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FARMÁCIA – FM 2º e 3º Período- manhã e noite AULA-02: INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR DOCENTE: Prof. MSc. Evandro S. Ricardi DISCENTE: __________________________________________ BIOQUÍMICA FARMACÊUTICA AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 1 INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR INTRODUÇÃO ÿ Fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores. ÿ RECEPTORES: macromoléculas-alvo especializadas presentes na superfície ou no interior celular. ÿ Interação: enzimas, ácidos nucléicos ou receptores de membrana. ÿ Receptor reconhece o ligante (fármaco) causando uma alteração conformacional ou efeito bioquímico. ÿ Administração de um fármaco NUNCA induz uma função não existente na célula. ÿ Terapia Genética --------‡ desafia esse conceito. ÿ Interação Fármaco-Receptor: TEORIA CHAVE/FECHADURA (Emil Fischer/1894). ÿ Ligações Fármaco-Receptor envolve ligações químicas: ligações eletrostáticas, covalentes... Fármaco + Receptor --------‡ Complexo FR -------‡ Efeito biológico FASE FARMACÊUTICA Liberação do Fármaco FASE FARMACOCINÉTICA ¸ Absorção ¸ Distribuição ¸ Metabolismo ¸ Excreção FASE FARMACODINÂMICA Interação com local de ação EFEITO FARMACOLÓGICO AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 2 ESTRUTURAS DOS RECEPTORES ¸ Existem quatro “superfamílias” de receptores. ¸ Três “superfamílias” consistem em receptores de membrana (transmembrana). ¸ O quarto tipo é intracelular. 1. Canais iônicos disparados por ligantes: ¸ Denominados receptores ionotrópicos. ¸ Participam principalmente da transmissão rápida. ¸ Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal. ¸ A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos ¸ Alguns exemplos: receptores nicotínicos, GABA AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 3 Receptores musculares Nicotínicos (Nm) presentes nas fibras musculares, causam influxo de Sódio/Cálcio, provocando contração muscular. Fármacos: ¸ Agonistas Colinérgicos (colinomiméticos) ex. betanecol (Liberan®), pilocarpina ¸ Antagonistas – Bloqueadores ex. tubocurarina, vecurônio (Vecuron®) Receptores GABA GABA (ácido gama-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório dos interneurônios cerebrais. Os receptores gabanérgicos circunda e regula o canal de cloreto. A ativação do receptor pelo GABA resulta em influxo de cloreto hiperpolarizando o neurônio. Fármacos ¸ Benzoadiazepinas: alprazolam, diazepam, clonazepam, midazolam. 2. Receptores ligados à Proteína G: ¸ Receptores metabotrópicos. ¸ Peptídios com sete regiões que se estendem através da membrama. ¸ A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (γβα), em que a subunidade α possui atividade GTPase. ¸ Proteína G ----‡ interage com nucleotídoes guanínicos GTP (trifosfato de guanosina) e GDP (difosfato de guanosina) ¸ Efetores : segundos mensageiros (adenililciclase, fosfolipase C) ¸ Alguns receptores: muscarínicos da ACh, dopamina, opiáceos, 5-HT Canais Iônicos AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 4 Fármacos: ¸ Simpatomiméticos: adrenalina, dopamina, isoproterenol (Isuprel®), anfetaminas ¸ Bloqueadores adrenérgicos: clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), prazosina (Minipress®), propranolol (Inderal®) 3. Receptores ligados a enzimas: ¸ Receptores com atividade enzimática citosólica. ¸ Receptores de hormônios (Insulina) e fatores de crescimento. 4. Receptores intracelulares: ¸ Receptor inteiramente intracelular. ¸ Ligante difundi para o interior da célula ¸ Hormônios esteróides Receptores acoplados à Proteína G GDP AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 5 Receptores de Insulina ¸ Receptores de membrana com subunidades α e β. ¸ Insulina interage com a subunidade α. ¸ Subunidade β (citosólica) é uma tirosina quinase. Mecanismo: A ligação da insulina às subunidades α do receptor de insulina induz alterações conformacionais, promovendo a fosforilação da tirosina quinase da subunidade β. A tirosina quinase receptora fosforila outras proteínas-alvo, conhecidas como Substrato do Receptor de Insulina ( IRS- "insulin receptor substrate"), a ativação desse sistema interage com diversas proteínas-alvo, desencadeiando o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesículas internas até a membrana plasmática, estimulando a captação da glicose do sangue e estimulando a síntese de glicogênio. Mecanismo Insulina-Receptor AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 6 Receptores controlados pela Proteína G ¸ Duas vias chaves são controladas por receptores através de proteínas G. ¸ Ambas podem ser ativadas (Ga) ou inibidas (Gi) por ligantes farmacológicos. 