DIVISÃO CELULAR

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DIVISÃO CELULAR. O CICLO DE VIDA DA CÉLULA
Durante sua vida, uma célula passa por diferentes etapas, caracterizadas por eventos celulares específicos e por alterações biológicas importantes. O fluxo entre estas etapas, ou transições, é finamente regulado e requer a ação de proteínas específicas, em geral proteínas quinases, que controlam a sucessão de etapas. Basicamente as etapas ocorrem de forma cíclica, representando o ciclo de vida da célula. Este ciclo é dividido em 2 fases: a intérfase e a divisão (mitose).
A intérfase pode ser subdividida em três etapas. As fases G1, S e G2. Na fase G1, também chamada fase de crescimento, a célula cresce, dobrando seu conteúdo citoplasmático. Neste momento há intensa síntese de RNA e proteínas, além das diversas moléculas necessárias ao metabolismo da célula. Literalmente nesta fase a célula dobra seu tamanho. Na fase S, ou fase de síntese, ocorre a duplicação de DNA, um evento que será estudado mais a fundo posteriormente e que consiste na duplicação do material genético. este evento requer um aparato enzimático específico e objetiva copiar as informações de forma fidedigna. Na fase G2, ou de preparação para a divisão, a célula produz as moléculas necessárias ao processo de divisão celular. Esta etapa é muito importante, pois como o DNA estará enovelado durante a divisão (fase M), não há possibilidade de síntese das moléculas necessárias ao processo. Assim, tudo o que é necessário à divisão tem que ser produzido nesta etapa.
Eventualmente algumas células altamente especializadas não cumprem a transição de comprometimento com a divisão celular, não ultrapassando o primeiro ponto de checagem durante a fase G1. Não ultrapassando este primeiro ponto, denominado ponto de restrição, a célula entra em repouso, em um fenômeno denominado quiescência. Esta etapa é também chamada de fase G0 ou fase quiescente. Lembre que o grau de diferenciação da célula é inversamente proporcional a seu potencial de divisão. Assim, células quiescentes, são, invariavelmente, MUITO especializadas.
Durante a etapa de divisão celular, dois fenômenos importantes ocorrem: a cariocinese, ou divisão do material genético e a citocinese, ou divisão do conteúdo citoplasmático. Para fins didáticos, o processo de mitose foi subdividido em etapas, a saber: 1 - Prófase; 2 - Metáfase; 3 - Anáfase e 4 - Telófase. Aguns autores, ainda, dividem a Metáfase em ProMetáfase e Metáfase propriamente dita. Entretanto, o mais importante é que possamos compreender os eventos que ocorrem no processo de divisão, lembrando sempre que se trata de um evento contínuo.
Durante sua vida, uma célula passa por diferentes etapas, caracterizadas por eventos celulares específicos e por alterações biológicas importantes. O fluxo entre estas etapas, ou transições, é finamente regulado e requer a ação de proteínas específicas, em geral proteínas quinases, que controlam a sucessão de etapas. Basicamente as etapas ocorrem de forma cíclica, representando o ciclo de vida da célula. 
O Ciclo celular consiste em uma série de eventos que alternam a divisão celular e a intérfase (etapa que ocorre entre as divisões). Dois importantes processos ocorrem no ciclo celular:
1) a duplicação do DNA, que corresponde à duplicação do material genético e 
2) a divisão, que tanto envolve o material genético (cariocinese), quanto o conteúdo citoplasmático (citocinese).
O ciclo celular é dividido em etapas: Intérfase e Mitose. A intérfase, que corresponde ao período entre as divisões é dividida em:
Fase G1 (Gap1) = etapa de crescimento (aumento do volume citoplasmático) e preparação do DNA para replicação. É uma etapa de elevada taxa metabólica, com alta produção de proteínas e energia;
Fase S (Síntese) = etapa de síntese do DNA, na qual o genoma é duplicado;
Fase G2 (Gap2) = etapa de preparação da célula para divisão. Esta etapa é muito importante, pois como o DNA estará enovelado durante a divisão (fase M), não há possibilidade de síntese das moléculas necessárias ao processo. Assim, a síntese de todas as moléculas que serão requeridas nos processos de citocinese e cariocinese tem que ser produzido nesta etapa.
