Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
UNIÃO DAS FACULDADES DE MATO GROSSO – UNIFAMA Curso Bacharelado em Farmácia DISTÚRBIO DO METABOLISMO DO CÁLCIO Guarantã do Norte – MT 2020 Eula Paula Alves Moreira Flaviana de Jesus Coelho Jacson Rio Texeira Natacha Aparecida Cavequia Thaynara Pimentel Vidal Weliton Matheus da Silva Briezinski DISTÚRBIO DO METABOLISMO DO CÁLCIO Trabalho referente à disciplina de Patologia do 5° semestre do curso de Bacharel em Farmácia, da União das Faculdades de Mato Grosso - UNIFAMA, como requisito parcial para obtenção de nota, prof.° Iliane Adams. Guarantã do Norte - MT 2020 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 3 2 SINAIS E SINTOMAS DA DEFICIÊNCIA DE CÁLCIO ............................................... 3 2.1 Sinais de cada doença .............................................................................................. 3 2.2 Sintomas de cada doença......................................................................................... 5 3 ALGUMAS DOENÇAS CAUSADAS COM A FALTA DO CÁLCDO NO ORGANISMO...................................................................................................................... 7 3.1 Osteoporose ................................................................................................................ 7 3.2 Vitamina d .................................................................................................................... 8 3.3 Hipocalcemia sintomas ............................................................................................. 9 3.4 Diferenças entre hipocalcemia e hipercalcemia..................................................10 3.5 Causas da falta de cálcio .........................................................................................10 3.6 Raquitismo e osteomalácia .....................................................................................11 3.6.1 Diagnóstico clínico ................................................................................................12 3.6.2 Diagnóstico laboratorial........................................................................................13 3.6.3 Tratamento para a deficiência de cálcio ............................................................13 4 OSTEOMÁLACIA ...........................................................................................................14 5 HIPERPARATIREOIDISMO ..........................................................................................14 6 CALCIFICAÇAO DISTRÓFICA E METÁSTICA .........................................................15 6.1 Etiologia e patogenia: ...............................................................................................16 6.2 Aspectos morfológicos: ...........................................................................................19 7 EVOLUÇÃO, CONSEQUÊNCIAS/COMPLICAÇÕES, FISIOPATOLOGIA: ............20 7.1 Patogênese das doenças .........................................................................................20 7.2 Calcificação Distrófica .............................................................................................21 7.3 Hipocalcemia .............................................................................................................22 7.4 Osteoporose...............................................................................................................22 7.5 Vitamina D ..................................................................................................................23 8 Conclusão ......................................................................................................................24 REFERÊNCIAS .................................................................................................................25 3 1 INTRODUÇÃO O cálcio é o mineral mais abundante encontrado no corpo humano e executa várias funções importantes. O corpo utiliza o cálcio para estabilizar a pressão arterial e construir ossos e dentes fortes, além de ser um constituinte estrutural primário do esqueleto, também é amplamente distribuído nos outros tecidos do corpo, mais de 99% do cálcio do corpo é encontrado em nossos dentes e ossos, 1% restante é encontrado no sangue e nos músculos. O cálcio é um mineral fundamental para o bom funcionamento do organismo, principalmente para o funcionamento do sistema nervoso e saúde óssea, e está presente em vários alimentos como iogurte, leite, queijo, espinafre, tofu e brócolis, que devem ser consumidos diariamente para manter uma quantidade adequada de cálcio no organismo. O cálcio é vital para o processo de transmissão neuromuscular, processos hormonais e outras atividades metabólicas. O cálcio é um íon que predomina no compartimento extracelular e seus níveis séricos são mantidos por alguns hormônios reguladores, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e a calcitonina. O objetivo destes hormônios reguladores é manter a calcemia dentro da normalidade (8,5 a 10,5 mg/dL). A ingestão diária de cálcio é de cerca de 1 g/dia, dos quais 300 mg são absorvidos pelo intestino. O cálcio é absorvido por mecanismo ativo, por meio de metabólitos da vitamina D, principalmente a 1,25 hidroxi-D3, e passivo, por mecanismo paracelular pela ATPase cálcio-dependente. 2 SINAIS E SINTOMAS DA DEFICIÊNCIA DE CÁLCIO 2.1 Sinais de cada doença Hipocalcemia: As manifestações clínicas da hipocalcemia são relacionadas a um aumento da excitabilidade neuromuscular. A intensidade dos sintomas varia entre os indivíduos dependendo do grau de hipocalcemia e da velocidade da sua queda. