tutoria 1

Prévia do material em texto

3 – inflamação aguda é uma resposta do tecido vascular a um estimulo nocivo e que visa a homeostase, ou seja , tudo se inicia por uma lesão e dessa forma é liberado mediadores . perda da função de alguma célula que produzirá tecido fibrótico . óxido nítrico tem participação microbicida . Mediadores tem um efeito vascular , ou seja , faz uma vasodilatação . leucotrieno tem uma ação vasoconstritora , mas também aumenta a permeabilidade celular .
Existem os fenômenos vasculares : a) essa vasodilatação contribui para o local inflamado fica mais avermelhado (rubor ) e aumento da permeabilidade permitem que substancias passem pelo endotélio e dessa forma caracteriza os fenômenos exsudativos ( passagem de células do leito vascular para o leito intersticial ), isso se relaciona com tumor ( edema ) , que é quando relaciona o liquido plasmático. Há quebra de protoglicano ( que faz aumentar a hidrofilia local ). Macrofagos com o intuito de destruir o patógeno produz radicais livres e ele causa lesão tecidual (degrada a matriz extracelular). Na tentativa de concertar essa lesão , tem os fenômenos reparativos : regeneração ( que volta a função normal o tecido lesado , ou seja , ele não é lesado por completo ) e cicatrização (lesão mais ampla , não da pra recuperar a funcionalidade do tecido , ou seja , tem um tecido mais fibroso)
6- Causa de lesões celulares:
A) Ausência de oxigênio: (hipóxia) . Causa uma lesão celular , e terá uma redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve ser diferenciada da isquemia , que é a perda de suprimento sanguíneo devido a obstrução do fluxo arterial ou redução da dranagem venosa de um teciso. Por exemplo , a perda da capacidade carreadora de oxigênio do sangue , como ocorre na anemia ou na intoxicação por monóxido de carbono é uma causa menos frequente da deficiência de o2 que resulta numa lesão importante.
B) Agente físicos : temperaturas extremas (queimaduras , ou frio intenso) , choque elétrico
C) Agentes químicos de drogas : Subst químicas simples como a glicose ou sal em concentrações hipertônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia das células 
D) Ag. Infecciosos, reações imunológicas (reação anfilática)
-Mecanismo de lesões celulares:
A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo de lesão , sua duração e gravidade .Assim , pequenas doses de uma toxina química ou breve período de isquemia podem causar uma lesão reversível, enquanto grande doses da mesma toxina mas prolongada pode causar morte celular instantânea .
-As consequências da lesão celular dependem do tipo , estado e grau de adaptação da célula danificada. Exemplo , a célula estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando é privada de seu suprimento sanguíneo , mas o mesmo não acontece com o musculo estriado do coração. A exposição de duas pessoas a [] idênticas de uma toxina , como o tetracloreto de carbono , pode não produzir nenhum efeito em uma e causar morte celular em outra. Isso ocorre devido a variações genéticas 
-A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais 
-- Diminuição do ATP: a diminuição de atp e diminuição da sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e químicas . o atp é produzido de duas formas , através da fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina em uma reação que resulta na redução de oxigênio pelo sistema de transferência de elétrons na mitocôndria , e através da via glicolitica , que pode gerar atp na ausência de o2 usando glicose derivada de fluidos corporais ou da hidrolise de glicogênio. Assim , os tecidos com maior capacidade glicolitica ( fígado) tem uma vantagem quando os níveis de atp estão caindo devido uma inibição do metabolismo oxidativo secundário a uma lesão
* A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática depende de energia . Uma falha nesse sistema de transporte ativo , devido uma redução na [] atp e aumento da atividade atpase , causa acumulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula, O ganho do liquido de soluto é acompanhado de agua , causando edema celular e dilatação do reticulo endoplasmático.
* Metabolismo de energia celular esta alterado: Se o suprimento de o2 para a célula é reduzido , como ocorre na isquemia , a fosforilação oxidativa cessa e as células ficam dependentes da glicólise para a produção de energia . Essas ações resultam em um aumento na taxa de glicólise anaeróbica , projetadas para manter as fontes de energia da célula gerando atp por meio do metabolismo da glicose derivada de glicogênio .consequentemente , o deposito de glicogênio são rapidamente reduzidos . a glicólise resulta no acumulo de acido lático e fosfatos inorgânicos devido a hidrolise dos esteres de fosfato. Isso leva uma diminuição do PH intracelular , resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares. Com essa diminuição do atp , também causa , uma ruptura estrutural dos mecanismo de síntese proteica manifestada pelo descolamento dos ribossomos do reticulo endoplasmático granular , como consequência terá uma diminuição da síntese proteica .
