Gliconeogênese: Síntese de Glicose Endógena

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gliconeogênese
Síntese de glicose endógena para suprir a necessidade em situacões de, por exemplo, jejum prolongado, quando não há mais depósitos suficientes de glicogenio (acima de 16-18 horas).
lembrar: a gliconeogênese não é o contrário da glicólise.
glicólise: glicose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ forma: 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O
glicoeogênese: 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP+ 2 NADH + 4 H2O forma: Glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 PI + 2 NAD + 2H+
importância
Manter o suprimento adequado e contínuo de glicose quando não há uma dieta alimentar adequada, restricao de carboidratos ou jejum.
Determinados tecidos priorizam a glicose porque 1. É um combustível rápido;
2. Algumas células não conseguem utilizar lipídeos (são metabolizados na mitocôndria, hemácias não tem)
3. Cérebro não usa lipídeos pois não tem enzimas necessárias.
Outros tecidos que necessitam suprimento contínuo de glicose: medula renal, cristalino córnea, testívulos e músculo em exercício.
substratos
· Glicerol (derivado da quebra dos triglicerídeos) 
· Lactato (derivado da glicolise anaeróbica)
· Alfa-cetoácidos (aminoácidos sem o grupamento amina).
regulação
· Glucagon +
· Disponibilidade do substrato
reações
· Contornar reacões irreversíveis da glicólise.
aminoácidos durante sua oxidacão (quebra) perde a parte do N, e o restante (CHO) sobra como fonte de energia.
Alanina, cisteína glicina, serina, treonina, triptofano podem dar origem ao piruvato.
Aspartato e aspargina podem dar origem ao oxalacetato.
Arginina, glutamato, glulamina, histidina e prolina podem dar origem ao alfa-Cetoglutamato (participa do CK).
Isoleucina, metionina e valina podem dar origem ao Succinil-CoA (participa do CK).
Fenilalanina e tirosina podem dar origem ao fumarato (participa do CK.)
lactato -> Piruvato -> Oxalacetato -> (gliconeogênese) Glicose
glicerol -> glicerol-3fosfato <-> Di-hidroxiacetona-fosfato <-> frutose 1,6 bifosfato -> frutose 6 fosfato <-> glicose 6 fosfato -> glicose
lembrar
· Durante o jejum, reduzindo estoques de glicogênio, já são quebrados lípideos e aminoácidos, mas alguns tecidos não podem utilizar.
· Porque não se pode simplesmente reverter a glicólise? Existem reacões irreversíveis, precissa fazer um “desvio”, as demais apenas são revertidas.
onde e como ocorre
Principalmente no fígado mas também nos rins. 
Síntese da glicose a partir do piruvato - utiliza várias enzimas da glicólise.
Três reacões da glicólise são essencialmente irreversíveis: Hexoquinase, Fosfofrutoquinase, Piruvato quinase.
lembrar enzimas que adicionam P: fosforilases ou proteinas-cinases.
Retirar P: fosfatase
(ocorre essa troca nas reacoes que envolver a retirada de P)
1a reação alterada
Conversão do piruvato em fosfoenol piruvato.
glicólise: fosfoenol piruvato -> ADP -> ATP -> piruvato
gliconeogenese: piruvato -> permeia a membrana da mitocondria (+CO2 ) -> oxalacetato (NADH + H 
-> NAD) -> malato -> sai da mitocondia (NAD -> NADH + H) -> oxalacetato (-CO2) -> fosfoenol piruvato
Mais utilizado.
O oxalacetato é incapaz de atravessar a membrana mitocondrial interina, sendo transportado na forma de malato (com o transportador). Após o transporte, o malato é oxidado de volta a oxalacetato.
A enzima que converte o oxalacetato em piruvato esta no citoplasma.
