalopram, 
risperidona, pimozida e quinidina) é contraindicado.
Voriconazol
O voriconazol, um triazol sintético relacionado com o fluconazol, tem a vantagem 
de ser de amplo espectro antifúngico disponível em formas de dosagem oral e IV. O 
voriconazol substituiu a anfotericina B como o fármaco de escolha contra aspergi-
lose invasiva. Está aprovado para o tratamento de candidíase invasiva, bem como 
infecções graves causadas por espécies de Scedosporium e Fusarium. 
O voriconazol tem alta biodisponibilidade oral e penetra bem em todos os teci-
dos. A eliminação é primariamente por biotransformação pelas enzimas CYP450. O 
voriconazol possui cinética não linear, que pode ser afetada por interações com fár-
macos, e variabilidade farmacogenética, particularmente polimorfismo CYP2C19. Os 
efeitos adversos são similares aos dos outros azóis; contudo, concentrações eleva-
das e constantes são associadas com alucinações visuais e auditivas e aumento da 
incidência de hepatotoxicidade.
O voriconazol não só é substrato, mas também inibidor das isoenzimas CYP2C19, 
2C9 e 3A4. Inibidores e indutores dessas enzimas podem impactar nas concentra-
ções de voriconazol, causando toxicidade ou falha clínica, respectivamente. Além 
disso, fármacos que são substratos dessas enzimas são impactados pelo voricona-
zol. Devido às significativas interações, o uso do voriconazol é contraindicado com 
vários fármacos (ex: rifampicina, rifabutina, carbamazepina e a erva-de-são-joão).
 Se liga! Os triazóis são geralmente bem tolerados. Os sintomas 
gastrointestinais (GI) são mais frequentemente relatados, incluindo náusea, 
dor abdominal, vômito e diarreia. Anormalidades da função hepática estão 
associadas a todos os azóis. Variam de elevações leves nas transaminases a 
reações hepáticas graves, incluindo hepatite, colestase e insuficiência hepática 
fulminante. Cada um dos azóis possui um perfil de efeitos adversos exclusivo, 
como visto anteriormente. Em muitos centros, tornou-se padrão de atendimen-
to monitorar as concentrações séricas dos azóis.
Antifúngicos   20
Fármacos exibindo concentrações plasmáticas elevadas quando admi-
nistrados simultaneamente aos agentes azóis antifúngicos
Fármacos exibindo concentrações plasmáticas elevadas quando 
administrados simultaneamente aos agentes azóis antifúngicos
Alfentanila
Eplerenona
Losartano
Saquinavir
Alprazolam
Alcaloides do Ergot 
Lovastatina
Sildenafila
Astemizol
Erlotinibe
Metadona
Sirolimos
Carbamazepina
Fexofenadina
Nevirapina
Tacrolimos
Cisaprida
Gefitinibe
Omeprazol
Triazolam
Ciclosporina
Glimepirida
Fenitoína
Vardenafila
Digoxina
Glipizida
Pimozida
Alcaloides da vinca
Docetaxel
Halofantrina
Quinidina
Varfarina
Dofetilida
Haloperidol
Ramelteon
Zidovudina
Efavirenzo
Imatinibe
Ranolazina
Zolpidem
Eletriptana
Irinotecano
Pisperidona
Eszopiclona
Metilprednisolona
Solifenacina
Buspirona
Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012
Alguns fármacos que reduzem a concentração de azol quando adminis-
trados simultaneamente
Fármaco Fluconazol Voriconazol Itraconazol Posaconazol
Antiácidos 
(simultâneo)
- + -
Barbituratos + +
Carbamazepina + + + +
Antagonistas do 
H2
+ +
Didanosina +
Efavirenzo + +
Nevirapina + +
Inibidores da bom-
ba de próton
- - + +
Fenitoína - + + +
Rifampicina + + + +
Rifabutina + + +
Ritonavir + +
Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012
Antifúngicos   21
Algumas combinações adicionais de azóis contraindicadas
Fármaco Fluconazol Voriconazol Itraconazol Posaconazol
Alfuzosina X X X
Artemeter X X
Bepridil X
Clopidogrel X
Conivaptana X X X X
Dabigatrana X
Darunavir X
Dronedarona X X X X
Everolimos X X X X
Lopinavir X
Lumefantrino X X
Mesoridazina X
Nilotinibe X X X X
Nisoldipina Usar com cautela X X X
Quinino X X
Rifapentina X Usar com cautela Usar com cautela
Ritonavir X Usar com cautela
Rivaroxabana X X
Salmeterol X X X
Silodosina X X X
Sinvastatina Usar com cautela X
Erva-de-são-joão X
Tetrabenazina X X
Tioridazina X X
Tolvaptana X X X
Tolvaptana X X
Topotecana X
Ziprasidona X X
Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman, 2012Durante a gravidez, deve-se evitar a terapia sistêmica com azóis, principalmente 
durante o primeiro trimestre, porque pode aumentar o risco de aborto espontâneo e 
altas doses parecem aumentar o risco de defeitos congênitos. Dados os riscos de 
toxicidade fetal, o uso de qualquer azol durante a gravidez deve ser cuidadosamente 
ponderado com base na relação risco-benefício.