A mitose, também chamada Fase M, corresponde à etapa de divisão propriamente dita, na qual ocorrem os processos de citocinese e cariocinese.
Algumas células altamente especializadas não cumprem a transição de comprometimento com a divisão celular, não ultrapassando o primeiro ponto de checagem durante a fase G1. Não ultrapassando este primeiro ponto, denominado ponto de restrição, a célula entra em repouso, em um fenômeno denominado quiescência. Esta etapa é também chamada de fase G0 ou fase quiescente, se caracterizando pelo fato da célula manter sua atividade metabólica sem ter necessidade de duplicar o DNA para se dividir. Células quiescentes não realizam divisão celular. Em geral, as células que estão nesta etapa são altamente especializadas, não dispondo do elevado montante energético necessário para o cumprimento pleno do processo de divisão. Há uma correlação inversa entre o grau de especialização celular e o potencial de proliferação: Quanto maior a especialização de uma célula, menor a sua capacidade de divisão. Assim, células quiescentes NÃO se dividem!
O controle do ciclo celular consiste na determinação da habilidade da célula de cumprir as diversas etapas do processo, sendo controlado por proteínas citoplasmáticas. Duas classes principais de proteínas participam deste processo: As ciclinas e os CDKs (cyclin dependent kinases – quinases dependentes de ciclina).
Ciclinas – proteínas cuja concentração varia (aumenta ou diminui) ao longo do ciclo de vida da célula.
•         Ciclinas de G1 (D ciclinas)
•       Ciclinas da fase-S (ciclinas E e A)
•       Cilcinas mitóticas (B ciclinas)
Quinases dependentes de ciclina (CDKs) – proteínas cuja concentração é constante ao longo do ciclo de vida da célula.
•         CDK de G1 (CDK4)
•         CDK da fase-S (CDK2)
•         CDK da fase-M (CDK1)
Ao serem ativadas pelas ciclinas, os CDKs adicionam grupamentos fosfato (que possuem carga) a uma variedade de proteínas (que são seus substratos de catálise) para controlar os diferentes processos envolvidos no ciclo celular – estes processos envolvem a ativação ou inativação de proteínas-alvo, que determinarão o curso do ciclo da célula em questão.
Representando graficamente o comportamento de ciclinas e CDKs ao longo do ciclo celular (concentração x tempo), observaríamos a oscilação das ciclinas (em azul) e a constancia dos CDKs (em vermelho).
O aumento da concentração do Fator de promoção da fase S (SPF), que inclui ciclinas do tipo A ligadas à CDK2, leva entra no núcleo e prepara a célula para replicar seu DNA (e seus centrômeros). Conforme o DNA é replicado, E ciclinas são degradadas, e os níveis de ciclinas mitóticas começa a aumentar (em G2). O Fator de promoção da fase M (o complexo das ciclinas mitóticas do tipo B com CDK da fase M (CDK1) inicia uma serie de processos, incluindo a montagem dos fusos mitóticos, a vesiculação do envelope nuclear, a interrupção de todos os processos de transcrição genética e a condensação dos cromossomos.
DIVISÃO CELULAR - MITOSE
A mitose é uma estratégia de divisão que está diretamente relacionada aos processos de crescimento dos organismos pluricelulares e a reposição de células.
Durante a mitose, dois fenômenos importantes ocorrem: a cariocinese, ou divisão do material genético e a citocinese, ou divisão do conteúdo citoplasmático. Para fins didáticos, o processo de mitose foi subdividido em etapas, a saber: 1 - Prófase; 2 - Metáfase; 3 - Anáfase e 4 - Telófase. Aguns autores, ainda, dividem a Metáfase em ProMetáfase e Metáfase propriamente dita. Entretanto, o mais importante é que possamos compreender os eventos que ocorrem no processo de divisão, lembrando sempre que se trata de um evento contínuo.
