Farmaco 2 - Analgésicos Opioides

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Farmacologia Mariana Scheffer Sucolotti 
 ATM 23 
Analgésicos Opioides 
OPIOIDES 
Prescritos em: 
- Dor aguda pós-operatória; 
- Dor crônica; 
- Outras condições dolorosas; 
Uso em dor aguda associado ao aumento do uso prolongado, incluindo risco de morte por overdose. 
Devem ser prescritos somente quando necessário, sempre em dose efetiva mais baixa, pelo menor período 
de tempo possível. 
Morfina: 
- Protótipo dos agonistas opióides; 
- Alívio da dor intensa com eficácia notável; 
- Alcaloide puro; 
- Papoula: fonte de ópio; 
1803 – Sertürner isolou a morfina: nome em homenagem a Morfeu; 
AGONISTAS E ANTAGONISTAS OPIOIDES 
 
CLASSIFICAÇÃO 
Naturais: 
- Morfina 
- Codeína 
Semissintéticos: 
- Hidromorfona 
- Hidrocodona 
- Oxicodona 
- Oximorfona 
Sintético: 
- Fentanila 
- Meperidina 
- Metadona 
- Tapentadol 
- Tramadol 
 
CLASSES – baseado na estrutura química 
 Fenantrenos: 
- Agonistas: 
→ Morfina 
→ Codeína 
→ Oxicodona 
→ Oximorfana 
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→ Hidromorfona 
 Buprenorfina – agonista parcial 
- Ação Mista: 
→ Nalbufina 
→ Butorfanol 
 Benzomorfanos 
- Pentazocina: ação mista 
 Fenilpiperidinas – todos agonistas: 
- Fentanila 
- Alfentanila 
- Sufentanila 
- Meperidina 
 Difenileptano 
- Metadona - agonista 
AGONISTAS E ANTAGONISTAS 
 Agonistas 
- Alfentanila 
- Fentanila 
- Heroína 
- Hidrocodona 
- Hidromorfona 
- Meperidina 
- Metadona 
- Morfina 
- Oxicodona 
- Oximorfona 
- Remifentanila 
- Sufentanila 
- Codeína – moderado/fraco 
 Ação mista e agonistas 
parciais: 
- Buprenorfina 
- Butorfanol 
- Nalbufina 
- Pentazocina 
 Antagonistas 
- Naloxona 
- Naltrexona 
 Outros analgésicos: 
- Tapendatol – também é 
opióide 
- Tramadol – agonista opióide sintético 
 
 
Ação potente 
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RECEPTORES OPIOIDES 
- Três principais famílias de receptores: μ (mi), κ (capa) e δ (delta) – MOR , KOR e DOR). 
- Propriedade analgésica: receptores μ 
→ Modulam respostas nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas 
- Família da proteína G – inibidores da adenililciclase; 
- Também associados a canais iônicos: 
→ Aumento do efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização): reduz a resposta neuronal aos 
neurotransmissores excitatórios; 
→ Redução do influxo pré-sináptico de Ca2+: reduz a liberação de neurotransmitores excitatórios 
(como o glutamato); 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. AGONISTAS OPIOIDES 
- Morfina: principal fármaco analgésico presente no ópio 
bruto – protótipo do agonista potente; 
- Codeína: também presente no ópio bruto (menor 
concentração) – protótipo dos agonistas fracos; 
USOS CLÍNICOS – Agonistas Opioides 
a) Analgesia: morfina – agonista padrão; traumatismos, câncer e outros tipos de dor intensa; 
b) Tratamento de diarreia: reduzem motilidade e aumentam o tônus do músculo liso circular intestinal. 
Difenoxilato e Loperamida. 
c) Alívio da tosse: morfina suprime o reflexo da tosse, codeína e dextrometorfano mais comumente 
usados; 
d) Tratamento do edema pulmonar agudo: morfina IV – alívio notável da dispneia do EPA associado com 
insuficiência ventricular esquerda, possivelmente por efeito vasodilatador, reduzindo pré e pós-carga, 
bem como a ansiedade do paciente; 
e) Anestesia: usados em pré-anestesia em anestesias sistêmicas e espinais, além de analgesia pós-
cirúrgica. 
1.1 MORFINA 
 Mecanismo de ação: 
- Interação estereoespecífica com os receptores opióides μ na membrana de células nervosas e outras 
estruturas como TGI e bexiga; 
- Receptores κ na lâmina I e II do corno dorsal da medula espinhal. 
 Vias de Administração 
- VO: liberação imediata e estentida; 
- Outras vias: retal, IM, IV, SC, intratecal, sublingual e epidural; 
 Absorção 
- Bem absorvidos no TGI e mucosa retal (supositório); 
- Menos lipossolúvel que a fentanila e metadona: atravessa menos a BHE; 
 Distribuição 
- 1/3 ligada a proteínas plasmáticas; 
- Meia-vida: 2h; 
 Metabolismo 
- Via metabólica: conjugação com ácido glicorônico; 
- Metabólitos ativos eliminados via renal e acumulam na insuficiência renal; 
- Metabólito M3G: menor afinidade pelos receptores opióides, pode ser neuroexcitatório; 
- Metabólito M6G: 2-4x mais potente que o original - Acúmulo pode causar sedação excessiva e 
depressão respiratória 
 Posologia 
- Oral: 10-30mg a cada 3-4h; 
- Parenteral: 5-10mg a cada 3-4h; 
 Efeitos Colaterais: 
 