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania. Durante as crises de tetania, as mãos podem assumir a posição semelhante à clássica "mão de parteiro", com flexão do punho e articulação metacarpo falangeanas e adução do polegar. A crise pode ser acompanhada de sudorese, 4 eólicas abdominais, vômitos e broncoespasmo devidos, provavelmente, a disfunção do sistema nervoso autônomo. Sintomas extrapiramidais podem ocorrer e estão geralmente associados à calcificação dos núcleos da base, e são detectadas principalmente pela tomografia computadorizada. Vários distúrbios mentais têm sido descritos como depressão mental, irritabilidade, nervosismo e ansiedade. O comprometimento ectodérmico se manifesta por pele seca, queda de cabelo e unhas quebradiças. As alterações dos dentes ou defeitos no esmalte podem orientar a época de aparecimento da hipocalcemia. A catarata está presente em 50% dos pacientes não tratados, podendo aparecer precocemente ou após vários anos, sua patogênese é obscura. A densidade óssea é geralmente normal, ocasionalmente pode estar pouco aumentada. O comprometimento cardíaco tem sido registrado em alguns casos e o ECG pode apresentar o espaço QT aumentado. Na gravidez, na lactação e no período menstrual pode-se ter um agravamento da sintomatologia. As manifestações tetânicas não são sempre muito evidentes. O sinal de Chvostek é pesquisado pela percussão do nervo facial em seu trajeto anteriormente ao pavilhão auricular, sendo que nos casos de hipocalcemia observa-se uma contração dos músculos perilabiais do mesmo lado. É válido lembrar que este sinal pode ser positivo em até 10% das pessoas normais. Já o sinal de Trousseau é mais específico e consiste na observação de uma contração generalizada dos músculos do antebraço com flexão do punho, ou sinal de mão de parteiro, após a aplicação do esfigmomanômetro de pressão cerca de 20 mmHg acima da pressão sistólica por 3 minutos. Hipercalcemia:A hipercalcemia de início lento ou com valores próximos ao limite superior da normalidade pode não ser detectada devido à ausência de sintomas ou pode se manifestar por um padrão clínico inespecífico, nem sempre fácil de reconhecer, mas que afeta múltiplos órgãos. Alguns dos sintomas podem ser caracterizadores por. Perda de apetite, Náusea e vômito, Obstipação e dor abdominal, Aumento da sede e micção frequente, Fadiga, fraqueza e dores musculares, Confusão, desorientação e dificuldade de pensar, Dores de cabeça, Depressão. Deficiência Vitamina D: A vitamina D é realmente uma provitamina que intervém em uma infinidade de processos no corpo humano. Entre eles, o que mais 5 se destaca é o papel que desempenha no sistema de fósforo e cálcio, intimamente ligado ao desenvolvimento e manutenção dos ossos. Fadiga e cansaço, pessimismo e humor mais deprimido, leve excitabilidade, fraqueza muscular, nervosismo e insônia, desejo por doces, cáries e gengivite. Estes são alguns dos principais sintomas que nos alertam para níveis insuficientes de vitamina D. Calcificação distrófica: Normalmente, as calcificações não apresentam sintomas e são um achado casual ao realizar um teste diagnóstico, radiológico ou ultrassonográfico na pessoa em questão por um motivo diferente. Porém, apesar de a própria calcificação não causar sintomas, sua localização pode produzi-los, manifestando-se como dor na região, fraqueza muscular, cãibras, aumento da frequência de fraturas ósseas, limitação da mobilidade, se afetar uma articulação palpável, massa ou nódulo se sua localização for superficial ou se for grande e até deformidades visíveis em casos graves. Dependendo de onde estão localizados, eles podem criar sérios problemas para a mobilidade do membro afetado, principalmente naqueles que se originam nos ombros e no calcâneo quando se manifestam como esporões. Osteoporose: A osteoporose é silenciosa e não apresenta sintomas. Em geral, o problema só é detectado em estado avançado, com a deformação de ossos que provoca dor crônica ou quando aparece uma fratura. 2.2 Sintomas de cada doença Os sintomas da deficiência de cálcio não são visíveis durante o estágio inicial. Mas à medida que a condição progride, os seguintes sintomas Pele seca e unhas frágeis: A falta de cálcio torna a pele seca e as unhas fracas e quebradiças. Sensibilidade nos dentes: A hipocalcemia também afeta na formação do esmalte, presente nos dentes. Tornando eles mais sensíveis, podendo ocasionar problemas como sangramento, acúmulo de placa e gengivite, a falta de cálcio na infância é ainda mais perigosa, porque os dados causados pela falta do nutriente são permanentes. Fraturas: A deficiência do cálcio, bem como da vitamina D, faz com que ossos e músculos se tornem mais fracos, pode provocar raquitismo em crianças e https://saude.abril.com.br/tv-saude/entrevistas/como-lidar-com-a-dor-cronica-dia-mundial-da-saude/ https://saude.abril.com.br/medicina/fraturas-no-quadril-aumentam-mortalidade-em-curto-e-longo-prazo/ 6 osteomalácia em adultos, deixando os ossos mais desprotegidos e sucessíveis a fraturas. Doenças renais: A falta de vitamina D, aliada com o cálcio, pode causar doenças hepáticas ou renais, porque os nutrientes são ativados pelos rins e pelo fígado, para assim ser utilizado ao organismo. Fadiga e sonolência: A deficiências dos nutrientes afetam os músculos essa falta pode causar fadiga e sonolência, porque a vitamina e o mineral podem diminuir os níveis de energia e enfraquecerem os músculos, quando em pouca quantidade no organismo humano. Pressão alta: Os níveis baixos de cálcio no organismo afetam a pressão arterial, podem acarretar sérios problemas de hipertensão. Insônia: Outro mal à saúde que a falta de cálcio pode causar é na regularidade do sono. No caso, na irregularidade do sono as baixas taxas do nutriente podem vir causar insônia. Pele ressecada e unhas fracas: O cálcio afeta todo o corpo, até a pele e as unhas podem sofrer com sua deficiência, é comum o ressecamento e surgimento de rachaduras na pele, as unhas podem enfraquecer, quebrar facilmente e apresentar aparência fraca. Dores menstruais intensas: O cálcio ajuda na minimização do inchaço e das dores menstruais, sua falta causa os efeitos contrários, podendo as mulheres sentires mais dores e os efeitos do período menstrual. Cãibras: A recorrência de cãibras, principalmente nas costas e nas pernas podem ser causadas pela falta de cálcio no organismo, porque o nutriente também alimenta os músculos, e sua falta é sentida pelo mesmo. Puberdade Tardia: A puberdade tardia em mulheres adolescentes também é um sintoma da deficiência de cálcio, pode-se observar outros problemas menstruais, como cólicas ou mudanças no fluxo menstrual. Deterioração dos dentes: Os dentes podem começar a ficar amarelos, a perda dos dentes é outro sintoma comum, a falta de cálcio na infância pode levar ao atraso na formação dos dentes. Fraturas frequentes: A falta de cálcio pode enfraquecer os ossos, causando fraturas e quebras frequentes. 