Na prófase, o material genético é condensado, constituindo os cromossomos. Nas células eucariontes, o DNA ocorre em associação a proteínas (que discutiremos na aula de cromossomos), constituindoa cromatina.A membrana nuclear é vesiculada e ocorre formação do fuso de divisão, a partir da migração dos centríolos para os polos opostos da célula, formando uma "rede" de microtúbulos aos quais os cromossomos se ligarão (Figura 1, I, II e IIII). Na metáfase, os cromossomos ligados às fibras do fuso de divisão são alinhados na porção mediana da célula (placa equatorial) (Figura 1 - IV). Na anáfase os cromossomos (que foram duplicados na fase S do ciclo celular, sendo constituídos de duas cromátides ligadas pelo centrômero) são separados (cariocinese), a partir da despolimerização dos microtúbulos (Figura 1- V e VI). Na telófase, os cromossomos já foram separados e há restituição da membrana nuclear. Coclui-se a divisão, com a citocinese, que corresponde à divisão do conteúdo citoplasmático (Figura 1 - VII e VIII).
 DIVISÃO CELULAR - MEIOSE
A meiose é uma estratégia de divisão que está relacionada a formação de gametas. Durante a meiose ocorre apenas uma duplicação do DNA associada a duas divisões celulares sucessivas. Assim, o produto da meiose é a formação de quatro células filhas que contém metade do material genético da célula mãe. A primeira divisão é reducional (reduz à metade o conteúdo genético da célula filha) e a segunda divisão é equacional (distribui o conteúdo reduzido às células filhas). A meiose é subdividida em Meiose I e Meiose II.
A Prófase I é a etapa na qual os cromossomos se espiralizam e, com a formação da tétrade meiótica, pode haver intercâmbio de material genético entre cromátides não irmãs. Este fenômeno de troca é conhecido comocrossing over ou permutação.
A Prófase I é subdividida em: 
Leptóteno – cromossomos se apresentam finos e longos;
Zigóteno – ocorre o pareamento dos cromossomos homólogos (bivalentes), onde cada bivalente apresenta quatros filamentos compactados (cromátides) de DNA (tétrade meiótica). Há a sinapse e a formação do complexo sinaptonêmico;
Paquíteno – ocorre o crossing over e permuta gênica entre segmentos de cromátides homólogas, sendo o processo uma fonte de variabilidade genética;
Diplóteno – os cromossomos homólogos se separam;
Diacinese – o complexo sinaptonêmico é desfeito, os cromossomos estão espiralizados, membrana nuclear é vesiculada e os centríolos se organizam para formar o fuso de divisão.
Na Metáfase I os cromossomos são dispostos na placa equatorial para que na Anáfase I, os fusos migrem para polos opostos, carreando cromossomos homólogos inteiros. Na Telófase I os cromossomos atingem os polos, a membrana nuclear é refeita e a membrana celular é estrangulada, formando duas células filhas com duas cromátides de cada cromossomo.
  
Na segunda divisão, a meiose II, as etapas da Prófase II e Metáfase II são semelhantes aos processos que ocorrem na mitose. Na Anáfase II os fusos de divisão se contraem e carreiam as cromátides irmãs para polos opostos. Na Telófase II as cromátides atingem os polos opostos, há reconstituição da membrana nuclear e, finalmente, o estrangulamento da membrana celular, formando quatro células filhas,  cada uma com uma cromátide de cada cromossomo da célula mãe.
Nos homens, o processo de formação dos gametas é denominado espermatogênese, sendo formados quatro espermatozóides para cada espermatogônia que entra em meiose.
Nas mulheres, o processo é denominado ovogênese e tem como característica a formação de um óvulo e três corpúsculos polares para cada ovogônia que entra em divisão.