- Dano mitocondrial: a lesão é acompanhada de alterações morfológicas nas mitocôndrias . Elas podem ser danificadas pelo aumento de Ca no citosol , pelo extresse oxidativo , pela degradação dos fosfolipideos pelas vias das fosfolipases .
 4 compreender o processo de inflamação aguda e crônica
A Inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. Elas possui três componentes principais : alterações no calibre vascular (que levam um aumento do fluxo sanguíneo) , alterações estruturais na microcurculação , que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação e emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acumulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo. O edema significa um excesso de fuido no interticio que pode ser um exsudado ( extravasamento de fuido , proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial) , já o transudato é um fuido com pequeno teor proteico , ele vai causar um desequilíbrio osmótico ou hidrostático.
· As reações inflamatórias agudas são causados por vários estímulos como infecções (bacterinas virais , parasitarias) , trauma (penetrante ou contuso) , agente físicos e químicos , corpos estranhos , 
· Alterações no fluxo e calibre vasculares :
A) Vasodilatação : é uma das primeiras manifestações agudas , as vezes ocorre por uma vasoconstrição das arteríolas , que dura alguns segundos . isso levara um aumento do fluxo sanguíneo , que é a causa do calor e do rubor . a vasodilatação é induzida por vários mediadores , especialmente a histamina e o oxido nitrico , no musculo liso vascular . A vasodilatação é rápida , seguida de uma permeabilidade da microcirculação , com o extravasamento de um fluido rico em proteínas para o tecido extravascular . Essa perda de liquido resulta numa [] de hemácias nos vasos de menor calibre e aumento da viscosidade sanguínea , que se reflete pela presença de pequenos vasos dilatados repletos de hemácias e um fluxo sanguíneo mais lento , uma condição conhecida como estase. Com evolução dessa estase , leucócitos , se acumulam ao longo do endotélio vascular 
B) Aumento da permeabilidade vascular . O aumento da permeabilidade vascular levando ao extravasamento do fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular , é uma característica fundamental da inflamação aguda.A PERDA DE PROTEINA DO PLASMA REDUZ A PRESSÃO OSMOTICA INTRAVASCULAR E AUMENTA A PRESSÃO OSMÓTICA O FLUIDO INTERSTICIAL. O aumento do fluido extravascular chama-se edema.
C) Lesão endotelial direta , resultando em necrose e separação das células endoteliais. Efeito visto em lesões necrotizantes e ocorre devido ao dano direto ao endotélio pelo estimulo nocivo como , p exe., em queimaduras graves ou infecções bacterianas líticas .Os neutrófilos queque aderem ao endotélio também pode danificar as células endoteliais . na maioria das vezes , o extravasamento começa imediatamente ápos a lesão e é mantido em um nível elevado por varias horas até que os vasos danificados sofram trombose ou sejam restaurados. ESSA REAÇÃO É CHAMADA COMO RESPOSTA IMEDIATA SUSTENTADA.
D) Extravasamento retardado prolongado : ex; queimadura do sol que aparece horas após a exposição 
E) Lesão endotelial mediada por leucócitos. O leucócitos se aderem ao endotélio logo no inicio do processo inflamatório . Como sera abordado adiante , eles podem ser ativados durante o processo liberando espécies tóxicas de o2 e enzimas proteolíticas , que causam lesão e descolamento do endotélio , levando um aumento da permeabilidade . Na inflamação aguda , essa forma de lesão está restrita a regiões vasculares , como as vênulas e os capilares pulmonares e glomerulares , onde os leucócitos ficam aderidos ao endotélio por um período prolongado.
F) Extravasamento de vasos sanguíneos recém criados . DURANTE O O PERIODO DE RECUPERAÇÃO , AS CELULAS ENDOTELIAIS PROLIFERAM E FORMAM NOVOS VASOS SANGUINEOS , UM PROCESSO CHAMADO DE ANGIOGENESE . Os novos brotos ficam vazando até que as células endoteliais amadureçam e formem junções intercelulares.