1. Via da adenilato ciclase/AMPc: ¸ AMPc (3,5- adenosina-monofosfato cíclico). ¸ Adenilato ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc. ¸ O AMPc ativa várias proteínas quinases. Efeitos Regulatórios do AMPc: ‹ Metabolismo Energético: A ligação de hormônios, como Glucagon ou Adrenalina, a receptores ligados a Proteína G, sinaliza a necessidade do Glicogênio ser degradado, seja para elevar o nível de glicose sanguínea ( Via Glucagon-hepatócito) ou fornecer energia no músculo em trabalho (Via Adrenalina/β-adrenorreceptor). AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 7 ‹ Músculo Cardíaco: Receptores β-Adrenérgicos (S.N.A.Simpático) ¸ Ativação AMPc ¸ Agonistas: Epinefrina e Anfetaminas ¸ Antagonistas: Propranolol e Atenolol Receptores Muscarínicos/Ach (S.N.A.Parassimpático) ¸ Inibição adenilato ciclase ¸ Reduz formação da AMPc ¸ Antagonistas: atropina Glucagon/Adrenalina Receptor Proteína-G Adenilato Ciclase Síntese AMPc Proteína Quinase Proteína Quinase Glicogênio Sintetase Inibição síntese Glicogênio Fosforilase Quinase Glicogênio Fosforilase Degradação Glicogênio AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 8 2. Via Fosfolipase C / Fosfato de Inositol A Fosfolipase C ativada pelo complexo Fármaco-Receptor cliva o fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato ligado à membrana, liberando dois “mensageiros secundários”: Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). ¸ Inositol 1,4,5-trifosfato: liga-se a receptores no retículo endoplasmático, provocandoliberação de íons Ca+2. ¸ Diacilglicerol: ativa proteínas quinase (PKC). ¸ Receptores: Muscarínicos/Ach ¸ Ações: secreção gátrica, motilidade gastrointestinal, contração da musculatura lisa, vasodilatação. ¸ Fármacos Agonistas: Acetilcolina, Betanecol (Urecholine®) ¸ Fármacos Antagonista: escopolamina, pirenzepina (Gastrozepine®) AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 9 RECEPTORES INTRACELULARES ¸ Receptores que regulam a transcrição do DNA. ¸ Os receptores são proteínas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas células. ¸ Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vitmina-D, Ácido Retinóico. ¸ Ligantes atravessam a membrana celular (lipossolúveis). ¸ Resposta fisiológica de horas a dias. ¸ Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas. AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 10 TRANSDUÇÃO DE SINAIS Organismos multicelulares podem ser considerados sociedades celulares extremamente complexas, na qual cada indivíduo (célula) possui funções específicas e dinâmicas, objetivando o bem do organismo e não o de cada célula. Para que estas funções possam ser desempenhadas adequadamente, células recebem e emitem uma grande variedade de informações, desde o contato com as células vizinhas até sinalizadores químicos sintetizados por outras células. ¸ Interação Receptor-Ligante ativa a transdução de sinais. ¸ Transmissão externa para o citoplasma da célula. ¸ Cascata de eventos bioquímicos. ¸ Amplificação do sinal. Amplificação do Sinal: uma molécula ativada induz uma cascata que leva à ativação de várias moléculas em seguida. AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 11 FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula (sítio-receptor) são determinados por forças intermoleculares: eletrostáticas, ligações de hidrogênio, de dispersão e ligações covalentes. Em uma interação fármaco-receptor típica normalmente ocorre uma combinação dessas forças, sendo, no entanto necessário estudá-las separadamente, de modo a reconhecer sua natureza e assim propor modelos para interações ligante / sítio receptor. 1. Forças Eletrostáticas ¸ Resulta de uma atração eletrostática entre íons de sinais contrários. ¸ Grupos que podem se ligar aos Fármacos que se encontram na forma iônica: Carboxilas, Hidroxilas, Fosfatos e Aminas. 2. Pontes de Hidrogênio ¸ São interações formadas entre heteroátomos eletronegativos como Oxigênio, Nitrogênio, Enxofre, e o átomo de Hidrogênio. fármaco ionizado receptor ionizado interação iônica AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. Página | 12 3. Forças de Van der Walls ¸ Estas forças atrativas são conhecidas também como Forças de Dispersão de London. ¸ Resulta da interação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. 4. Ligações Covalentes ¸ Ocorre quando dois átomos compartilham um par de elétrons. ¸ Moléculas importantes: Oxigênio, Enxofre, Nitrogênio.
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