 Características Clínicas e Laboratoriais: 
- Status mental alterado: de euforia a letargia leve ou coma; 
- Miose; 
- Ruídos hidroaéreos reduzidos; 
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- FC baixa ou normal, PA baixa; 
- Hipoventilação; 
 Ações x Efeitos 
- Analgesia: alívio da dor sem perda da consciência, aumento do limiar a nível de medula espinhal; 
- Euforia: forte sensação de contentamento e bem-estar, desinibição dos neurônios contendo dopamina; 
- Respiração: depressão respiratória por dessensibilização de CO2 dos neurônios do centro respiratório; 
- Tosse: morfina e codeína – propriedades antitussígenas; 
- Êmese: estímulo direto da zona quimiorreceptora disparadora da área que causa êmese; 
- TGI: alivia diarreia ao diminuir a motilidade e aumentar o tônus do músculo liso circular intestinal, 
aumenta também o tônus do esfíncter anal; 
- Histamina: libera histamina dos mastócitos – urticária, sudoração, vasodilatação e broncodilatação; 
1.2 CODEÍNA 
- Opioide de ocorrência natural; 
- Analgésico fraco em comparação com a morfina; 
- Usado em dor leve/moderada; 
- Ação derivada da conversão à morfina pelo sistema enzimático CYP2D6; 
- Associação com paracetamol: Tylex ®; 
 Vias de Aministração: VO e SC; 
 Posologia 
- Oral: 30-130mg a cada 3-4h; 
- Parenteral: 30-75mg a cada 3-4h (IM/SC); 
 Metabolismo 
- Biotransformação: CYP2D6 -> morfina (forma ativa); 
- Fármacos inibidores da CYP2D6 impedem a conversão – impede o controle da dor; 
- Não usar em doentes renais; 
- Dores leves; 
1.3 OXICODONA E OXIMORFONA 
- Excreção renal; 
 Oxicodona 
- Derivado semissintético da codeína; 
- Ativada por via oral (associações com AAS ou 
paracetamol); 
- Biotransformação: CYP2D6 e CYP3A4; 
- V.O: efeito analgésico 2x maior que o da 
morfina; 
 
 Oximorfona 
- Derivado semissintético da morfina; 
- Não há interação com outros fármacos via 
CYP450; 
- Via Parenteral: efeito analgésico 10x maior 
que o da morfina; 
- Formulações de ação imediata e liberação 
estendida; 
1.4 HIDROMORFONA E HIDROCODONA 
 Hidrocodona 
- Análogo semissintético da codeína; 
- Hidromorfona-metil-éter: analgésico mais fraco que hidromorfona; 
- Eficácia VO semelhante à morfina; 
- Associação com paracetamol ou ibuprofeno para dor intensa; 
- Metabolização CYP2D6 em hidromorfona; 
 Hidromorfona 
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- Análogo semissintético da morfina; 
- Ativa VO: efeito analgésico 9-10x mais potente que a morfina; 
- Preferida ante a morfina em pacientes com disfunção renal; 
- Excreção renal; 
1.5 FENTANILA 
- Opioide sintético relacionado a meperidina; 
- 100x mais potente que a morfina: uso anestésico; 
- Altamente lipofílico; 
- Rápido início de ação; 
- Curta duração; 
- Combinado com anestésicos locais para analgesia epidural no parto e dor pós-cirúrgica; 
- Administração: IV, epidural, intratecal, adesivos transdérmicos e preparação oral transmucosa; 
- Biotransformação em metabólitos inativos pela CYP3A4; 
- Excreção renal; 
 
