Opioides: Estrutura e Mecanismo de Ação

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HIPNOANALGÉSICOS
(Analgésicos Opioides)
Disciplina: QF
Profa. Dra. Kátia Botelho
morfina
ÓPIO  látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum
Morfina
Codeina
Papaverina
Tebaína
Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à 
morfina
Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos,
naturais ou endógenos que interagem com
receptores opióides no SNC
1
2
2
1925  proposição da estrutura
química da morfina
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de Oxford
Prêmio Nobel em 
Química em 1947 
investigação de 
produtos naturais de 
importância biológica, 
especialmente alcalóides
1881  identificação de grupos 
funcionais da morfina
1952  síntese total da 
morfina
morfina
1968  validação por cristalografia de 
raios-X
da estrutura proposta por Robinson
1970s  receptores na membrana 
das células nervosas que interagiam 
com opioides
 morfina e derivados opioides 
sintéticos não eram os ligantes 
naturais dos receptores
1975  isolamento de 
compostos endógenos com 
atividade
opioide
encefalinas  “kaphale”  “da cabeça”
Tyr Gly Gly Phe
R
Leu-encefalina
Met-encefalina
R =
3
4
3
 Identificação de outros opioides endógenos
 -endorfina
 dinorfinas
 endomorfinas
Met‐encefalina 
Leu‐encefalina 
‐endorfina 
dinorfina1‐17
dinorfina1‐8
dinorfina1‐13
α‐neoendorfina 
‐neoendorfina
nociceptina (1995)
‐Met
‐Leu
‐Met‐Thr‐Ser‐Glu‐Lys‐Ser10‐Gln‐Thr‐Pro‐Leu‐Val‐Thr‐Leu‐Phe‐Lys‐Asn20‐Ala‐
Ile‐Ile‐Lys‐Asn‐Ala‐Tyr‐Lys‐Lys‐Gly‐GluOH31
‐Leu‐Arg‐Arg‐Ile‐Arg‐Pro‐Lys‐Leu‐Lys‐Trp‐Asp‐Asn‐Gln
‐Leu‐Arg‐Arg‐Ile
‐Leu‐Arg‐Arg‐Ile‐Arg‐Pro‐Lys‐Leu‐Lys
‐Leu‐Arg‐Lys‐Tyr‐Pro‐Lys
‐Leu‐Arg‐Lys‐Tyr‐Pro
= Phe‐Gly‐Gly‐Phe‐Thr‐Gly‐Ala‐Arg‐Lys‐Ser‐Ala‐Arg‐Lys‐Leu‐Ala‐Asn‐Gln
R =
R
Tyr Gly Gly Phe
Complexação com receptores específicos na medula
espinal e cérebro
Receptores acoplados à proteína G que atuam ativando
canais iônicos ( K+, Ca+2 )
Inibição de liberação de neurotransmissores (GABA,
glutamato, glicina)
MECANISMO DE AÇÃO
5
6
4
 Os opióides atuam em dois sítios: 
1- Reduzem a transmissão
do sinal da dor mediante a
ativação de receptores
opioides pré-sináptico.
2- A nível pós-sináptico, a
união com receptores
opioides provoca uma
hiperpolarização da
membrana neural
 existem em maior densidade no:
 córtex cerebral, 
 tálamo e 
 substância cinzenta periaquedutal
 endorfina β é o ligante endógeno com maior 
afinidade para o receptor μ 
mu (,MOR)
encontra-se sobretudo na:
 medula espinhal,
 tálamo,hipotálamo e
 córtex cerebral.
 Como ligantes endógenos preferenciais deste
receptor temos as encefalinas.
capa (,KOR)
delta (,DOR)
apresentam uma distribuição difusa, sendo mais
importantes na periferia, embora também possam
contribuir para a analgesia.
 Os ligantes endógenos preferenciais deste receptor
são as encefalinas.
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8
5
 Mi: analgesia supraespinhal, depressão respiratória, euforia e 
dependência
 Kappa: analgesia espinhal, miose, sedação, disforia
 Sigma: alucinação, estimulação vasomotora e respiratoria
 Delta: modifica a atividade dos receptores mi (opióides endógenos)
 (mi) Analgesia supra espinhal, 
depressão respiratória, 
euforia e dependência física
Morfina +++
Fentanil+++
Codeína +
Buprenorfina +++
Naloxona
Nalorfina
 (Kappa) Analgesia medular, miose e 
sedação
Morfina +
Fentanil +
Etorfina +++
Naloxona
Naltrexona
 (Sigma) Disforia, alucinações, 
estimulação
Etorfina +++
Morfina ++
Codeína +
 (Delta) Alterações do 
comportamento afetivo
Pentazocina +
Nalorfina +
RECEPTOR EFEITOS AGONISTA ANTAGONISTA
Receptores opióides , , , 
Porção tiramínica
SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS 
morfina
meperidina
metadona
encefalinas
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6
ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE 
EXÓGENO
ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE 
EXÓGENO
forma de T
configuração absoluta
5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)
isômero ( ) ou
levorrotatório
isômero (+ )  sintético
e sem atividade analgésica
7
morfina 3D
13
4
5
6 8
9
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15
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A
D B
E
C
caráter básico
morfina
( )-morfina
FARMACODINÂMICA
morfina protonada
(forma ionizada da 
base):
interação com receptor
FARMACOCINÉTICA
( )-morfina
morfina neutra ou base 
livre
(forma não-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE
Base fraca
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PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO 
ENVOLVENDO A MORFINA
Métodos
1. Variação dos Substituintes
2. Extensão dos Fármacos
3. Simplificação Molecular
4. Introdução de Rigidez
Desenvolvimento de análogos de 
Morfina
Estudos de Relação Estrutura-atividade
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14
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REA 1. Variação dos Substituintes
Hidroxila fenólica
O
H3CO
HO
N CH3
HH
codeína
(ClogP 1,3)
codeína R = Me
3- etilmorfina R = Et
3- acetilmorfina R = acetil
O
HO
HO
N CH3
HH
morfina
(ClogP 1,2)
Hidroxila alílica
6-OH
REA 1. Variação dos Substituintes
R analgesia 
Me: heterocodeína 5 vezes maior 
Et: 6-etilmorfina maior ativ. 
