Leucemia Linfocítica Aguda e Crônica

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LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA
A leucemia linfócitica aguda (LLA) é uma neoplasia maligna resultante da proliferação clonal e acúmulo de células que exibem marcadores celulares associados aos estágios precoces de maturação linfócitica. Os blastos se acumulam na medula óssea (MO) e substituem a população normal da mesma.
FISIOPATOLOGIA
É a neoplasia mais frequente na infância, correspondendo a 30-35% dos casos de câncer neste segmento. Seu pico de incidência ocorre entre 2 e 5 anos de idade, sendo quatro vezes mais frequente que a leucemia mielóide aguda (LMA).
FISIOPATOLOGIA
Sua etiologia permanece desconhecida, porém alguns fatores de risco têm sido associados a esta patologia. A radiação ionizante é um dos fatores ambientais relacionados ao excesso de leucemia em algumas regiões geográficas estudadas, principalmente quando a exposição ocorre durante a vida intrauterina ou durante a primeira infância. Produtos químicos diversos e imunodeficiências também são fatores leucemogênicos. 
FISIOPATOLOGIA
Além dos fatores de riscos ambientais, algumas anomalias cromossômicas constitucionais (fatores genéticos) estão associadas a uma maior susceptibilidade à LLA e LMA, como síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia de Fanconi e ataxia-telangiectasia. Polimorfismos genéticos também estão envolvidos na susceptibilidade às leucemias.
FISIOPATOLOGIA
Baseado no curto tempo de latência, na presença de translocações associadas à LLA no sangue de recém-nascidos com leucemia. Em alguns subtipos de LLA é necessário um novo evento mutagênico para que a LLA se desenvolvesse. Este segundo evento na patogênese da LLA de células precursoras B (LLA cpB) possivelmente está relacionado à resposta imunológica a um ou vários patógenos. 
De maneira similar, uma resposta imunológica anormal a infecções virais ou bacterianas também seria uma possível causa de LLA 
FISIOPATOLOGIA
Cerca de 90% dos pacientes com LLA apresentam alterações laboratoriais hematológicas no diagnóstico e estas representam o grau de envolvimento da MO pelos blastos. Anemia normocítica e normocrômica, com contagem de reticulócitos baixa ocorre em aproximadamente 80% dos pacientes. A leucometria está aumentada na grande maioria dos casos, porém pode haver neutropenia. A contagem de plaquetas inferior a100.000/mm3 é comum. Em cerca de 5% dos casos a contagem de leucócitos pode ser menor que 2.000/mm, sem linfoblastos detectáveis no sangue periférico.
ACHADOS LABORATORIAIS
O exame do sangue periférico demonstra a presença de linfoblastos na maioria dos pacientes. O diagnóstico definitivo baseia-se no exame da MO, que é hipercelular e encontra-se infiltrada por linfoblastos, sendo necessário que pelo menos 25% das células nucleadas sejam blastos. 
ACHADOS LABORATORIAIS
Outros achados laboratoriais são: aumento do nível sérico de ácido úrico, que reflete a carga tumoral; aumento nos níveis séricos de cálcio, fósforo e potássio; acidose láctica; redução do nível sérico de imunoglobulinas e aumento de desidrogenase láctica (LDH), que também reflete a carga tumoral.
ACHADOS LABORATORIAIS
Aproximadamente dois terços das crianças apresentam sintomas inespecíficos, como letargia, fadiga, dor óssea e inapetência por cerca de 4 semanas antes do diagnóstico. Alguns casos já foram relatados com sintomas se arrastando por alguns meses.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sintomas mais frequentes são aqueles relacionados à anemia, como astenia, mal-estar, redução da tolerância ao exercício e palidez cutaneomucosa. Em seguida estão os sinais e sintomas correlacionados à presença de trombocitopenia, sendo petequeias, equimoses, epistaxe e sangramento nas fezes ou na urina alguns dos achados relacionados a esta alteração.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Outros sinais e sintomas estão relacionados à presença de neutropenia, como febre, otite média, faringite, pneumonia e sepse. Hepatoesplenomegalia ocorre em cerca de dois terços dos pacientes. Adenomegalia também é um achado comum e geralmente é generalizada e indolor.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
1- Quimioterapia
Essa será a primeira opção indicada. Serão utilizados medicamentos extremamente potentes no combate ao câncer, com o objetivo de destruir, controlar ou inibir o crescimento das células doentes
2- Transfusões de sangue
Pode ser preciso realizar em alguns casos, para evitar infecções e sangramentos, já que os glóbulos vermelhos e brancos, e as plaquetas, costumam ficar muito abaixo do nível normal. 