7 Insônia: Pessoas que não consomem cálcio suficiente em sua dieta sofrem insônias e não conseguem ter um sono satisfatório e profundo. A excreção do cálcio é realizada pelos rins, processo muito influenciado pelo PTH. Os hormônios reguladores apresentam o seguinte papel no controle da calcemia: PTH: tem secreção regulada pela calcemia, com variação inversa a sua concentração, age nos ossos levando a aumento da atividade de osteoclastos, aumentando a concentração sérica do cálcio, age nos rins aumentando a absorção tubular distal de cálcio e aumentando a excreção renal de fósforo. Vitamina D: a principal fonte é a dieta e a síntese na pele. A luz solar transforma o 7-dihidroxicolesterol em pré-vitamina D, após reação de isomerização, forma a vitamina D3. Em sua via de formação após metabolização hepática e, por fim, renal, é formado o metabólito 1,25 hidróxi- D3, principal fonte é o rim. A principal ação da 1,25 é aumentar a absorção intestinal do cálcio, nos rins, sua ação envolve a reabsorção tubular de fósforo. A depleção de vitamina D está associada à diminuição de reabsorção de cálcio, e a sua reposição está associada com o efeito contrário. No tecido ósseo, estimula a diferenciação de osteoclastos e, nas paratireoides, age diminuindo a secreção de PTH. Calcitonina: atua nos osteoclastos, diminuindo sua atividade e, consequentemente, a reabsorção óssea. Quando os níveis de cálcio aumentam agudamente, causa o aumento proporcional de sua secreção. Porém, em situação de hipocalcemia e hipercalcemia prolongada, seus efeitos desaparecem. 3 ALGUMAS DOENÇAS CAUSADAS COM A FALTA DO CÁLCIO NO ORGANISMO 3.1 Osteoporose É uma doença que se caracteriza por alterações esqueléticas que comprometem a resistência óssea, predispondo o indivíduo a fraturas. Causa deficiência nos osteoclastos na qual sua função básica é a de reabsorção óssea, não ocorrendo à renovação óssea. Para que haja a integridade do tecido ósseo é 8 necessário que haja um equilíbrio entre a formação e a destruição existindo, desta forma um equilíbrio entre a atividade dinâmica osteoblastos e osteoclastos, a osteoporose interfere nesse equilíbrio. Diagnóstico: Sem fratura ou sem micro fratura é uma doença silenciosa porque não tem sintomas específicos que possam levar-nos a suspeitá-la. Mediada pelo osteoclasto. Muitas lombalgias e dorsalgias podem ser de origem osteoporótica e o ortopedista deve estar alertado para esta possibilidade, não tem sinais clínicos patognomônicos. O aumento da cifose torácica e a perda de estatura talvez sejam os sinais mais suspeitos. Tratamento: Atividade física – É o mais acessível e o ganho de massa muscular e a melhoria da velocidade de resposta motora neuromusculardiminuem as quedas e o risco de fraturas nos pacientes. E a ação do cílio primário, estimula os osteócitos, via osteoblastos, a promoverem a formação de osso novo. Suplementação de cálcio - Os produtos farmacêuticos, a administração isolada de cálcio é eficiente para diminuir a incidência de fraturas. 3.2 Vitamina d Atua na absorção intestinal do cálcio alimentar e na reabsorção tubular renal do cálcio urinário. Estimula a osteogênese pelos osteoblastos. Facilita o aumento da força muscular. Para manter este nível o ideal deve-se ingerir de 800 a 1.200UI de vitamina D por dia. Quando associada ao cálcio, em geral há 200UI/comprimido. Existem outras preparações que associam o colicalciferol com o palmitato de retinol, por exemplo, o Ad-til tem 250UI de Vitamina D e 1.250UI de vitamina A por gota (40gotas/ml). Usa-se 40gotas por dia para repor a concentração ideal no soro (por cerca de três meses) e 40gotas por semana para a manutenção. A associação de cálcio e vitamina D é eficiente na diminuição da incidência de fraturas. Tratamento: Atividade física - É o mais acessível e o ganho de massa muscular e a melhoria da velocidade de resposta motora neuromuscular diminuem as quedas e o risco de fraturas nos pacientes e medicamento com prescrição médica. 9 3.3 Hipocalcemia sintomas A hipocalcemia é a diminuição dos níveis de cálcio no sangue que, na maioria das vezes, não provoca qualquer tipo de sintoma e costuma ser identificada no resultado do exame de sangue. No entanto, quando a quantidade de cálcio está muito baixa, podem surgir sintomas graves como espasmos musculares, confusão mental e convulsões. Geralmente, a hipocalcemia surge quando o organismo não consegue manter os níveis circulantes de cálcio livre normais, como acontece no hipoparatireoidismo ou na falta de vitamina D, por exemplo, e o tratamento é feito de acordo com a causa, levando em consideração a gravidade do quadro e se há ou não sintomas, sendo necessária a suplementação de cálcio. Causas: As principais causas de hipocalcemia incluem: o Hipoparatireoidismo, especialmente quando há lesão ou remoção das paratireoides, que pode acontecer por uma cirurgia no pescoço, como durante a retirada da tireoide, ou irradiação durante o tratamento do câncer. o Pseudo-hipoparatireoidismo, quando o corpo perde a sensibilidade e não consegue responder aos níveis de PTH, que é o hormônio das paratireoides; o Deficiências no desenvolvimento das paratireoides, como a síndrome de DiGeorge, que afeta bebês; o Deficiência de vitamina D; Baixa ingestão ou má absorção do cálcio; o Doenças renais, que dificultam a ativação da vitamina D e podem provocar maior excreção de cálcio na urina; Efeito colateral de certos medicamentos, como Asparaginase, Cisplatina, Rifampicina, Cetoconazol, anticonvulsivantes ou bifosfonatos, entre outros; Alterações nos níveis de outros sais minerais que interferem nos níveis de cálcio, como excesso de fosfato ou falta de magnésio; Alcoolismo crônico. Além disso, a hipocalcemia pode ser uma complicação da pancreatite aguda, pois os ácidos graxos liberados pelo pâncreas inflamado podem interferir na quantidade de cálcio. Diagnóstico: A hipocalcemia é diagnosticada através da dosagem do cálcio livre no sangue, chamado de cálcio iônico, que está abaixo dos níveis normais, que deve estar entre 4 a 5 mg/dl e a dosagem do cálcio total indica que está em falta quando abaixo de 8,5 mg/dl. No entanto, estes valores podem variar de acordo com o 10 laboratório que realiza o exame. No entanto, o médico pode ainda precisar fazer exames aos rins, hormônios e níveis de outros componentes no sangue, como dosagem de PTH, vitamina D, fósforo e magnésio, por exemplo, para identificar a possível causa do problema. Como é feito o tratamento? O tratamento da hipocalcemia depende da causa, da gravidade do quadro e da presença ou não de sintomas. Quando há uma hipocalcemia grave e com sintomas, é necessária a reposição de cálcio, como gluconato de cálcio ou cloreto de cálcio, pela veia, até que haja alívio dos sintomas. Nos casos de hipocalcemia leve, podem ser indicados suplementos de cálcio e aumento da ingestão de alimentos com cálcio.Também é necessário investigar a causa e solucioná-la, o que pode incluir a reposição de magnésio, vitamina D, além de tratamento das alterações renais ou das paratireoides, se forem o motivo da hipocalcemia. 