Acetil: 6-acetilmorfina 4 vezes maior 
Propriedades farmacocinéticas alteradas (BHE)
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REA 1. Variação dos Substituintes
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
Tebaína/paramorfina
6
7
8
14
3
R = H
oximorfona
2,5x morfina
R = CH3
oxicodona
~ morfina
C
 14-H por 14-OH
 atividade analgésica 
O
HO
C2H5O
N CH3
HH
O
HO
O
N CH3
HH
O
O
O
O
N CH3
HH
O
O
O
HO
HO
N CH3
HH
morfina
(ClogP 1,2)
O
H3CO
HO
N CH3
HH
codeína
(ClogP 1,3)
diamorfina (heroína)
(ClogP 1,6)
6-etilmorfina
6-acetilmorfina
REA 1. Variação dos Substituintes
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Grupo N-metílico
X Atividade analgésica
in vitro
NH: Normorfina 25%
0%
0%
REA 1. Variação dos Substituintes
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
REA 2. Extensão dos Fármacos
Introdução de grupo funcional extra para aumento de
interação no receptor.
Substituintes no átomo de nitrogênio
Posição facilmente modificada por métodos químicos
Serie homóloga: Metila a Butila a atividade cai a zero
Grupos mais volumosos, como pentila e hexila –
atividade e recuperada.
Introdução de grupo fenetila (etilfenila) fornece
produtos cerca de 14 vezes mais potentes que a
própria morfina
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ANTAGONISTA
AGONISTA
•3 a 5 átomos
de carbonos
•insaturação
•pequenos anéis 
SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO
REA 2. Extensão dos Fármacos
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
FÁRMACOS POTENTES ANTAGONISTAS
Úteis para bloquear os efeitos colaterais da morfina 
(overdose)
REA 2. Extensão dos Fármacos
Naloxona Naltrexona Nalorfina
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
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REA 3. Simplificação Molecular
Remoção do anel E
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
REA 3. Simplificação Molecular
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
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Morfinanos
• Resultantes da remoção do anel D da morfina
N
H
HO
CH3 N
H
HO
N
H
HO
levorfanol
5x mais potente
levalorfan
antagonista
5x mais potente
que nalorfina
N-fenetilevorfanol
15x mais potente
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
REA 3. Simplificação Molecular
Benzomorfanos (benzazocinas)
Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina
H3C N
HO
CH3 H3C N
HO
metazocina
mesma potência
da morfina
fenazocina
4x mais potente
H
CH3 CH3
H
H3C N
HO
pentazocina
CH3
H
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
REA 3. Simplificação Molecular
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4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina
N
CH3
meperidina
O
O N
O
O
CH3
=
N
N
Ph
O
MeO
S
N
N
Ph
O
MeO
N
EtN N
N
N
N
Ph
O
MeO
O
O
MeO O
sufentanil alfenta remifentanil
N
fentanil
N O
a
anilaa
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
REA 3. Simplificação Molecular
Difenilpropilaminas
• Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina
Ph N(CH3)2
metadona
O
O
=
H
CH3 N(CH3)2
O
Ph Ph CH3
H
O
N CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
levopropoxifeno
REA 3. Simplificação Molecular
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REA 4. Introdução de Rigidez
Oripavinas
Analgésico sintético da codeína
tramadol
Tramal®
ON CH3
H
HO
HO
A
B
C
D
E
morfina
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Agonistas de  e  inibição do peristaltismo
Derivados fenilpiperidínicos
OPIÓIDES UTILIZADOS COMO
ANTIDIARRÉICOS
N
CH3
meperidina
O
O N
O
O
CH3
=
loperamida
Em resumo:
REA dos derivados da Morfina
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Interatividade
Indique qual a estratégia de modificação
molecular predominante para a obtenção
dos analgésicos opioides
2-7 a partir da morfina (1):
1→ 2:__________________
1→ 3:__________________
1→ 4:__________________
1→ 5:__________________
1→ 6:__________________
1→ 7:__________________
ATÉ A PRÓXIMA!
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