DIVISÃO CELULAR - MEIOSE
O processo de divisão meiótica envolve uma replicação de DNA seguida por duas divisões sucessivas. Desta forma, ocorre redução no número de cromossomos das células formadas. A meiose está associada a formação de células especiais envolvidas com o processo reprodutivo, os gametas. Com a redução no número de cromossomos que ocorre na meiose, cada gameta apresenta metade do conjunto genético da espécie e, após a fecundação, com a fusão dos núcleos gaméticos masculino e feminino, o número de cromossomos da espécie é restituído.
Na primeira etapa da meiose, durante a prófase (Profase I) ocorre o pareamento dos cromossomos homólogos duplicados, formando uma estrutura denominada tétrade meiótica. É neste momento que pode haver o entrecruzamento dos braços dos cromossomos, chamado quiasma,  permitindo a troca de segmentos entre os cromossomos, em um fenômeno conhecido como permutação ou crossing-over. A ocorrência de crossing-over acarreta em aumento de variabilidade genética, já que novas combinações genéticas são constituídas.
ESTRUTURA E NOMENCLATURA CROMOSSÔMICA
Nas células eucariontes, O DNA ocorre associado a proteínas, sendo denominado cromatina. A forma mais relaxada da cromatina, que é trancricionalmente ativa, é denominadaeucromatina. A forma mais condensada é denominadaheterocromatina. Durante o processo de divisão celular, a célula necessita compactar a cromatina para permitir a segregação adequada. Este processo ocorre na prófase e envolve diversos tipos de proteínas, que empacotam o DNA em etapas formando oscromossomos.
Os cromossomos apresentam em sua estrutura diversos elementos. As cromátides são os filamentos de DNA associados a proteínas e compactados. A região mais condensada, que divide a cromátide em dois braços é o centrômero. Cada braço recebe uma designação. O braço curto (p) e o braço longo (q). A extremidade do cromossomo é o telômero.
Os cromossomos podem ser classificados de acordo com a posição do centrômero (também chamado constricção primária) em:
1 - metacêntrico - centrômero divide o cromossomo em dois braços de igual tamanho
2 - submetacêntrico - centrômero está deslocado do centro da cromátide e divide o cromossomo em dois braços, um dos quais é claramente maior que o outro (em uma razão aproximada de 1/3 2 2/3 da extensão da cromátide)
3 - acrocêntrico - centrômero está próximo da extremidade, dividindo o cromossomo em dois braços, um bem mais reduzido que o outro.
4 - telocêntrico - centrômero ocorre na extremidade telomérica, constituíndo uma cromátide com apenas um braço longo.
Cromossomo 
Os cromossomos são as unidades básicas da hereditariedade. O estudo destas estruturas celulares responsáveis pela transmissão das características é denominado citogenética.  Estruturalmente, o cromossomo pode ser definido como uma unidade filamentosa de DNA altamente enovelada, que é observada durante o processo de divisão celular. Entretanto, o uso generalizado levou à associação do termo cromossomo ao material genético de uma célula.
 
O enovelamento característico dos cromossomos é decorrente da associação do filamento de DNA com proteínas (denominadas histonas e não histonas), constituindo uma unidade estrutural denominada cromatina. 
A cromatina pode ser classificada em dois grupos gerais: i) a cromatina mais condensada, indisponível para transcrição dos genes, que é chamada heterocromatina e ii) a cromatina mais frouxamente enovelada, disponível para transcrição dos genes, denominada eucromatina. O empacotamento da cromatina é extremamente importante para a viabilidade da célula. Imagine que você fosse capaz de alinhar os 46 cromossomos que compõe o genoma nuclear humano. O filamento formado teria cerca de 1,8m! Isso mesmo, cerca de um metro e oitenta!
 
As proteínas que se associam ao DNA para compor a cromatina pertencem basicamente a dois grupos: i) as histonas, proteínas de caráter básico que são as responsáveis pelas etapas iniciais de condensação (enovelamento) do DNA e ii) as proteínas não-histonas, que pertencem a uma ampla variedade de famílias protéicas e são responsáveis pelas etapas posteriores de condensação e que culminam com o empacotamento máximo da cromatina, denominado cromossomo. O cromossomo é, então, o DNA na sua forma mais enovelada (e que se apresenta como uma molécula em forma de bastão com um comprimento cerca de 10.000 vezes menor que a molécula de DNA que o originou).
