AULA 3_FARMACOCINÉTICA 2

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Farmacocinética
Disciplina: Farmacologia I
Profº MSc. Heliton Brígido
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ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). 
Excetuando a via IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade.
Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por:
Difusão Passiva
Difusão Facilitada
Transporte Ativo
Endocitose
Difusão Passiva
O fármaco se move da região de concentração alta para a de concentração baixa.
Os fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.
Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes.
Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração.
Difusão Facilitada
Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. 
O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada.
Transporte Ativo
Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular.
A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose.
Endocitose
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de fármacos
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando a formação de um ânion (A–): 
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada:
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de fármacos
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado
Em geral, as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Já as moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na membrana lipídica porque são pouco lipossolúveis.
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de fármacos
A distribuição transmembrana de um eletrólito fraco é influenciada pelo seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana.
A distribuição da forma NI é função do pKa da droga e do pH do meio, sendo expressa pela equação de Henderson – Hasselbalch:
Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH na absorção de fármacos
Ácidos fracos: pKa = pH + log NI / I 
Bases fracas: pKa = pH + log I / NI 
EXERCÍCIO 1
 Sabendo-se que o pKa aspirina é igual a 3,5. Descreva detalhadamente onde este fármaco é melhor absorvido, no intestino cujo pH é igual a 6,5 ou no estômago cujo pH é igual a 1,5?
Dados:
Ácidos fracos: pKa = pH + log NI / I 
Bases fracas: pKa = pH + log I / NI 
EXERCÍCIO 2
 Uma criança de 5 anos de idade deu entrado na unidade de urgência e emergência devido a uma intoxicação medicamentosa. A mesma fez a administração por via oral de 10 comprimidos de Clorpopramida de 250 mg que era do seu pai. Uma das medidas adotadas pelo médico de plantão foi administrar Bicarbonato de sódio para a alcalinização da urina para que o excesso do fármaco fosse excretado do organismo. Com base nos seus conhecimentos, explique detalhadamente por que este procedimento foi realizado.
Dados: 
pka da Clorpopramida = 5,0
pH da urina normal = 4,0
Fatores que influenciam a absorção
Área ou superfície disponível para absorção
Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago;
por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.
Tempo de contato com a superfície de absorção
Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção.
Fatores que influenciam a absorção
A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais lentamente
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. 
Biodisponibilidade
Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica.
Biotransformação hepática de primeira passagem
Biodisponibilidade
Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem.
Distribuição de Fármacos
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. 
Distribuição de Fármacos
A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). 
Ligação a Proteínas Plasmáticas
Distribuição de Fármacos
Biotransformação
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária.
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis sao primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II
Eliminação 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante.
Eliminação 
Eliminação por outras vias 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. Os fármacos que não são absorvidos após administração
oral ou fármacos que são secretados diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases anestésicos.
Pulmão
Intestino
Suor