BIOSSINTESE DE ACIDOS GRAXOS

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BIOQUIMICA – 11/05/2020
Biossíntese de ácidos graxos
· Principais fontes para a formação de ácidos graxos (lipogênese):
-Exógena: dieta, na forma de ácidos graxos, triacilgliceróis e outras gorduras presentes nos alimentos.
-Endógena: degradação de moléculas não lipídicas como carboidratos e proteínas/ aminoácidos/ triacilgliceróis armazenados nas células adipócitas.
· A síntese de ácidos graxos ocorre principalmente no fígado, nas glândulas mamarias e no tecido adiposo, no citoplasma, mas passando pela mitocôndria pela presença essencial de Acetil-CoA.
· Acetil-CoA: molécula chave no metabolismo de lipídeos, nutrientes são direcionados para sua produção.
· Estrutura da CoA:
· Insolúveis em água, solúveis em solventes orgânicos; Apresenta alta quantidade de ligações carbono-hidrogênio; Energia; Forma membrana celular; Reconhecimento celular; Hormônios;
· Existem três categorias de lipídios: os de reserva, estruturais e informacionais;
-Triacilgliceróis: reserva de energia (ácidos graxos+ésteres do álcool glicerol);
-Fosfolipídeos: compõe a membrana celular (2 ácidos graxos+1 glicerol);
-Esteroídes: derivados do colesterol animal, variam de acordo com os grupos químicos que estão unidos (ex: estrógeno, testosterona, progesterona, cortisol, aldosterona…).
· Síntese de ácidos graxos:
· A síntese de ácidos graxos é iniciada com o que sobrou da glicólise e da formação do glicogênio, quando a demanda por ATP é baixa, a energia contida na acetil-CoA mitocondrial pode ser estocada como gordura pela síntese de ácidos graxos. Em humanos, essa biossíntese ocorre principalmente no fígado e glândulas mamárias e secundariamente nos adipócitos e rins.
· A síntese de ácidos graxos ocorre no citossol, para onde deve ser transportada a acetil-CoA formada na mitocôndria. Da condensação de acetil-CoA e oxaloacetato, forma-se citrato pela ação da sitrato sintase. Se a carga energética celular for alta (alta concentração de ATP), o citrato não pode ser oxidado pelo ciclo de Krebs em virtude da ambição da isocitrato desidrogenase e é transportado para a citossol, onde é fundido em oxaloacetato e acetil-CoA, à custa de ATP, numa reação catalisada pela citrato liase. O oxaloacetato é reduzido a malato pela desidrogenase málica do citossol. O malato é substrato da enzima málica: nesta reação são produzidos piruvato, que retorna a mitocôndria, e NADPH.
· A enzima ácido graxo sintase (FASN) é a principal enzima na biossíntese de ácidos graxos. É um complexo enzimático multifuncional homodimérico, capaz de sintetizar ácidos graxos de cadeia longa como o palmitato com 16 carbonos, usando acetil-CoA como iniciador, o malonil-CoA como doador de dupla de carbonos e NADPH como equivalente redutor. O complexo enzimático da FASN é um dímero codificado por um único gene. A FASN de mamíferos consiste em uma única cadeia multifuncional, com sete domínios enzimáticos, onde o domínio da β-cetoacil sintase está localizado na terminação-N e é o único com atividade enzimática. O complexo multifuncional aumenta a eficiência da síntese de ácidos graxos e diminui a interferência de reações de competição no citosol.
· As longas cadeias carbônicas dos ácidos graxos são montadas em uma sequência repetitiva de reações com quatro passos. O grupo acila saturado produzido durante esse conjunto de reações se transforma no substrato de uma nova condensação com o grupo malonil ativado. Cada uma das passagens através do cliclo aumenta a cadeia do grupo acil graxo de dois átomos de carbono. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 carbonos, o produto formado (o palmitato) abandona o ciclo.