Diversas etapas, inicialmente envolvendo os 5 tipos de histonas (H1, H2a, H2b, H3 e H4) devem ser cumpridas para que o enovelamento possa ser concretizado. A associaçãocom unidades de quatro tipos de histonas em pares (2 unidades de cada um dos tipos H2a, H2b, H3 e H4), denominada octâmero de histonas, é o primeiro passo, formando o nucleossoma, uma estrutura que se assemelha a um colar de contas. A presença da histona H1 nos intervalos do nucleossoma forma o solenóide, que, por sua vez, é enovelado sobre si mesmo gerando uma fibra cromossômica. O empacotamento sequencial das fibras gera o cromossomo propriamente dito.
Podemos identificar uma série de elementos na organização estrutural de um cromossomo. Cada filamento constitui uma cromátide, que possui 2 extremidades denominadas telômeros. A cromátide é dividida por uma região mais condensada, denominada centrômero. O centrômero tem papel importante na separação dos cromossomos, pois é nesta região que se encontra o cinetocóro, complexo proteíco ao qual as proteínas do fuso de divisão se ligam.
O centrômero divide a cromátide em dois segmentos: o braço curto (referido como p) e o braço longo (referido como q). Dependendo da posição que o centrômero ocupa, podemos classificar os cromossomos em metacêntrico (centrômero na região central); sub-metacêntrico (centrômero deslocado para uma das extremidades, estabelecendo um braço que ocrresponde a cerca de 2/3 do cromossomo e outro correspondente a 1/3); acrocêntrico (centromero nitidamente deslocado para uma das extremidades) e telocêntrico (centrômero na região telomérica, fazendo com que o cromossomo apresente apenas 1 braço).
Em relação ao tamanho, originalmente os cromossomos foram divididos em 7 grupos (A a G), em ordem decrescente de tamanho:
- grupo A – cromossomos 1, 2 e 3
- grupo B – cromossomos 4 e 5
- grupo C – cromossomos 6 a 12 e X
- grupo D – cromossomos 13 a 15
- grupo E – cromossomos 16 a 18
- grupo F – cromossomos 19 e 20
- grupo G – cromossomos 21, 22 e Y
Com as técnicas de bandeamento, cada cromossomo pode ser identificado a partir de seu padrão de bandas. Estas técnicas consistem no tratamento de uma preparação de células rompidas que encontravam-se em processo de divisão, que são coradas e analisadas em microscópio. Com o bandeamento é possível identificar cada um dos cromossomos. A partir de então, os cromossomos autossômicos são numerados de 1 a 22 em ordem decrescente de tamanho. O par sexual é composto pelos cromossomos X e Y. Desta forma, a espécie humana apresenta 24 tipos de cromossomos diferentes: os 22 autosomos, e os sexuais X e Y (que apesar de comporem um par são diferentes entre si).
Pertencemos ao sistema de determinação sexual XY. Neste sistema, os machos são heterogaméticos, ou seja, formados a partir da fecundação envolvendogametas que carreiam cromossomos sexuais diferentes (o espermatozóide leva o Y e o óvulo leva o X). As fêmeas, por sua vez, são homogaméticas, ou seja, formadas por gametas que carreiam o mesmo tipo de cromossomo sexual. Outros tipos de sistema de determinação sexual são  o ZW (comumente observado em aves), no qual as fêmeas são heterogaméticas e os machos homogaméticos e o sistema X0, no qual não há cromossomo Y. Neste sistema, as fêmeas são XX e os machos X0, assim, quem tem número par de cromossomos é fêmea e quem tem número ímpar é macho.
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Eventualmente um fenômeno de separação incorreta dos cromossomos ocorre durante a divisão de uma célula. Este erro de separação é chamado não disjunção. O fenômeno pode ocorrer tanto na mitose quanto na meiose.