Antifúngicos   22
MAPA MENTAL: AZÓIS
Espectro de atividade: +
Fluconazol
Vias de administração: Oral, IV
Via primária de eliminação: Renal
Enzima CYP450 inibida: 
CYP3A4, 2C9, 2C19
Meia-vida: 25h
Penetração no LCS: Sim
Recomendação de 
monitorar o fármaco: Não
Espectro de atividade: ++
Itraconazol
Vias de administração: Oral
Via primária de eliminação: 
Hepática CYP3A4
Enzima CYP450 inibida: CYP3A4, 2C9
Meia-vida: 30-40h
Penetração no LCS: Não
Recomendação de monitorar 
o fármaco: Sim (Eficácia)
Espectro de atividade: +++
Voriconazol
Vias de administração: Oral, IV
Via primária de eliminação: 
Hepática CYP2C19, 2C9, 3A4
Enzima CYP450 inibida: 
CYP2C19, 2C9, 3A4
Meia-vida: Dose dependente
Penetração no LCS: Sim
Recomendação de monitorar o fármaco: 
Sim (Eficácia e segurança)
Espectro de atividade: ++++
Posaconazol
Vias de administração: Oral, IV
Via primária de eliminação: 
Glicuronidação hepática
Enzima CYP450 inibida: CYP3A4
Meia-vida: 20-66h
Penetração no LCS: Sim
Recomendação de monitorar 
o fármaco: Sim (Eficácia)
Antifúngicos   23
6. EQUINOCANDINAS
As equinocandinas são compostas por um anel de seis aminoácidos ligados a 
uma cadeia lateral lipofílica. Todos os fármacos nesse grupo são modificações sin-
téticas da equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus nidulans.
 Saiba mais! O desenvolvimento de equinocandinas, a primeira 
classe de antifúngicos que age na parede celular dos fungos, foi um marco 
na quimioterapia antifúngica. As equinocandinas foram descobertas como 
metabólitos da fermentação com atividade antifúngica durante programas de 
triagem de novos antibióticos. As moléculas candidatas foram posteriormente 
modificadas para melhorar a solubilidade, o espectro antifúngico de atividade 
e as características farmacocinéticas. Três derivados semissintéticos da equi-
nocandina foram desenvolvidos para uso clínico: caspofungina, micafungina e 
anidulafungina.
 
As equinocandinas interferem com a síntese da parede fúngica por inibir a síntese 
de b-(1,3)-D-glicano, um polímero de glicose necessário à manutenção da estrutura 
da parede celular fúngica. Na ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a 
integridade, ocorrendo, então, lise celular. 
As principais vantagens das equinocandinas em relação a outros agentes antifún-
gicos são sua atividade fungicida contra Candida spp, incluindo C. glabrata e C. kru-
sei resistentes ao fluconazol, combinadas com seu potencial relativamente baixo de 
toxicidade renal ou hepática ou interações medicamentosas importantes. 
 Se liga! A experiência com essa classe de antifúngicos sugere que 
esta é a classe mais tolerada e mais segura disponível.
Caspofungina, micafungina e anidulafungina estão disponíveis para administra-
ção IV, uma vez ao dia. A micafungina é a única equinocandina que não requer dose 
de carga. As equinocandinas têm atividade potente contra Aspergillus e contra a 
maioria das espécies de Candida, incluindo aquelas espécies resistentes ao azóis. 
Contudo, elas têm atividade mínima contra outros fungos. Os três fármacos são bem 
Antifúngicos   24
tolerados, podendo apresentar, como efeitos adversos, febre, urticária, náuseas e 
flebite no local da injeção. Eles também causam reação tipo histamina (ruborização) 
quando infundidos muito rapidamente.
A caspofungina é a primeira opção para pacientes com candidíase invasiva, incluindo 
candidemia, e a segunda opção para a aspergilose invasiva em pacientes nos quais a 
anfotericina B ou o azol falharam ou não foram tolerados. A dose de caspofungina não 
precisa ser ajustada na insuficiência renal, mas é necessária na disfunção hepática, 
mesmo moderada. A administração concomitante da caspofungina com certos induto-
res das enzimas CYP450 (ex.: rifampicina) pode necessitar de aumento da dose diária 
administrada. A caspofungina não deve ser administrada junto com ciclosporina, devido 
à alta incidência de aumento das transaminases hepáticas no uso concorrente.