Não tem ganho nem perda de energia.
gliconeogenese: lactato (NAD -> NADH + H) -> piruvato (+ CO2) -> oxalacetato (- CO2) -> fosfoenol piruvato
Enzima diferente. Só é possível se houve uma glicólise anaeróbica. 
Produz um NADH.
2a reação alterada
Formacão de frutose-6-fosfato a partir de frutose 1.6 bifosfato.
glicolise: frutose-6-fosfato -> ATP -> ADP -> frutose 1,6 bifosfato
gliconeogenese: frutose 1,6 bifosfato -> enzima frutose 1,6 bifosfatase (+H2O) -> -P -> frutose 6 fosfato 
É feita for uma enzima que é inibida pela insulina e ativada pelo glucagon.
3a reação alterada
Formacão de glicose a partir de glicose-6-fosfato na glicólise.
glicólise: glicose -> ATP -> ADP -> glicose 6 fosfato
gliconeogênese: glicose-6-fosfatase -> glicose 6-fosfatase (+H2O) -> -P -> glicose
Reacão de hidrólise da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfatase, formando glicose livre, que é transportada para o meio extracelular.
· A glicose-6-fosfatase não está presente no cérebro e no músculo, portanto a glicose não pode ser formada por esses órgãos.
O fígado é o principal órgão, menor quantidade no rim.
lembrar: o que ativa a glicólize, inibe a gliconeogênse, e vice-versa.
Inibe glicolise: ATP, H+
Ativa a glicólise: AMP, frutose 2,6-P2
Inibe a gliconeogenese: AMP, frutose 2,6-P2.
diferenças
	
	Glicolise
	Gliconeogênse
	Substrato
	Glicose
	Cadeias de ate 3C
	Produto
	Cadeias de 2 ou 3C
	Glicose
	Energia
	Libera 
	Absorve 
	Tecidos 
	Todos 
	Figado (e rim)
	Hormonio 
	Insulina 
	Glucagon 
regulação da gliconeogênese
Fosfofrutocinase-2 (glicolise) e frutose-2,6-bifosfatase (gliconeogenese)
Fosfofrutoquinase-2 (adiciona P) converte frutose-6-fosfato em frutose-2,6-bifosfato.
Frutose-2.6-bifosfato (retira P) converte frutose-2,6-bifosfato em frutose-6-fosfato.
glucagon: na membrana liga ao receptor ativando uma cascata de informacões e um 2 mensageiro: AMPc, que ativa uma quinase (fosforila as duas enzimas) – ativando frutose-2,6-bifosfatase.
glucagon de forma indireta: Piruvato quinase – transforma fosfenol piruvato em piruvato.
Quando o glucagon se liga no receptor, ativa AMPc, que ativa a proteina cinase A, que fosforila a dupla de enzimas (PKF-2 e FBPase-2) e tambem vai agir na enzima piruvato cinase. Faz com que ela fique inativada.
gliconeogênese e o exercício
Apesar do músculo poder utilizar os lipídeos, algumas situacões precisam de uma quantidade muito grande de energia, e a gliconeogenese se torna importante.
-Fornecer glicose adicional ao coracão e músculo esquelético.
1. Ciclo de Cori
2. Ciclo Glicose-Alanina
ciclo de cori: Após a atividade muscular, o individuos continua respirando, usando mais O2 para a fosforilacão axodativa no fígato. O ATP produzido é utilizado para gliconeogense que usa o lactato produzido nos músculos. 
A glicose formada a partir do lactato retorna ao músculo para repor os estoques de glicogenio.
músculo -> lactato -> sangue -> fígado -> piruvato 
-> oxalacetato -> glicose -> sangue -> músculo
ciclo da glicose-alanina: Os aminoácidos são liberados pelo músculo sempre que os níveis de insulina estiverem baixos e quando se ingere uma dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos.