 RESUMINDO : na inflamação aguda , a perda de fluidos dos vasos sanguíneos devido ao aumento da permeabilidade ocorre em fases distintas : (1) uma resposta imediata transitória durante até 30 min, mediada principalmente pela ações da histamina e dos leucotrienos no endotélio (2) uma resposta tardia que começa cerca de 2 horas depois e dura aproximad 8 horas , mediada pelas cininas , produtos do complemento e outros fatores (3) e uma resposta prolongada que é mais visível após a lesão endotelial direta, como por exemplo , após queimaduras.
Eventos celulares : Extavasamento de leucócitos e fagocitose
· A migração dos leucócitos para fora do sangue e em direção a um tecido particular , ou para um local de infecção ou lesão , frequentemente é denominado homing do leucócito , e o processo geral do movimento do leucócito do sangue para os tecidos é chamado de migração
· A resposta inflamatória distribui as células e moléculas de defesa do hospedeiro para os locais onde os agentes agressores necessitam ter combatidos .
· Uma função critica a inflamação é o encaminhamento de leucócitos á lesão e a ativação para que desempenham suas funções normais de defesa do hospedeiro, Os leucócitos ingerem os agentes agressores , destroem bactérias e outros microorganismos e eliminam tecido necrótico e substancias estranhas.O preço que se paga pela força defensiva dos leucócitos é que eles podem causar lesão tissular e prolongar a inflamação , já que as substancias que eles produzem para destruir os microorganismos e tecidos necróticos também podem causar lesão nos tecidos do hospedeiro.
· -- a sequencia de eventos na jornada dos leucócitos do lumen vascular para o tecido intersticial , chamada de extravasamento , pode ser dividida nas seguintes etapas :
1- No lumén : marginação , rolamento e adesão ao endotélio . O endotélio vascular normalmente não prende as células circulantes nem impede sua passagem . Na inflamação , o endotélio precisa ser ativado para permitir que ele se ligue aos leucócitos , o passo inicial para que depois ele saiam dos vasos sanguíneos 
2- Transmigração para dentro do endotélio (diapedese)
3- Migração nos tecidos intersticiais em direção ao estimulo quimiotático
 No sangue que flui normalmente através das vênulas , os eritrócitos estão confinados a uma coluna axial central , deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo no inicio da inflamação ocorre uma diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo , as condições hemodinâmicas mudam e aumenta o n de leucócito na periferia do fluxo , próximo a superfície vascular. ESSE PROCESSO DE ACUMULO DOS LEUCOCITOS É CHAMADO DE MARGINAÇÃO. Subsequentemente , os leucócitos , inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse numero ,vão rolando aos saltos pelo endotélio , aderindo transitoriamente a ele e finalmente param em um determinado ponto , onde aderem firmemente 
ADESÃO LEUCOCITÁRIA E TRANSMIGRAÇÃO:
Elas são reguladas principalmente pela ligação de moléculas de adesão complementares no leucócito e na superfície endotelial , e pelos mediadores químicos (quimiotoxinas e determinadas citocinas) que afetam esses processos modulando a expressão na superfície ou avidez dessas moléculas de adesão.
Adesão dos leucócitos as células endoteliais é medida por moléculas de adesão complementares nos dois tipos celulares cuja expressão está aumentada pelas proteínas secretadas , chamadas citocinas. As citocinas são secretadas pelas células nos tecidos em resposta as micróbios e outros agentes injuriantes , garantindo então que os leucócitos sejam recrutados para os tecidos onde estes estímulos estão presentes. As interações iniciais de rolamento são medidas por uma família de proteínas chamadas SELECTINA . existem três tipos de selectina , uma expressa nos leucócitos (L –SELECTINA) uma expressa no endotélio ( E-SELECTINA) e uma em plaquetas e no endotélio (P SELECTINA) .os ligantes das selectinas são oligossacararídeos . A expressão da selectina e seus ligantes é regulado pelas citocinas produzidas em resposta á infecção.
Quimiotaxia :
Após o extravasamento , os leucócitos migram no tecidos em direção ao local de lesão por um processo chamado quimiotaxia , cuja definição mais simples é a locomoção ao longo de um gradiente químico . 
· AGENTES QUIMIOTÁTICOS ENDÓGENOS , INCLUEM VÁRIOS MEDIADORES QUIMICOS : 1 – componentes do sistema de complemento , especialmente a c5a . 2- produtos de via da lipoxigenase , especialmente a leucotrieno .3 – citoninas especialmente a que pertecem a família da quimiotaxia 
COMO OS LEUCÓCITOS DETECTAM O AGENTE QUIMIOTÁTICO?