1.6 FENTANILA 
- Opioide sintético; 
- Administração: VO, IV, SC, espinal e retal; 
- Lipofílica; 
- Bem absorvida pelo TGI; 
- Biodisponibilidade maior que da morfina oral: 40-100%; 
- Meia-vida: 12-40h, podendo chegar a 150h – duração da analgesia de 4-8h; 
- Mecanismo de Ação: 
→ Agonista dos receptores μ; 
→ Bloqueio de receptores NMDA e transportadores de receptação monoaminérgica; 
- Menorneurotoxicidade: não produz metabólitos ativos; 
- Prolonga intervalo QT; 
- Interações medicamentosas: CYP450; 
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- Usada no tratamento de abuso de opióides; 
- Tolerância e dependência física desenvolvem-se mais lentamente com metadona do que morfina: a 
síndrome de abstinência é mais suave, porém mais longa; 
- Desintoxicação do dependente de heroína: administração de doses baixas (5-10mg VO), 2-3x ao dia, 
durante 2-3 dias, retirada gradual; 
1.7 LOPERAMIDA 
- Derivado fenilpiperidínico usado no controle da diarreia; 
- Ação nos receptores opióides periféricos e ausência de efeito nos receptores 
do SNC: pesquisas para possível uso analgésico efetivo; 
- Acesso ao cérebro limitado: potencial de abuso baixo; 
- Dose habitual: 2cp no início e depois 1 cp a cada evacuação diarreica; 
2. AGONISTAS PARCIAIS E AGONISTAS-ANTAGONISTAS MISTOS 
- Agonistas parciais ligam o receptor opióide com atividade intrínseca menor; 
- Agonistas-antagonistas estimulam um receptor e bloqueiam outro; 
- Efeitos dependem da exposição prévia: 
→ Indivíduos que nunca receberam opióides: agonistas-antagonistas só tem atividade agonista – 
utilizados no alívio da dor; 
→ Pacientes dependentes de opióides: agonistas-antagonistas podem apresentar principalmente 
efeitos bloqueadores – produzem sintomas de abstinência; 
 Buprenorfina: 
- Agonista parcial em receptor μ 
- Antagonista nos receptores k e δ; 
- Ação de longa duração; 
- Uso na desintoxicação opióides; 
- Via sublingual, parenteral ou transdérmica; 
 Pentazocina: 
- Agonista nos receptores k 
- Antagonista nos receptores μ e δ 
- Produz menos euforia do que a morfina; 
- Uso na dor moderada; 
- Via parenteral; 
 Nalbufina e Butorfanol: 
- Agonista dos receptores k 
- Agonista parcial ou como antagonista nos 
receptores μ; 
- Butorfanol: usados em cefaleias intensas; 
- Uso na dor crônica; 
- Formulação nasal, não há VO; 
2.1 TRAMADOL (Tramal®) 
- Cloridrato de tramadol; 
- Indicações: dor moderada a intensa, aguda, 
subaguda e crônica; 
- Analgésico de ação central: 
→ Liga o receptor opioide μ. 
→ Inibe fracamente a receptação de 
norepinefrina e serotonina; 
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- Extensa biotransformação via CYP2D6: metabólito ativo com afinidade maior ao receptor 
μ. 
- Menor efeito na motilidade do TGI; 
- Uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência no neonato (Risco C); 
3. EFEITOS ADVERSOS 
- Hipotensão; 
- Disforia: ansiedade, depressão e mal-estar; 
- Náusea; 
- Potencial para dependência; 
- Depressão respiratória; 
- Sedação; 
- Constipação; 
- Retenção urinária; 
4. OPIOIDES ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA – DOR CRÔNICA ONCOLÓGICA EM ADULTOS 
 
6. ANTAGONISTAS OPIÓIDES 
- Ligam receptores opióides com alta afinidade, mas NÃO ativam resposta mediada pelo receptor; 
- Não produz efeitos significativos em indivíduos normais; 
- Em pacientes dependentes de opióides: 
→ Revertem rapidamente o efeito do agonista; 
→ Precipitam sintomas de abtinência; 
6.1 NAXOLONA 
- Usada para reverter coma e depressão respiratória e do SNC causada pelo excesso de opióides; 
- Meia-vida: 30-80 minutos -> paciente recuperado pode recair na depressão respiratória; 
- Administração parenteral; 
- Mecanismo de ação: 
→ Antagonista competitivo nos receptores μ, κ e δ; 
→ Afinidade 10x maior por μ; 
- Dose inicial: 0,1 a 0,4mg IV, repetir sempre que necessário; 
- Uso em RN com grave depressão por opióides: início com 5-10mcg/kg; 
→ Considerar segunda dose até um total de 25mcg/kg se não observada resposta; 
- Evidências de diminuição da compulsão por álcool em alcoolistas crônicos com liberação basal de beta-
endorfinas; 
 
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5. SINAIS E SINTOMAS DE ABSTINÊNCIA 
I – Até 8h: 
- Ansiedade; 
- Súplica pela droga; 
II – 8 a 24 h: 
- Ansiedade; 
- Insônia; 
- Distúrbios GI; 
- Rinorreia; 
- Midríase; 
- Diaforese; 
III – até 3 dias: 
- Taquicardia; 
- Náuseas e vômito; 
- Hipertensão; 
- Diarréia; 
- Febre; 
- Calafrios; 
- Tremores; 
- Convulsões; 
- Espasmos musculares;