TRATAMENTO
3- Radioterapia
Tratamento que utiliza raios de alta energia para destruir ou diminuir a ação das células cancerígenas em determinada área. Sua aplicação é feita por um equipamento semelhante a uma máquina de raios-X e não causa nenhum desconforto ao paciente. 
4- Transplante de medula óssea
Em crianças, este era um procedimento bastante comum alguns anos atrás. Mas hoje só é indicado quando as primeiras opções de tratamento não apresentam bons resultados. O tipo escolhido será o transplante alogênico, quando é preciso ter um doador 100% compatível.
TRATAMENTO
1- Exames de sangue
Hemograma completo e estudo do sangue periférico;
Bioquímica sanguínea;
Exames de coagulação. 
2- Exames da medula óssea
Aspiração e biópsia da medula óssea.
EXAMES LABORATORIAIS
3- Exames de laboratório para diagnosticar e classificar a leucemia linfoide aguda
Exames de rotina sob um microscópio;
Citoquímica;
Citometria de fluxo e imunohistoquímico. 
4- Exames cromossômicos
Citogenética;
Hibridização fluorescente in situ (FISH). Reação em cadeia da polimerase (PCR).
5- Punção lombar
EXAMES LABORATORIAIS
	DIAGNÓSTICO	META	INTERVENÇÕES
	Dor aguda relacionado a agentes lesivos	Alívio da dor	Administrar analgésicos tópicos ou sistêmicos, conforme necessidade.
Verificar medicações prescritas
	Risco de infecção relacionado à imunossupressão	Diminuir risco de infeccção	Monitorar sinais e sintomas sistêmicos e locais de infecção.
Seguir as precauções neutropênicas, quando necessário.
Ensinar o paciente e aos familiares a forma de evitar infecções.
	Risco de sangramento relacionada a coagulopatias inerentes (trombocitopenia) 	Diminuir risco de sangramento	Monitorar sinais de sangramento.
Monitorar a contagem de plaquetas, inclusive exames de coagulação. 
Evitar procedimentos invasivos (cateterismo vesical, sondagem nasoenteral, injeções subcutâneas e intramusculares) com contagem de plaquetas menor do que 20.000.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
 É um câncer comum de indivíduos idosos que se caracteriza por excesso de linfócitos;
 Mais comum no mundo ocidental;
 No estágio inicial, a contagem elevada de linfócitos pode ultrapassar 100.000/mm3;
 A doença é classificada em três ou quatro estágios: Estágio 0. Risco baixo. Estágio I e II. Risco intermediário. Fases III e IV. Risco alto;
 São utilizados dois sistemas de classificação: Sistema de estadiamento Rai e Sistema de estadiamento Binet.
DESCRIÇÃO DA NEOPLASIA
O sistema Rai está baseado na linfocitose. O paciente deve ter um alto número de linfócitos no sangue e na medula óssea que não esteja relacionado a nenhuma outra causa.
Estágio Rai 0. Linfocitose. Os linfonodos, baço ou fígado não estão aumentados e glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai I. Linfocitose mais linfonodos aumentados. O baço e o fígado não estão aumentados e glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai II. Linfocitose e aumento do baço (e, possivelmente, aumento do fígado), com ou sem aumento dos linfonodos. Glóbulos vermelhos e plaquetas normais.
Estágio Rai III. Linfocitose mais anemia, com ou sem aumento dos linfonodos, baço ou fígado. Plaquetas normais.
Estágio Rai IV. Linfocitose mais trombocitopenia, com ou sem anemia, aumento dos linfonodos, baço ou fígado.