· Condensação: O primeiro passo na formação da cadeia do ácido graxo é a condensação dos grupos ativados acetil e malonil para formar um grupo acetoacetil-ACP, um grupo acetoacetil ligado à ACP pelo grupo –SH da fosfopantoteína; simultaneamente, é produzida uma molécula de CO2. Nessa reação, catalisada pela β-cetoacil-ACP sintase, o grupo acetil é transferido do grupo Cys – SH dessa enzima para o grupo malonil no –SH da ACP, tornando-se a unidade de dois carbonos metilterminal do novo grupo aceoacetil. O átomo de carbono presente no CO2 que se forma nessa reação é o mesmo átomo de carbono que foi originalmente introduzido a partir do HCO3 pela reação da acetil-CoA carboxilase. Assim, a ligação covalente do CO2 durante a biossíntese dos ácidos graxos é apenas transiente sendo removida logo após cada unidade de dois carbonos ser inserida na cadeia;
· Redução: O acetoacetil-ACP formado no passo de condensação sofre, a seguir, redução do grupo carbonila em C-3 para formar D-β-cetoacil-ACP redutase e o doador de elétrons é o NADPH;
· Desidratação: No primeiro passo, os elementos da água são removidos de C-2 e C-3 do D-β-cetoacil-ACP para liberar uma dupla ligação no produto;
· Redução: A redução da dupla ligação do trans-delta-butanoil-ACP é reduzido (saturado) para formar butiril-ACP pela ação da enoil-ACP redutase, de novo o NADPH é o doador de elétrons.
· Alongamento do palmitato: O ácido palmítico pode ser utilizado como percursor para a formação de ácidos graxos mais longos ou insaturados. Os sistemas enzimáticos incubidos dessas modificações situam-se no retículo endoplasmático.
· O alongamento processa-se por reações muito semelhantes às da síntese de ácidos graxos. Os ácidos graxos com uma dupla ligação na posição D são sintetizados por um complexo enzimático que requer NADH e O2 e inclui o citocromo b5, firmemente ligado ao retículo endoplasmático. Este sistema produz os ácidos graxos monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais: palmitoleico e oleico. Nos mamíferos, não há possibilidade de introdução de duplas ligações entre carbonos mais distantes da carboxila do que o C9. Os ácidos linoleico (C18 D) e a-linolênico ( C18 D) são, por isso, essenciais para o homem, isto é, devem ser obtidos pela dieta. A dessaturação adicional do ácido linoleico origina o ácido g-linolênico (C18 D) nos animais e o ácido a-linolênico (C18 D) nas plantas.
· O ácido g-linolênico sofre alongamento de dois carbonos que resulta em alterações da posição das insaturações e formação de um intermediário C20 D. A quarta insaturação é introduzida entre os carbonos 5 e 6, originando o ácido araquidônico ( C20 D). Estas vias de dessaturação de ácidos graxos não estão totalmente elucidadas, mas admite-se que o ácido linoleico seja o único ácido graxo essencial para o homem; as necessidades de ácido a-linolênico são, ainda, obscuras.
· O ácido araquidônico é percursor das prostaglandinas. As prostaglandinas compõem uma família de substâncias produzidas pela maioria das células dos mamíferos e que, atuando em concentrações tão baixas quanto os hormônios, regulam processos fisiológicos muito diversificados, como agregação de plaquetas, concentração de musculatura lisa, reação inflamatória etc.
· Sintese de outros ácidos graxos além do palmitato:
-Palmitato: principal ác. graxo para armazenamento;
-Ác. graxos mais curtos (C10): glândula mamária (leite);
-Ác. graxos cadeia ramificada: glândulas secretórias (ceras).
· Sintese de triacilgliceróis: fígado (para a produção de lipoproteínas do plasma) e tecido adiposo (para armazenamento) convertem ácidos graxos em triacilgliceróis em maior intensidade. As principais fontes são os ácidos graxos da dieta e do tecido adiposo; e a gliceroneogênese depende do estado metabólico do organismo.
-Gliceroneogênese: Durante jejum, esta via, que é uma versão abreviada da gliconeogênese, produz glicerol 3-fosfato para síntese de triacilglicerol. As enzimas chaves da glicerogênese são (1) piruvato carboxilase, (2) as formas mitocondrial e citosólica da NAD malato desidrogenase, (3) fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEP) e (4) glicerol 3-fosfato desidrogenase.
· O Excesso de Acetil CoA e ATP inibem a conversão do citrato em iso-citrato. O citrato não é utilizado no ciclo de Krebs e sai da mitocôndria para a lipogênese.