3.4 Diferenças entre hipocalcemia e hipercalcemia A principal semelhança entre as doenças é que ambas são causadas por conta do potássio no sangue. A hipocalemia é quando está em falta e a hipercalemia é quando há em excesso. Os sintomas, causas e tratamento são feitos de formas diferentes. 3.5 Causas da falta de cálcio As principais causas da falta de cálcio no corpo são a baixa ingestão de alimentos ricos neste mineral, alterações hormonais e o hipoparatireoidismo. No entanto, algumas situações que afetam a absorção de nutrientes também podem estar na deficiência de cálcio, como pancreatite e algumas síndromes genéticas. Além disso, a falta de vitamina D também pode causar deficiência de cálcio, uma vez que esta vitamina é essencial para a absorção do cálcio a nível intestinal. Alguns medicamentos como a amilorida, por exemplo, que é um diurético usado em casos de pressão alta, também podem ter a falta de cálcio como efeito colateral. Quem está em maior risco de deficiência de cálcio? o Pessoas com a ingestão de alimentos insuficientes; 11 o Pessoas imobilizadas na cama, ou em ou a falta de exercícios, que leva a uma perda significativa de osso; o Jovens em fase de crescimento; o Mulheres grávidas; o Mulheres na menopausa. A hipoalbuminemia também pode levar à mensuração de cálcio total diminuído. Por este motivo, a concentração de cálcio sérico deve ser ajustada para a concentração de albumina, como na fórmula a seguir: Ca corrigido = Ca medido + [ (4,0-albumina) x 0,8] Hiperfosfatemia pode induzir o paciente a hipocalcemia, assim como a infusão de citrato também é descrita como causa de hipocalcemia. 3.6 Raquitismo e osteomalácia São doenças caracterizadas por defeito de mineralização do osso. Usualmente elas coexistem na criança até o fechamento das cartilagens de crescimento. Osteomalácia ocorre por defeito de mineralização da matriz óssea, se apresenta na vida adulta e é uma das causas de baixa densidade mineral óssea; raquitismo é o defeito de mineralização das cartilagens de crescimento na criança e se apresenta com retardo no crescimento e deformidades esqueléticas. O defeito de mineralização óssea que caracteriza a patogênese das duas doenças pode ocorrer por várias razões: alteração na produção do osteoide, falta dos substratos (cálcio e/ou fósforo), carência nutricional, deficiência ou incapacidade de absorver, metabolizar ou utilizar a vitamina D, tubulopatia perdedora de fósforo, deficiência da enzima fosfatase alcalina (hipofosfatasia), alteração no pH do osso (nas acidoses metabólicas) ou presença de substâncias inibidoras da mineralização (como bisfosfonados, alumínio e flúor) . A deficiência de vitamina D é uma das principais causas tanto de raquitismo como de osteomalácia. Esta vitamina normalmente é sintetizada na pele humana exposta a raios UVB e é transformada em 25-hidroxivitamina D no fígado, que é a forma mais abundante da vitamina e é medida como marcador de suficiência da mesma. No rim, sob controle mais estrito, é sintetizada a forma mais ativa dessa vitamina, a 1-25-di-hidroxi vitamina D2. Uma das principais causas de raquitismo é a hipofosfatemia que pode ocorrer por perda tubular de fosfato secundária a excesso de hormônio da paratireoide (PTH) ou não. 12 Esta alteração pode fazer parte da síndrome de Fanconi, na qual há defeito tubular proximal, tendo o mieloma múltiplocomo causa mais comum em adultos. Outra causa são as tubulopatias perdedoras de fósforo primárias, que podem ser herdadas ou adquiridas. O raquitismo pode ser classificado em hipocalcêmico ou hipofosfatêmico. Estes dois subtipos apresentam etiopatogenia e características clínicas e laboratoriais distintas. As causas mais comuns de raquitismo hipocalcêmico são deficiência de vitamina D ou resistência à sua ação. Raquitismo hipofosfatêmico é mais comumente causado por perda renal de fosfato. As causas de raquitismo também podem ser divididas em carenciais (que compreendem a exposição solar inadequada ou a ingestão inadequada de vitamina D, cálcio ou fósforo), dependentes de vitamina D (tipo I, sendo secundária a um defeito genético que diminui a hidroxilação renal da vitamina D, e tipo II, secundária a um defeito genético no receptor de vitamina D) e resistentes à vitamina D (decorrentes de perda renal de fosfato). 3.6.1 Diagnóstico clínico O raquitismo pode apresentar-se como baixa estatura e/ou diminuição da velocidade de crescimento. Além disso, tem como característica a presença de deformidades esqueléticas que mais comumente atingem as partes do esqueleto com crescimento mais rápido: antebraço distal, joelhos e junções costocondrais. Em geral, os sinais típicos de raquitismo são encontrados em quadros mais avançados e incluem atraso no fechamento das fontanelas, craniotabes, rosário raquítico, isto é, aumento das articulações costocondrais, sulcos de Harrison, que são causados pela tração dos músculos diafragmáticos nas costelas, aumento do punho e curvatura distal no rádio e na ulna e curvatura progressiva do fêmur e da tíbia. Estas alterações dependem da idade, sendo mais comuns alterações nos membros inferiores em crianças que já iniciaram a de ambulação. A osteomalácia pode ser assintomática. Quando sintomática, apresenta-se com sintomas inespecíficos, como dor óssea difusa e fraqueza muscular. A dor óssea é geralmente mais pronunciada na coluna lombar, na pelve e nas extremidades inferiores, onde podem ocorrer fraturas com trauma mínimo. Um sinal clínico importante é dor à palpação destes locais. 13 A fraqueza muscular caracteristicamente é proximal e associada com hipotonia, atrofia e desconforto à movimentação. Deformidades esqueléticas são raras em adultos, porém podem ser vistas em pacientes com osteomalácia de longa duração. 