Micafungina e anidulafungina são opções de primeira linha para o tratamento de 
candidíase invasiva, incluindo candidemia. A micafungina também é indicada para a 
profilaxia de infecção invasiva por Candida em pacientes que serão submetidos ao 
transplante de células-tronco. Micafungina e anidulafungina não necessitam ser ajusta-
das na insuficiência renal nem na disfunção hepática leve ou moderada. A anidulafun-
gina pode ser administrada em disfunção hepática grave, mas a micafungina não foi 
estudada nessa condição. Elas não são substratos para as enzimas CYP450 e não têm 
interações farmacológicas conhecidas.
 Se liga! Todas as três equinocandinas podem ser usadas para o 
tratamento de candidíase esofágica e candidíase invasiva em adultos, e a cas-
pofungina foi aprovada para essas indicações em crianças com mais de três 
meses de idade. A caspofungina também pode ser usada como agente antifún-
gico empírico para neutropenia febril e para terapia de resgate de aspergilose 
invasiva em pacientes que falharam ou são intolerantes a outros antifúngicos. 
A micafungina também pode ser usada como agente profilático para a preven-
ção de infecções por Candida em adultos submetidos a transplante de células 
hematopoiéticas.
Antifúngicos   25
MAPA MENTAL: EQUINOCANDINAS
Equinocandinas Vias de administração: IV
Efeitos adversos: febre, 
urticária, náuseas, flebite, 
reação tipo histamina
Classe mais 
tolerada e mais segura
Usos: Candidíase esofágica e 
invasiva, aspergilose invasiva, 
profilaxia de candidíase
Local de ação: 
síntese da parede celular
Antifúngicos   26
7. FÁRMACOS USADOS CONTRA 
MICOSES CUTÂNEAS
Inibidores da esqualeno epoxidase
Estes fármacos atuam inibindo a esqualeno epoxidase, bloqueando, assim, a bios-
síntese do ergosterol, um componente essencial da membrana celular dos fungos. O 
acúmulo de quantidades tóxicas de esqualeno resultam em aumento da permeabili-
dade da membrana e morte da célula fúngica.
Figura 5: Mecanismo de ação dos inibidores da esqualeno epoxidase.
Fonte: Autoria Própria 
Antifúngicos   27
A terbinafina oral é o fármaco de escolha para o tratamento da dermatófito-onico-
micose (infeção fúngica das unhas). Ela é mais bem tolerada, requer menor duração 
de tratamento e é mais eficaz do que itraconazol ou griseofulvina. O tratamento é 
longo (em geral, cerca de 3 meses). Também pode ser usada contra Tinea capitis (in-
fecção do escalpo). Terbinafina tópica (pomada, gel ou solução a 1%) é usada para 
combater Tinea pedis, Tinea corporis (ringworm) e Tinea cruris (infecção da virilha). 
A duração do tratamento em geral é de 1 semana.
A terbinafina é ativa contra Trichophyton. Também pode ser eficaz contra Candida, 
Epidermophyton e Scopulariopsis, mas a eficácia no tratamento de infecções clíni-
cas destes patógenos não está estabelecida.
A terbinafina está disponível para administração oral e tópica, embora sua biodis-
ponibilidade seja de apenas 40%, devido à biotransformação de primeira passagem. 
É extensamente ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e 
no tecido adiposo. Ela se acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a 
lactantes. A longa meia-vida terminal, de 200 a 400 horas, pode refletir a lenta libe-
ração desses tecidos. A terbinafina oral é extensamente biotransformada por várias 
isoenzimas CYP450 e é excretada principalmente via urina. Ela deve ser evitada em 
pacientes com insuficiência renal moderada e grave ou disfunção hepática.
Os efeitos adversos mais comuns da terbinafina incluem distúrbios gastrointesti-
nais (diarreia, dispepsia e náuseas), cefaleia eurticária. Foram relatados distúrbios 
de paladar e visão, bem como elevação temporária das transaminases hepáticas no 
soro. A terbinafina é um inibidor da isoenzima CYP2D6, e o uso concomitante com 
substratos dessa isoenzima pode resultar em aumento do risco de efeitos adversos 
desses fármacos.
A naftifina é ativa contra Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton. Creme e 
gel de naftifina a 1% são usados topicamente contra Tinea corporis, Tinea cruris e 
Tinea pedis. Em geral, a duração do tratamento é de 2 semanas.