O prinicpal aminoácido utilizado para a gliconeogênese é a alanina.
atividade física -> proteina-> liberacão de aminoácidos -> alanina (-NH2) -> sangue -> fígado -> piruvato -> glicose -> sangue -> musculo -> piruvato (+NH2) -> alanina-> proteína
via das pentoses
Enzima chave: Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD)
Características:
· Ocorre no citosol;
· Nenhum ATP é consumido ou produzido no ciclo;
· Permite a combustao total (CO2 + H2O) da glicose em uma série de reacões independentes do CK.
Consiste de duas reacões de oxidacão irreversíveis seguidas de uma série de interconversões reversíveis de acucar-fosfato.
O carbono 1 da glicose-6-fosfato é liberado na forma de CO2, e dois NADPH são produzidos para cada molécula de glicose-6-fosfato que entra na parte oxidante da via.
NADPH- algumas enzimas preferem esta coenzima para transportar eletrons.
Equacão geral: 6Glic6P + 12 NADP+ + 7H2O -> 5Rib5P + 12 NADPH + 6 CO2 + Pi + 12 H+
fase oxidativa
Gera NADPH2, CO2 e Pentose
Gli6P + 2NADP+ + H2O -> Rib5P + 2NADPH + CO2
fase de interconversão
Gera frutose6P e intermediários da via glicolítica
3Rib5P 2 -> Fru6P + Gliceraldeído 3P
funções
Produzir pentoses para a sintese dos acidos nucleicos, e formar NADPH extra mitocondrial necessário para a sintese de lipídeos.
regulação
Enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase -> sensível as variacoes de NADPH
↓NADPH -> ↑atividade da enzima.
usos do nadph
1. biossíntese redutora (vias anabólicas). Ex: síntese de ácidos graxos
2. reducão do peróxido de hidrogênio (glutationa-redutase para reducão da glutationa)
3. sistema citocromo d-450-monoxigenase (Importante em tecidos que sintetizamhormonios esteroides a partir do colesterol (placenta, testículos, córtex adrenal). Para síntese de ácidos biliares no fígado. Esta associado às membranas do REA (em especial no figado) tema funcao de destoxificacão de compostos estranhos ao organismo (xenobióticos). A hidroxilacão pode ativar ou inativar drogas)
4. nadph-oxidase:
- localizada na membrana celular dos leucócitos
- converte oxigênio molecular no radical superóxido (uma espécie reativa de oxigênio)
- importante na fagocitose de microrganismos invasores
5. síntese do óxido nítrico:
Arginina, O2 e NADPH são substratos para a NO-sintase citosólica, formando citrulina e NO (óxido nítrico) As óxido nítrico sintases são constitutivas (eNOS: óxido nítrico sintase endotelial) e nNOS (óxido nítrico sintase neuronal) ou induzidas (iNOS: óxido nítrico sintase induzida)
eNOS - o NO é importante mediador do tônus dos músculos lisos dos vasos (fator relaxante derivado do endotélio - favorece a diminuição da pressão sanguínea); NO é um potente inibidor da agregação plaquetária
iNOS - NO sintase induzível. NO é importante mediador da atividade bactericida dos macrófagos, sendo induzida por citotoxinas. A produção excessiva relaciona-se com inflamações agudas e crônicas
nNOS: No sintase neural. NO funciona como neurotransmissor no encéfalo.
correlação clínica da via das pentoses
Deficiência da Glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD) ou presença de Variantes Genéticas desta enzima em eritrócitos:
Deficiência genética ligadas ao cromossomo X;
As hemácias realizam este desvio metabólico (via das pentoses) de maneira exclusiva (não realiza a síntese de glicogênio, colesterol nem corpos cetônicos);
Mutacões no gene da G6PD favorecem a destruicão da capacidade da hemoglobina em transportar o oxigênio de maneira reversível e a destruicão de hemácias levando a anemias hemolíticas graves;
Administracão de drogas como antimaláricos (primaquina) ou antibióticos (sulfametoxazol) em pessoas com deficiência da G6PD leva à hemolise- anemia;
Baixa producão de NADPH.