3.6.2 Diagnóstico laboratorial A avaliação dos pacientes com raquitismo deve incluir a dosagem da fosfatase alcalina sérica. Exame útil para o acompanhamento da atividade da doença, usualmente os valores encontram-se muito acima da referência para a idade. Outros exames dependem da causa do raquitismo. Pacientes com raquitismo geralmente apresentam hipofosfatemia, porém o nível sérico de cálcio é normal em pacientes com a forma hipofosfatêmica. Já em portadores de raquitismo hipocalcêmico, o cálcio sérico é baixo ou próximo ao limite inferior do normal. Os níveis séricos de PTH tendem a estar elevados no raquitismo hipocalcêmico e normal no raquitismo hipofosfatêmico. Os níveis séricos de 25- hidroxivitamina D estarão baixos se a causa do raquitismo for deficiência de vitamina D (o valor de referência varia conforme a técnica utilizada para a medida, mas valores > 75 nmol/l ou 30 ng/ml são considerados necessários para maximizar os efeitos benéficos da vitamina D na saúde). Outros exames importantes para avaliar a causa de raquitismo são as dosagens de creatinina, CO2 e enzimas hepáticas para exclusão de doença renal ou hepática como causas do raquitismo. Idealmente, os casos de raquitismo dependente de vitamina D devem ser encaminhados para serviços especializados. 3.6.3 Tratamento para a deficiência de cálcio O tratamento para a deficiência de cálcio é necessário para prevenir problemas de saúde a longo prazo e manter os ossos fortes. Maneiras que podem ser tratadas a carência de cálcio: Melhorias na dieta: Os estágios iniciais da deficiência de cálcio podem ser tratados aumentando a ingestão de alimentos ricos em cálcio. Os alimentos que são ricos em vitamina D e cálcio também podem ter um nível elevado de gorduras saturadas e gorduras trans. É aconselhável escolher alimentos com baixo teor de gordura para minimizar riscos de colesterol elevado e doenças cardíacas. 14 Suplementos de cálcio: Suplementos de cálcio estão disponíveis na forma de comprimidos e mastigáveis. Esses suplementos são usados para tratar condições que podem causar hipocalcemia. No entanto, suplementos devem ser tomados apenas sob a supervisão de um médico pois doses elevadas podem ter consequências perigosas. 4 OSTEOMÁLACIA Fisiopatologia: caracterizada pela diminuição da mineralização do osso cortical e trabecular, com acúmulo de tecido osteóide não mineralizado ou pouco mineralizado. Após o fechamento da cartilagem epifisária a osteomalacia permanece. Deformidades de ossos longos, cifose torácica e lordose e fraturas patológicas. As alterações radiológicas mais frequentes são vistas em ossos longos: adelgaçamento das corticais, rarefação óssea, alargamento das metáfises e espessamento e irregularidade da cartilagem epifisial. Diagnóstico: hipotonia, fraqueza muscular, dor óssea generalizada, Em crianças, observa-se déficit de crescimento e podem ocorrer alguns sinais característicos como a proeminência da junção costocondral, o chamado "rosário raquítico" e anormalidades cranianas como o amolecimento do calvarium (craniotabes), achatamento dos parietais e bossa frontal. Nas crianças ou adolescentes essa situação leva ao raquitismo. A situação correspondente no adulto resulta em osteomalácia. Enfraquecimento e desmineralização de seus ossos, levando-os a se tornarem mais vulneráveis e sujeitos a fraturas. A osteomalacia se apresenta como osteopenia e dor óssea. Por meio de exames de sangue que meçam os índices plasmáticos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, bem como por meio de radiografias dos ossos afetados, os quais podem apresentar perda dos limites ósseos, rarefação óssea e/ou fraturas. Tratamento: o tratamento da osteomalácia consiste em aumentar os níveis de fósforo, fosfato e vitamina D no organismo, por meio de uma dieta mais rica nesses elementos. Os seguintes alimentos são fontes de vitamina D e devem ser ingeridos livremente: manteiga, ovos, óleo de fígado de peixe, margarina, leite fortificado, sucos, atum, arenque e salmão. 5 HIPERPARATIREOIDISMO 15 Fisiopatologia: Aumento de cálcio no sangue e na urina e à extração biológica de cálcio dos ossos. Sempre que ocorrem níveis elevados de paratormônio podem surgir sintomas como fraqueza muscular, perda de apetite, fadiga, emagrecimento, prurido, constipação intestinal, dores abdominais, náuseas, vômitos, aumento do volume urinário, sonolência, dificuldade de concentração, confusão mental, depressão, delírios e dores ósseas. As paratireoides fabricam o hormônio paratireoideano, responsável principal pela regulação da concentração de cálcio e fósforo no sangue. Se as glândulas paratireoides secretam muito hormônio, o nível de cálcio sanguíneo se eleva condição que recebe o nome de hipercalcêmica. Diagnóstico: Pode ser muito difícil porque cerca da metade dos casos é assintomática. Quando há sintomas, eles são inespecíficos e os mais comuns são: frequentes pedras nos rins, problemas ósseos graves, síndrome neuropsiquiátrica com depressão, confusão mental e hiperreflexia generalizada. Mesmo assintomático, o hiperparatireoidismo ocasiona um aumento de risco para doenças cardiovasculares e fraturas ósseas por osteoporose. Radiografias das mãos, ossos longos, coluna, crânio e arcada dentária ajudam a detectar as alterações. As alterações renais, por sua vez, podem ser avaliadas através da ultrassonografia, nível de cálcio no sangue, aelevação do hormônio da paratireoide e da vitamina D. Tratamento: é cirúrgico, seja com a retirada das glândulas paratireoides hiperplásicas ou do tumor, quando for o caso. A hipercalcemia, quando severa, deve ser tratada por meio de hidratação oral ou venosa, com ingestão de pelo menos dois litros de água por dia ou administração de soro fisiológico venoso. Existem medicamentos capazes de diminuir o cálcio no sangue (raloxifeno) e melhorar a densidade mineral óssea (alendronato). 6 CALCIFICAÇAO DISTRÓFICA E METÁSTICA A deposição patológica de minerais e sais de cálcio pode ocorrer nos tecidos em duas formas: Na calcificação distrófica ou local - que afeta tecidos lesados e não depende dos níveis plasmáticos de cálcio e fósforo; e na calcificação metastática ou geral ou discrásica ou gota cálcica - onde a hipercalcemia resulta na precipitação dos sais em tecidos normais. 16 A distinção entre os dois tipos de calcificações suscita discussões e muitas vezes é considerada artificial, já que o aspecto morfofisiológico final é similar e que a deposição de cálcio nos tecidos sadios com alguma freqüência determina lesão nestes. Além disso, a hipercalcemia pode também favorecer a deposição de cálcio nos tecidos lesados, intensificando a calcificação distrófica. Entretanto, a presença de sinais de lesão prévia aliados à maior intensidade da deposição calcárea sugerem calcificação distrófica. A distribuição e localização dos depósitos também podem ser de valor na diferenciação entre calcificação distrófica e metastática. Por vezes o termo "calcinose" tem sido utilizado como sinônimo de calcificação metastática extensa. Pode também designar a calcificação da derme e do tecido subcutâneo ("calcinose cutis"), independente da causa. 