SISTEMA DE ESTADIAMENTO RAI
No sistema de estadiamento Binet, a leucemia linfoide crônica é classificada pelo número de grupos de tecido linfoide afetados (linfonodos cervicais, linfonodos inguinais, linfonodos axilares, baço e fígado) e pelo fato do paciente apresentar anemia ou trombocitopenia:Estágio Binet A. Menos do que 3 áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
Estágio Binet B. 3 ou mais áreas de tecido linfoide aumentadas, sem anemia ou trombocitopenia.
Estágio Binet C. Anemia ou trombocitopenia presente.
SISTEMA DE ESTADIAMENTO BINET
 A LLC deriva de um clone maligno de linfócitos B;
 Um possível mecanismo para explicar essa oncogênese é a capacidade de estas células escaparem da apoptose (morte celular programada), resultando em acúmulo excessivo das células na medula óssea e na circulação;
 Os marcadores prognósticos, como a beta2-microglobulina, a imunofenotipagem e outras análises citogenéticas especiais (p. ex., hibridização in situ com fluorescência [FISH]) são utilizadas para orientar o prognóstico e a terapia;
FISIOPATOLOGIA
 Podem ocorrer complicações autoimunes em qualquer estágio, como anemia hemolítica autoimune ou púrpura trombocitopênica;
 Uma pequena minoria dos pacientes podem sofrer transformação gradual, em que a doença torna-se refratária à quimioterapia, outros podem apresentar uma transformação súbita em linfoma muito agressivo (Linfoma de Richter).
FISIOPATOLOGIA
 Muitos casos são assintomáticos, só sendo detectados em hemograma de rotina;
Verifica-se sempre a existência de linfocitose;
As contagens de eritrócitos e de plaquetas podem estar normais ou, nos estágios mais avançados, diminuídos;
É comum a ocorrência de linfadenopatia, que algumas vezes é grave e dolorosa e pode-se observar a existência de esplenomegalia;
Os pacientes com LLC podem desenvolver “sintomas B”: febre, sudorese (geralmente noturna) e perda de peso não intencional;
Imunossupressão, resultante de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade celular é um problema significativo. No início do curso da doença predominam infecções bacterianas; na doença avançada, surgem infecções fúngicas e virais.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Linfocitose. A contagem absoluta de linfócitos clonais B, por definição é > 5.000/µL, mas pode ultrapassar 300.000/µL. Entre 70 e 99% dos leucócitos no sangue têm aspecto de pequenos linfócitos;
 Células esmagadas (“smudge”) na distensão também costumam estar presentes;
A imunofenotipagem dos linfócitos mostra que são células B expressando fracamente imunoglobulina de superfície (IgM ou IgD);
ACHADOS LABORATORIAIS
Anemia normocítica normocrômica está presente nas fases tardias como resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo;
É comum o desenvolvimento de autoimunidade contra células do sistema hematopoético. Anemia hemolítica e autoimune é a mais frequente, mas trombocitopenia, neutropenia e aplasia eritroblástica pura também podem ocorrer.
ACHADOS LABORATORIAIS
 Durante anos parecia não existir nenhuma vantagem no tratamento da LLC em seus estágios iniciais para a sobrevida do indivíduo. Todavia, com o advento de meios mais sensíveis para avaliar a resposta terapêutica, demonstrou-se que a obtenção de remissão completa e a erradicação até mesmo da doença residual mínima, resultam em melhora da sobrevida.
MANEJO CLÍNICO
 Além das infecções no início e durante o avanço da doença, o paciente tente a ficar mais propenso a desenvolver hemorragias, presença de anticorpo irregular, Síndrome de Richter (transformação da LLC para um linfoma não-Hodgkin de alto grau, leucemia pró-linfática, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo ou leucemia linfoblástica), transformação prolinfocitóide (esplenomegalia), além de outros tipos de câncer; como câncer de pele, pulmão e do trato digestivo. 
COMPLICAÇÕES
O tratamento da LLC é feito visando controlar os sintomas, e não de normalizar o hemograma.
No geral o tratamento só é recomendado nos casos de organomegalias, complicações autoimunes (como hemólise) e supressão de medula óssea pela infiltração linfóide.