A butenafina é ativa contra Trichophyton rubrum, Epidermophyton e Malassezia. 
Como a naftifina, a pomada de butenafina a 1% é usada topicamente para combater 
infecções por Tinea.
Griseofulvina
A griseofulvina causa ruptura do fuso mitótico e inibição da mitose do fungo. Ela 
foi amplamente substituída pela terbinafina oral para o tratamento de onicomicose, 
embora continue em uso contra dermatofitoses do escalpo e dos cabelos. A griseo-
fulvina é fungistática e requer longa duração do tratamento (ex.: 6-12 meses contra 
onicomicose).
Preparações cristalinas ultrafinas são adequadamente absorvidas no trato GI 
(TGI); a absorção aumenta com alimentos ricos em gordura. A griseofulvina se con-
centra na pele, nos pelos, nas unhas e no tecido adiposo. Ela induz à atividade da 
CYP450 hepática, o que aumenta a velocidade de biotransformação de inúmeros 
Antifúngicos   28
fármacos, incluindo anticoagulantes. O uso da griseofulvina é contraindicado em 
gestantes e pacientes com porfiria.
Nistatina
A nistatina é um antifúngico poliênico, e sua estrutura, química, mecanismo de 
ação e perfil de resistência se assemelham aos da anfotericina B. Ela é usada para o 
tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida. A absorção no TGI é desprezí-
vel, e não é usada por via parenteral devido à toxicidade sistêmica (efeitos adversos 
relacionados à infusão aguda e nefrotoxicidade). Ela é administrada como um fárma-
co oral (“gargareje e engula” ou “gargareje e cuspa”) para o tratamento da candidíase 
orofaríngea (afta, sapinho); intravaginal, contra candidíase vulvovaginal; e tópico, 
contra candidíase cutânea. Os efeitos adversos são raros após administração oral, 
mas náusea e êmese ocorrem ocasionalmente. Formas tópicas e vaginais podem 
causar irritação cutânea.
Imidazóis
Os imidazóis são derivados azóis e atualmente incluem butoconazol, clotrimazol, 
econazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, terconazol e 
tioconazol. Como classe de fármacos tópicos, eles têm ampla faixa de atividade con-
tra Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Candida e Malassezia, dependendo 
do fármaco. Os imidazóis tópicos têm uma variedade de usos, incluindo Tinea corpo-
ris, Tinea cruris, Tinea pedis e candíase orofaríngea e vulvovaginal. 
O uso tópico está associado à dermatite de contato, à irritação vulvar e ao edema. 
O clotrimazol também está disponível como pastilha (trocisco), e o miconazol, como 
um comprimido bucal para o tratamento de aftas. 
 Se liga! O cetoconazol por via oral foi usado historicamente para 
o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas, mas hoje é raramente usado 
devido ao risco de lesão hepática grave, insuficiência suprarrenal e interações 
farmacológicas adversas.
Antifúngicos   29
Ciclopirox
O ciclopirox inibe o transporte de elementos essenciais na célula fúngica, in-
terrompendo a síntese de DNA, RNA e proteínas. Ele é eficaz contra Trichophyton, 
Epidermophyton, Microsporum, Candida e Malassezia. Está disponível em formula-
ção injetável. Xampu com ciclopirox a 1% é usado contra dermatite seborreica. Tinea 
pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, candidíase cutânea e Tinea versicolor podem ser 
combatidas com pomada, gel ou suspensão a 0,77%.
Tolnaftato
O tolnaftato distorce as hifas e interrompe o crescimento micelial dos fungos 
suscetíveis. Ele é ativo contra Epidermophyton, Microsporum e Malassezia furfur. O 
tolnaftato não é eficaz contra Candida. O tolnaftato é usado para tratar Tinea pedis, 
Tinea cruris e Tinea corporis. Está disponível como pó, creme e solução a 1%.
Antifúngicos   30
MAPA MENTAL: GERAL
Anfotericina B Caspofungina Micafungina Anidulafungina Imidazóis Triazóis Fluocitosina
Inibidores da 
esqualeno 
epoxidase
Griseofulvina Nistatina Imidazóis Ciclopirox Tolnaftato
EquinocandinasPolienos
Antibióticos 
antifúngicos
Clotrimazol, econazol, 
fenticonazol, cetoconazol, miconazol, 
tioconazol, sulconazol
Itraconazol, 
posaconazol, 
voriconazol, fluconazol
Azóis Pirimidinas fluoradas
Sintéticos
Usados contra 
micoses cutâneas
Antifúngicos
Antifúngicos   31
REFERÊNCIAS
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