6.1 Etiologia e patogenia: A calcificação distrófica é mais frequente que a metastática e ocorre de maneira mais localizada nos tecidos conjuntivos fibrosos hialinizados em lenta e prolongada degeneração, como na parede de vasos esclerosados (ex: placas ateromatosas antigas e esclerose medial de Monckeberg nas artérias uterinas de mulheres idosas - Fig. 5.2), em tendões, em válvulas cardíacas, e em alguns tumores (ex: leiomiomas uterinos, meningiomas, carcinomas mamários e papilares da tireoide e do ovário). A calcificação distrófica ocorre também nas áreas de necroses antigas e não reabsorvidas, como na linfadenite caseosa da tuberculose (Fig. 5.3), nos infartos antigos, ao redor de parasitas e larvas mortas, na necrose enzimática das gorduras da pancreatite, nos abscessos crônicos de difícil resolução e em trombos venosos crônicos (flebólitos). Em órgãos tubulares (ductos e vesículas), a calcificação pode envolver núcleos orgânicos de debris e células descamadas permitindo a formação de cálculos. Os cristais de fosfato de cálcio depositados nas calcificações patológicas são similares à hidroxiapatita do osso. A deposição ocorre em duas etapas: iniciação (ou nucleação) e proliferação (ou crescimento). A nucleação é a acomodação dos hexágonos de hidroxiapatita na intimidade da molécula de colágeno ou de osteonectina. A fase intracelular da nucleação ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou lesadas. A fase extracelular ocorre em estruturas denominadas "vesículas 17 da matriz", - organelas extracelulares que têm composição e atividade enzimática distinta das membranas plasmáticas que lhes deram origem. Possuem 25 a 250 nm de diâmetro e são originadas de células degeneradas ou necróticas, na vizinhança da área de calcificação. Fosfolipídios ácidos presentes nessas vesículas, principalmente a fosfatidilserina, agem como captadores e precipitadores de cálcio. Além disso, fosfatases também presentes nessas vesículas parecem reprimir os mecanismos inibitórios da precipitação dos sais, representados pelos pirofosfatos e proteoglicanos. A proteólise destes aumenta a formação da hidroxiapatita por permitir maior mobilidade de íons, facilitando a saturação dos fluidos extracelulares. A etapa de proliferação do núcleo é a progressão autocatalítica da deposição dos sais e é influenciada por múltiplos fatores extracelulares, tais como: cálcio, fósforo e fosfatase alcalina, análogos da osteocalcina, osteopontina, pH do tecido, vitamina D, balanço hormonal, suprimento sangüíneo e solução de continuidade de tecidos moles (Fig. 1). Figura 1: Etapa de proliferação. Fonte: Vasconcelos, Anilton Cesar. A calcificação metastática é mais disseminada no organismo que a distrófica e decorre da absorção abundante de cálcio no tubo gastrointestinal por 18 intoxicação com vitamina D; e da mobilização excessiva de cálcio dos ossos, consequência de imobilização prolongada, de osteólise (mielomas ou metástases ósseas); e do hiperparatireoidismo primário ou secundário (renal, nutricional ou por síndrome para-neoplásica). A Insuficiência renal crônica provoca retenção de fosfatos (hiperfosfatemia por hipofosfatúria) o que determinará maior secreção de paratôrmonio no sentido de se equilibrar a relação cálcio-fósforo no sangue. Assim, a hiperfosfatemia induz a elevação da calcemia por excessiva mobilização óssea, às vezes ultrapassando o limiar de solubilidade do cálcio e fósforo no plasma, permitindo a sua precipitação nos tecidos (Fig. 2). Figura 2: retenção de fosfato. Fonte: Vasconcelos, Anilton Cesar. Em cerca de 5% dos carcinomas, principalmente no mamário e pulmonar, pode ocorrer hipercalcemia, seja pela secreção de proteínas que mimetizam a ação do paratormônio (nas "síndromes para-neoplásicas") ou pela osteólise nas 19 metástases ósseas. A maioria dos pacientes nessas condições, no entanto, não sobrevivem a tempo de ocorrer calcificação metastática em níveis significativos. Em termos de patologia comparada merece ainda ser citado o hiperparatireoidismo secundário nutricional, que afeta principalmente animais carnívoros domésticos e de zoológico, e herbívoros alimentados com excesso de grãos. A dieta exclusiva com carne e vísceras e a ausência de ossos ou de suplementos de cálcio nos carnívoros, assim como o excesso de grãos e a deficiência de gramíneas na dieta dos herbívoros, com frequência acarreta hiperfosfatemia, que determinará maior secreção de paratormônio no sentido de se equilibrar a relação cálcio-fósforo no sangue. Assim, ocorrerá hiperparatireoidismo com excessiva mobilização óssea e saturação dos níveis plasmáticos de cálcio e fósforo, permitindo a precipitação de sais de cálcio nos tecidos. Em várias partes do mundo, herbívoros que utilizam pastagens com Solanum malacoxylon e Cestrum diurnum mostram deposição de sais de cálcio em vários tecidos moles, incluindo a aorta, os rins, tendões, ligamentos articulares e coração. O princípio ativo dessas plantas é semelhante ao da forma mais ativa da vitamina D, o 1,25- diidroxicolecalciferol. O excesso desse composto estimula a síntese de proteínas captadoras de cálcio e a absorção intestinal de cálcio, gerando hipercalcemia e possibilitando a calcificação metastática. 6.2 Aspectos morfológicos: Enquanto a Calcificação distrófica ocorre mais localizadamente, a Calcificação metastática atinge principalmente o estroma dos rins e pulmões, o estômago, o coração, a parede das artérias e a córnea. Aparentemente o pH alcalino ao longo das membranas basais dos vasos desses órgãos favorecem a precipitação dos sais. A área calcificada, quando macroscopicamente visível, mostra nódulos parenquimatosos frequentemente palpáveis, de consistência firme, pétrea ou arenosa, resistentes ao corte, com coloração brancacenta ou acinzentada. À tentativa de secção, a faca "range" ao corte. São radio-opacos ao raio X. À microscopia óptica verifica-se acidofilia inicial, com aparecimento de grumos basófilos irregulares (muitas vezes confundidos com bactérias) que confluemou crescem formando grânulos maiores, às vezes fragmentados devido à microtomia. 