Quando ocorre na meiose, a não disjunção leva à formação de gametas com número incorreto de cromossomos. Entretanto, há diferença na proporção de gametas anômalos formados dependendo do erro ocorrer na primeira divisão (meiose I ou divisão reducional) ou na segunda divisão (meiose II ou divisão equacional). Quando há erro na primeira divisão, 100% dos gametas gerados tem conteúdo cromossômico anormal (50% com cromossomos a mais e 50% com cromossomos a menos). Já se o erro ocorre na segunda divisão, 50% dos gametas dserão normais, mas os 50% remanescentes terão número incorreto de cromossomos (25% com cromossomos a mais e 25% com cromossomos a menos).
A ocorrência de não disjunção mitótica leva a uma condição denominada mosaicismo cromossômico. Neste caso, como o erro ocorre em células somáticas, uma parte das células do organismo tem constituição cromossômica normal e outra parte fica com constituição cromossômica anormal. Assim,  do ponto de vista genético, diferentes populações celulares coexistem no mesmo organismo.
A não disjunção é a causa principal das anormalidades que envolvem o número dos cromossomos. 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
As anomalias cromossômicas numéricas podem ser de dois tipos: as euploidias, nas quais há uma alteração envolvendo um conjunto cromossômico completo ou seu múltiplo (n, 2n, 3n, etc....) 
e as aneuploidias, nas quais o número de cromossomos envolvidos não alcança um conjunto cromossômico completo, ou seja, vai de 1 a (n-1) cromossomos, a mais ou a menos. O tipo mais comum de aneuploidia é a trissomia (presença de 3 cromossomos), mas podemos ter outras formas de variação, como a nulissomia, a monossomia e a tetrassomia
Em nossa espécie, a euploidia é incompatível com a sobrevida. Triploidia (3n) em natimortos e tetraploidia (4n) em molas já foram descritas. Já as aneuploidias possuem configurações genéticas viáveis, permitindo que inferências sejam feitas em relação à presença de cromossomos supra  (a mais) ou infra (a menos) numerários. Em termos gerais, poucas combinações genéticas com número de cromossomos alterado são viáveis, e, dentre estas, destacamos 3 anomalias que quenvolvem cromossomos autossômicos e 4 que envolvem cromossomos sexuais:
Autossômicas - ocorrem indistintamente em homens e mulheres
trissomia do 13, a síndrome de Patau
trissomia do 18, a síndrome de Edwards
trissomia do 21, a síndrome de Down (evite o termo "mongolismo")
Sexuais - ocorrem distintamente em homens e mulheres
femininas
trissomia do X, a síndrome do triplo X (evite o termo "síndrome da superfêmea")
monossomia do X, a síndrome de Turner
masculinas
dissomia do X, trissomia sexual, a síndrome de Klinefelter
dissomia do Y, trissomia sexual, a síndrome do duplo Y (evite o termo "síndrome do supermacho") 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS
Além dos distúrbios envolvendo a alteração do número dos cromossomos, temos também as anomalias que afetam a estrutura cromossômica como decorrência de quebras cromossômicas seguidas ou não de realocação de segmentos cromossômicos em regiões anormais.
Basicamente podemos categorizar estas ocorrências em quatro grupos:
1) deleções
neste tipo de anomalia estrutural, uma parte do cromossomo é perdida, resultando em monossomia para a região perdida. As deleções podem ser intersticiais, quando envolvem 2 pontos de quebra, com perda de um segmento interno e subsequente reunião da cromátide ou terminais, quando envolvem apenas um ponto de quebra, com perda de toda a extremidade do braço da cromátide.
2) duplicações
um segmento cromossômico é inserido em um homólogo, resultando na duplicação do segmento
3) inversões
nesta tipo de ocorrência, um segmento cromossômico é destacado e, após sofrer um giro de 180 graus, é reinserido (ficando com a orientação inversa)
4) translocação
quando há troca de segmentos entre cromossomos não homólogos, chamamos translocação recíproca. se a troca envolve um braço inteiro do cromossomo, ela é dita Robertsoniana.