TRATAMENTO
1. Quimioterapia combinada:
Tratamento denominado R-FC
Rituximabe (anticorpo) + Fludarabina + Ciclofosfamida
São administrados juntos por 4 semanas, e na maioria dos casos eles controlam as contagens de leucócitos e reduzem as organomegalias.
4-6 cursos, e após resposta satisfatória o tratamento é interrompido e só é retomado até a necessidade de novas doses pelo progresso da doença. 
TRATAMENTO
A fludarabina causa deplessão das células T CD4 (helper) e por isso, em conjunto, deve ser usado cotrimoxazol (durante a sessão e por mais 6 meses) e aciclovir.
Em etapas tardias da doença, pode ser usada a combinação CHOP (ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina e prednisolona) + rituximabe
TRATAMENTO
2. Clorambucil:
Pode ser usado em tratamento diário ou em ciclos mensais
Pode ser utilizado por alguns meses e posteriormente deve-se ter um período de remissão
Não é eficaz em pacientes resistentes a R-FC
TRATAMENTO
3. Anticorpos monoclonais:
Rituximabe- utilizado no protocolo R-FC; valioso em combinação com quimioterapia e em citopenias autoimunes;
Alemtuzumabe- eficaz na destruição de linfócitos B e T ; administrado por via IV e SC; sozinho ou em conjunto com corticosteroides; valioso na doença recidivada e resistente.
TRATAMENTO
4. Corticosteroides:
Pacientes com insuficiência de medula óssea podem ser tratados no início só com prednisolona até que ocorra recuperação significativa dos níveis de plaqueta, neutrófilos e hemoglobina.
TRATAMENTO
Corticosteroides em altas doses são úteis em pacientes com deleção 17q (alteração genética que diminui a sobrevida, quando comparado a aqueles que tem o cariótipo normal) e podem ser administrados em combinação com alemtuzumabe; causando a redução de linfonodomegalia ou esplenomegalia. 
Corticosteróides também são indicados em anemia hemolítica e trombocitopenia autoimunes e na aplasia eritroide pura.
TRATAMENTO
5. Radioterapia:
É útil na diminuição do volume de grupos de linfonodos que não responderam a quimioterapia 
Radioterapia no baço pode ser útil nas últimas etapas da doença
TRATAMENTO
6. Bendamustina:
Usado associado ao rituximabe.
7. Ciclosporina:
A aplasia eritroide pura (uma rara complicação) pode responder a ciclosporina.
8. Esplenectomia:
Geralmente é reservada a pacientes com citopenias autoimunomediadas que não respondem a ciclos curtos de corticosteroides ou a pacientes com aumento grande e doloroso do baço não responsivo a outros tratamentos.
TRATAMENTO
9. Reposição de Imunoglobulina:
É útil em pacientes com hipogamaglobulinemia e infecções recidivantes, em especial em meses de inverno.
10. Transplante de células-tronco (TCT):
Ainda em experimento, pode ser curativo, mas tem alto índice de mortalidade.
TRATAMENTO
Hemograma completo e de sangue periférico, com esfregaço
Aspiração de medula óssea
Exames genéticos:
Citogenética
FISH
A citogenética estuda os cromossomos, sua função, estrutura, comportamento biológico e patológico
FISH- permite a detecção de anormalidades específicas, ou seja, com um alvo predeterminado
EXAMES LABORATORIAIS
	DIAGNÓSTICO	META	INTERVENÇÕES
	Dor aguda relacionada a leucemia evidenciada por queixa verbal
	Diminuir a dor 
	Escolher e implementar uma variedade de medidas (p. ex., farmacológicas, não farmacológicas, interpessoais) para facilitar o alívio da dor, conforme apropriado
Ensinar os princípios de controle da dor.
	Náusea relacionada a quimioterapia evidenciada por ânsia de vômito
	Evitar náuseas
	Assegurar que medicamentos antieméticos eficazes sejam dados para prevenir a náusea, quando possível
Encorajar o paciente a aprender estratégias de controle da náusea
	Risco de infecção relacionado a quimioterapia 
	Diminuir risco de infecção
	Ensinar ao paciente e familiares como evitar infecções
Instituir precauções universais
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