20 Pode ocorrer também a formação de lamelas de deposição concêntricas caracterizando os chamados "corpos psamomatosos". A coloração é azul-escuro escura ou roxa, nas colorações de HE, vermelho-escarlate à alizarina Vermelha S de Langeron (mais específica para cálcio) e negro à coloração de Van Kossa (impregnação com nitrato de prata, que detecta fosfatos, inclusive o de cálcio). À microscopia eletrônica o cálcio é melhor evidenciado utilizando-se o piroantimonato de potássio, que produz precipitados eletrodensos com o cálcio, tornando-o facilmente evidenciável ao nível ultraestrutural. Sem dúvida, tais precipitados inicialmente são vistos predominantemente nas mitocôndrias e nas vesículas da matriz das membranas. 7 EVOLUÇÃO, CONSEQUÊNCIAS/COMPLICAÇÕES, FISIOPATOLOGIA: As consequências da calcificação dependerão do local e da intensidade da deposição dos sais. Geralmente o depósito de cálcio é considerado inócuo e inerte, apesar de permanente e irreversível. A calcificação distrófica geralmente não tem grandes efeitos deletérios sobre o organismo, exceto quando afetando válvulas cardíacas (causando estenose e insuficiência valvular e cardíaca), complicando ateroscleroses ou potenciando a ocorrência de litíases. Quando ocorre nos granulomas tuberculosos, nos abscessos crônicos e nos aneurismas verminóticos, a calcificação distrófica pode ser considerada benéfica, uma vez que encarcera o agente agressor. Em geral, a calcificação metastática não causa disfunção clínica significativa, sendo a condição hipercalcêmica mais importante que a calcificação em si. Entretanto, pode ocorrer deficiência respiratória no caso de envolvimento intenso dos pulmões, e insuficiência renal nos depósitos maciços nos rins (nefrocalcinose). A metaplasia óssea ou ossificação heterotópica é uma conseqüência comum das calcificações, com a metaplasia dos fibroblastos e das células mesenquimais indiferenciadas em osteoblastos e a formação de tecido osteóide. 7.1 Patogênese das doenças Calcificação metastática ou Hipercalcemia: na calcificação metastática o cálcio está em grande quantidade no sangue, sendo chamado de Hipercalcemia e 21 com isso, o mesmo se deposita no tecido conjuntivo de certos órgãos, tais como pulmão, mucosa do corpo gástrico e papilas renais. Então sendo assim a Hipercalcemia é dividida em destruição óssea ou em Hiperparatireoidismo. Evolução: em geral, a calcificação metastática não causa disfunção clínica significativa, sendo a condição hipercalcêmica mais importante que a calcificação em si. Entretanto, pode ocorrer deficiência respiratória no caso de envolvimento intenso dos pulmões, e insuficiência renal nos depósitos maciços nos rins (nefrocalcinose). A metaplasia óssea ou ossificação heterotópica é uma conseqüência comum das calcificações, com a metaplasia dos fibroblastos e das células mesenquimais indiferenciadas em osteoblastos e a formação de tecido osteóide. Patogênese: a Hipercalcemia ocorre quando a uma enorme quantidade de cálcio no organismo sem lesão pré-existente e ela causada pelo aumento de absorção gastrointestinal ou pelo aumento de ingestão de cálcio. Quando ocorre em decorrência a ingestão de cálcio, acarretará em hipervitaminose D, com isso a vitamina D ingerida estimulará a absorção de Ca e P, que aumentará os níveis de cálcio no organismo. Quando ocorre pela absorção gastrointestinal elevada acarretará na insuficiência renal, pois o rim não conseguirá eliminar o potássio e o cálcio do organismo e com isso terá um aumento de ambos no sangue e órgãos. 7.2 Calcificação Distrófica Ocorre em elementos mortos ou degenerados, como áreas de necrose de várias etiologias, principalmente a tuberculose e substâncias hialinas (parede de artérias na arteriosclerose, trombos e cicatrizes). Evolução: a calcificação distrófica geralmente não tem grandes efeitos deletérios sobre o organismo, exceto quando afetando válvulas cardíacas (causando estenose e insuficiência valvular e cardíaca), complicando ateroscleroses ou potenciando a ocorrência de litíases. Quando ocorre nos granulomas tuberculosos, nos abscessos crônicos e nos aneurismas verminóticos, a calcificação distrófica pode ser considerada benéfica, uma vez que encarcera o agente agressor. Patogênese: uma vez iniciada a calcificação, ela prossegue e é explicada Patogênese quando, no tecido necrótico, há gorduras neutras, que se decompõem em glicerol e ácidos graxos. Estes se unem ao cálcio e formam sabões, depois, os 22 ácidos fosfórico e carbônico do sangue atuam sobre os sabões, substituem o ácido graxo e formam fosfato e carbonato de cálcio. Também por mecanismo químico, as fosfatases do tecido podem liberar fosfato que se unem e formam fosfato de cálcio. No mecanismo físico-químico o cálcio é adsorvido pelo tecido degenerado ou necrótico, onde a circulação muito lenta e a alcalinidade favorecem a calcificação. Ambos os mecanismos de calcificação devem ocorrer. 7.3 Hipocalcemia A hipocalcemia é encontrada comumente na prática médica. A sua apresentação clínica varia desde pacientes assintomáticos até com sintomatologia clínica severa. A hipocalcemia pode ser causada pela deficiência de vitamina D. Também pode indicar um problema nas quatro pequenas glândulas do pescoço (paratiroides), nos rins ou no pâncreas. Evolução: a redução dos níveis séricos de cálcio iônico aumenta a permeabilidade de membrana ao sódio e aumenta a excitabilidade de todos os tecidos excitáveis. A alteração vai ser responsável pelos principais sintomas e sinais de hipocalcemia, os quais, em grande parte, decorrem do aumento da excitabilidade neuromuscular. As manifestações mais freqüentes são: parestesia periférica e perioral, cãibra, podendo ocorrer nos casos mais graves laringoespasmo, convulsão, tetania e evoluir para óbito. Patogênese: a manifestação da hipocalcemia ocorre quando as demandas diárias de Ca, sobrepõem a capacidade do PTH e vitamina D de manter a homeostase da calcemia, ocorrendo graves problemas para o organismo, levando a alteração na ativação de proteínas fosforiladoras, devido ao Ca2+ atuar como mensageiro celular necessário para o potencial membrana. 7.4 Osteoporose A osteoporose é uma doença caracterizada por diminuição da massa óssea e deterioração na microarquitetura do tecido ósseo, levando à fragilidade mecânica e consequente predisposição a fraturas com trauma mínimo (Kanis,1994). 