Todos os agentes quimiotáticos se unem a receptores específicos ligados a proteína G , que atravessam a membrana 7 veses na superfície dos leucócitos . Os sinais iniciados por esses receptores resultam no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras , incluindo a fosfolipase C e a fosfoinositol -3-cinase . Os leucócitos se movem estendendo pseudópodes que puxam a parte posterior da célula na direção da extensão.
· Ativação leucocitária : Microrganismo , produtos das células necróticas , complexo antígeno- anticorpo e citocinas , incluindo os fatores quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são partes de suas funções de defesa e são incluídos sobre a rubrica de ativação linfocitária. A ativação resulta de várias vias de sinalização iniciadas nos leucócitos , gerando um aumento do ca no citosol e na ativação de enzimas como proteino-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos incluem 
· Migração dos leucócitos através do endotélio :
(chamada também de diapnese)
- As quimiocinas agem nos leucócitos aderentes e estimulam as células a migrarem através dos espaços interendotelial em direção ao gradiente de [] químico , que é em direção ao local da infecção. Após atravessar o endotélio , penetram na membrana basal provavelmente pela secreção de colagenases , e entram no tecido extravascular. As células então migram em direção ao gradiente quimiotático criados pelas quimiocinas e se acumulam no local extravascular.
· Quimiotaxia dos leucócitos: Após a circulação os leucócitos emigram para os tecidos em direção ao local da infecção . PODE SER TANTO EXÉGENO QUANTO ENDÓGENO.
Exógenas : produtos bacterianos 
Endógenas : incluem vários mediadores químicos (1) citocinas (2) componentes do sistema complemento particularmente C5a (3) metabólitos do ác. Araquidônico principalmente B4 
Na maioria das formas de inflamação aguda , os neutrófilos (são mais numerosos no sangue , respondem mais rapidamente a quimiocina e pode se ligar mais firmemente as moléculas de adesão que são rapidamente induzidas nas células endoteliais , tais como P e E selectinas), eles entram em apoptose e desaparecem predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas e são substituídos pelos monócitos ( eles sobrevivem por mais tempo , mas podem se proliferar no tecido e se tornarem pop. Dominante nas reações inflamatórias crônicas)
· Reconhecimento dos microrganismo e tecidos mortos:
Uma vez que os leucócitos tenham sido recrutados para os locais de infecção ou para a célula morta , eles tem que ser ativados para realizarem suas funções .As respostas dos leucócitos consistem em dois passos sequenciais de eventos , (1) reconhecimento dos agentes agressores , o quais liberam sinais que (2) ativam os leucócitos para ingerir e destruir os ag agressores e amplificar a reação imflamatória. Os leucócitos expressam vários receptores que reconhecem o estimulo externo e liberam os sinais ativadores
a)Receptores acoplados a proteína G encontrados em neutrófilos , macrófagos e na maior parte de outros tipos de leucócitos reconhecem pequenos peptídeos bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionol. Outros receptores acoplados a proteína G reconhecem as quimiocinas.
· Remoção dos agentes agressores :O reconhecimento das células mortas pelos receptores induz varias respostas nos leucócitos que são referidas sob a rubrica de ativação do leucócito.A ativação resulta de vias de sinalização que são disparadas nos leucócitos , resultando em aumento no ca citosólico e ativação das enzimas tais como proteína cinase c e fosfolipase A2. As respostas funcionais que são importante para destruição dos micróbios e outros ag lesivos são a fagocitose e a moirte intracelular.
a) Fagocitose( sua função principal é eliminar os patógenos ), é um mecanismo ativo ou seja , demanda energia das células , existem duas principais células que são os neutrófilos e os macrófagos . (1) reconhecimento do material ingerido pelo leucócito ,ou seja , receptores dos macrófagos ligam-se ao patógeno , um exemplo , será um receptor de manose , isto é , manose é um receptor do leucócito que fará ligação com um patógeno e dessa forma irá reconhecer como um antígeno a ser fagocitado(2) sua ingestão , como subsequente formação do vacúolo, ou seja , será um fagossomo que terá o produto dessa fagocitose dentro do citoplasma da célula e lá ele se funde com o lisossomo que contém diversas enzimas proteolíticas e dessa forma gerará o fagolisossomo (3) morte ou degradação do material genético , ou seja , a destruição desse fagolissomo através de espécie reativa de oxigênio , espécie reativa de nitrogênio e as enzimas proteolíticas 
7-Compreender a dor aguda e crônica , aspectos anatômicos , fisiológicos e farmacológicos 
 Quando ocorre uma lesão , rompe-se o vaso , ou seja , ocorre uma lesão capilar e esses vasos liberam uma substancia chamada bradicina , essa bradicina vai informar através da dor nas terminações nervosas ao cérebro que algo de estranho está acontecendo , assim , começa uma resposta inflamatória . Matócitos está relacionado com reações alérgicas e elas não são desejadas . Pus são leucócitos mortos .