23 Evolução: durante sua evolução, ocorre distúrbios na absorção intestinal de cálcio, diminuição precoce nos níveis de estrogeno (hipoestrogenismo), perda de massa muscular, diminuição da atividade do sistema enzimático citocromo P450, baixa absorção e metabolização da vitamina D. Patogênese: atualmente se classifica a osteoporose de acordo com a patogenia do quadro: alto índice de remodelação óssea (turn-over ósseo alto e atividade aumentada dos osteoclastos) ou hipoatividade dos osteoblastos (como parte do processo de envelhecimento). A manutenção dos níveis normais de cálcio sanguíneo depende da ação do paratormônio, que provoca a mobilização do cálcio através de uma reabsorção óssea, enquanto que a calcitonina age suprimindo a mobilização do cálcio do osso. Quando não há essa mobilização não ocorre a reabsorção óssea e não vai haver o estímulo para os osteoblastos e isso levará tanto a perda de massa óssea, quanto a alteração da microarquitetura trabecular, determinando, por conseguinte, fragilidade óssea, com o consequente aumento no risco de fraturas, mesmo aos mínimos traumas. Os três principais mecanismos pelos qual a osteoporose se desenvolve são um osso inadequado em pico massa (o esqueleto desenvolve força e massa insuficiente durante o crescimento), reabsorção óssea excessivae inadequada formação de osso novo durante a remodelação. Uma interação entre estes três mecanismos sustenta o desenvolvimento do tecido ósseo de frágil. Fatores hormonais determinam fortemente a taxa de reabsorção óssea; falta de estrogênio (por exemplo, como resultado da menopausa) aumenta a reabsorção óssea, bem como diminui a deposição de osso novo, que normalmente ocorre em ossos de sustentação de peso e a deficiência de cálcio e vitamina D leva à deposição óssea prejudicada; além disso, as glândulas paratireoides reagem a baixos níveis de cálcio através da secreção de hormônio da paratireoide (paratormônio, PTH), que aumenta a reabsorção óssea para garantir suficiente cálcio no sangue e não nos ossos 7.5 Vitamina D A vitamina D é considerada um hormônio esteroide com amplo espectro de atuação no organismo humano. Sua ação ocorre a partir da ligação do seu metabólito ativo (1α,25-di-hidroxivitamina D) com seu receptor (VDR) que se encontra presente 24 em todo o organismo, inclusive nas células musculares lisas vasculares e nos cardiomiócitos. Evolução: se a hipovitaminose D evoluir para raquitismo, ocorrerão alterações como: atraso do crescimento e desenvolvimento motor, atraso da erupção dentária, irritabilidade, sudorese, alterações dentárias, fronte olímpica, atraso no fechamento das fontanelas, crânio tabes, rosário raquítico (alargamento das junções costo-condrais), alargamento de punhos e tornozelos (alargamento das metáfi ses), sulco de Harrison (atrofi a diafragmática) e deformidade de membros inferiores (geno varo, geno valgo). Patogênese: Deficiência de vitamina D ou Hipovitaminose D A hipovitaminose D é muito prevalente na Europa, África, América do Norte, Oriente Médio e alguns países da América do Sul, como Chile e Argentina. As concentrações séricas de vitamina D, tanto em adultos jovens quanto em idosos variam conforme a região geográfica, dependendo da latitude e das estações do ano, hábitos culturais, tais como exposição ao sol, o uso de roupas e de protetor solar por tempo prolongado e menor ingestão de vitamina D (SANTOS et al, 2013). Estudos mostram que níveis de 25(OH) D inferiores a 50 nmol/L são suficientes para provocar um aumento da PTH e perda da massa óssea (Malabananet al., 1998; Pedrosa & Castro, 2005). Então a Hipovitaminose se inicia quando a vitamina D está em baixos níveis no organismo e com isso o PTH será ativado e causará um aumento no mesmo que levará a uma perda de massa óssea que pode causar osteoporose e também haverá uma diminuição nos níveis de cálcio que causará hipocalcemia 8 Conclusão Nesse trabalho abordamos o assunto distúrbio no metabolismo de cálcio, primeiramente foi ressaltado a importância do cálcio para manter a homeostase do organismo, ou seja, o seu funcionamento de forma adequada e equilibrada, auxiliando na transmissão de impulsos nervosos, participando da estrutura óssea do esqueleto humano, e juntamente com outros elementos realizando as contrações musculares. Após a análise do funcionamento dos órgãos sem a deficiência de cálcio, foram introduzidas diversas doenças causadas pelo distúrbio do metabolismo de 25 cálcio, e observado as consequências maléficas desse procedimento, algumas das consequências apresentadas foram: fadiga, sonolência, pressão alta pele ressecada deterioração dos dentes, osteoporose, entre outras. E concluímos que o cálcio é um mineral essencial e sua ingestão não deve ser negligenciada, o seu consumo correto no dia-a-dia é fundamental para o organismo desempenhar suas funções vitais, auxiliando na qualidade de vida do indivíduo. REFERÊNCIAS Anilton Cesar Vasconcelos. Patologia Geral em Hipertexto. Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, Minas Gerais, 2000. Disponível em: < http://depto.icb.ufmg.br/dpat/old/10mineral.htm> Acesso em: 12 de março 2020. ARIOLI, Edson L.; CORRÊA, Pedro Henrique S. Hipocalcemia. 1999. Disponível em: < http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004- 27301999000600013> Acesso em: 12 de março 2020. CASTRO, Marise Lazaretti; BORBA, Victória Z. Cochenski. Síndrome de Fahr e Distúrbios do Metabolismo do Cálcio. 1999. Disponível em: < http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/1999/RN%2007%2001/Pages%20fr om%20RN%2007%2001-4.pdf> Acesso em: 12 de março 2020. JORGE, Antonio José Lagoeiro, et.al. Deficiência da Vitamina D e Doenças Cardiovasculares. 2018. Disponível em: < http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S2359- 56472018000400422&script=sci_arttext&tlng=pt> Acesso em: 12 de março 2020. Patologias e Fisiologia. Calcificações Patológicas. Disponível em: < http://www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/patoartecal.htm > Acesso em: 12 de março 2020. PINHEIRO, Tânia Marisa Macedo. A Importância Clínica da Vitamina D. 2015. Disponível em: < http://www.actafisiatrica.org.br/detalhe_artigo.asp?id=452# > Acesso em: 12 de março 2020. SOUZA, Silvia Mazzali Jorge; BATTISTELLA, Linamara Rizzo. Osteoporose - imperativos diagnósticos e terapêuticos.1994. Disponível em: < https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/5301/1/PPG_27959.pdf > Acesso em: 12 de março 2020.
Compartilhar