Dor é um mecanismo de defesa do organismo que alerta o cérebrode que seus tecidos podem estar em perigo. A dor envolve componentes sensoriais , comportamentais , emocionais e culturais . o receptores sensoriais captam o sinal da dor e traduzem em um estimulo elétrico que percorre por um neurônio até chegar no corno posterior da medula . existem noreceptores , por exemplo , o térmico que se tiver uma alteração nessa temperatura tanto para mais quanto para menos , ele faz com que os neurônios recebam essa alteração . já os nociceptores quimiossenssiveis respondem quando ocorre uma resposta inflamatória , várias substancias químicas são liberadas como histamina , serotonina .
Noceceptores podem estar em todas as regiões do corpo , existem potencial mecânico que transforma em potencial de ação , vai da via eferente até chegar a via eferente 
Medula ela recebe o estimulo e regula se aumenta o diminui , 
· Mediadores da inflamação : são moléculas sinalizadoras de agressão, eles podem induzir outros mediadores inflamatórios . São formados a partir de proteínas plasmáticas . Os principais tipos celulares que produzem os mediadores de inflamação são as plaquetas , neutrófilos , monócitos , mastócitos. Os mediadores derivados do plasma (cininas) são produzidas principalmente no fígado e estão presentes na circulação como precursores inativos que tem que ser ativos .
-Mediadores derivados de células : aminas vasoativas :histamina e serotonina
Elas são armazenadas como moléculas pré –formadas nas células e estão portanto entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. As fontes mais ricas em histamina são os mastócitos que normalmente estão presentes no tec conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina está presente nos grânulos do mastócitos e é liberada pela desgranulação dos mastócitos , em resposta a uma variedade de estímulos , como injuria física tal como trauma , frio ou calor , ligação dos anticorpos aos mastócitos , que constitui a base das reações alérgicas , os fatores de complemento chamado anafilatoxinas (c3a e c5a) , proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos , citocinas. A histamina , causa a dilatação nas arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas . Já a serotonina , está presente nas plaquetas , a liberação da serotonina das plaquetas é estimulada quando as plaquetas se agragam após o contato com o colágeno , trombina .
-Metabolicos do ácido araquidônico : prostaglandinas , leucotrienos e lipoxinas
Quando as células são ativadas por diversos estímulos , tais como , produtos microbianos e vários mediadores de inflamação , o AA da membrana é rapidamente convertido pelas ações de enzimas para produzir as prostagladinas e os leucotrienos. 
-Prostaglandinas : (sintetizado pela classe ciclo oxigenases) , são produzidas por mastócitos e estão envolvidas em reações vasculares e sistêmica da inflamação. Elas são dividas por letras , as mais importantes na inflamação , são a PGE2, PGD2,PGF2,PGI2 e o TXA2.Em adição a prostaglandina está envolvida na patogenia da dor e febre na inflamação. A PGE2 é hiperalgésica e torna a pele hipersensível ao estimulo doloroso 
- As enzimas lipoxigenases são responsáveis pela produção dos leucotrienos , que são secretados principalmente pelos leucócitos, são quimioatraentes para os leucócitos e também tem efeitos vasculares. Os leucotrienos que contêm cisteinil , causam intensa vasoconstrição , broncoespasmo e permeabilidade vascular aumentada. O extravasamento vascular , assim como com a histamina , é restrito as vênulas 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA : é inflamação de duração prolongada em que a inflamação e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações .
Causas da inflamação crônica:1- Infecções persistentes por microrganismo que são difíceis de erradicar , tais como micobactéria e certos vírus , fungos e parasitos.2-doenças inflamatórias imunomediadas : inflamação crônica tem um papel importante no grupo de doenças que são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema imune . Sob certas circunstâncias , as reações imunes se desenvolvem contra o próprio individuo , levando as doenças autoimunes .Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos , exógenos ou endógenos. Ex: silicose (exógeno)
Características : infiltração com células mononucleadas , destruição tecidual , induzida pelo agente agressor persistente e tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo , realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos , e em particular , fibrose.
O Macrofágo é predominante na inflamação crônica