Bioquimica Farmacêutica Receptores Membrana

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FARMÁCIA – FM 2º e 3º Período- manhã e noite 
 
AULA-02: INTERAÇÃO FÁRMACO - RECEPTOR 
 
 
DOCENTE: Prof. MSc. Evandro S. Ricardi 
 
 
DISCENTE: __________________________________________ 
 
 
 
BIOQUÍMICA 
FARMACÊUTICA 
 
AULA – 02 BIOQUÍMCA FARMACÊUTICA –Prof. Evandro R. 
 
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INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
 
Ø Fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores. 
 
Ø RECEPTORES: macromoléculas-alvo especializadas presentes na superfície ou no interior celular. 
 
Ø Interação: enzimas, ácidos nucléicos ou receptores de membrana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ø Receptor reconhece o ligante (fármaco) causando uma alteração conformacional ou efeito bioquímico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ø Administração de um fármaco NUNCA induz uma função não existente na célula. 
 
Ø Terapia Genética --------à desafia esse conceito. 
 
Ø Interação Fármaco-Receptor: TEORIA CHAVE/FECHADURA (Emil Fischer/1894). 
 
Ø Ligações Fármaco-Receptor envolve ligações químicas: ligações eletrostáticas, covalentes... 
 
 
 
Fármaco + Receptor --------à Complexo FR -------à Efeito biológico 
FASE FARMACÊUTICA 
 
Liberação do Fármaco 
FASE FARMACOCINÉTICA 
 
ü Absorção 
ü Distribuição 
ü Metabolismo 
ü Excreção 
 
 
FASE FARMACODINÂMICA 
 
Interação com local de ação 
EFEITO 
FARMACOLÓGICO 
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ESTRUTURAS DOS RECEPTORES 
 
 
 
ü Existem quatro “superfamílias” de receptores. 
 
ü Três “superfamílias” consistem em receptores de membrana (transmembrana). 
 
ü O quarto tipo é intracelular. 
 
 
1. Canais iônicos disparados por ligantes: 
 
 
ü Denominados receptores ionotrópicos. 
ü Participam principalmente da transmissão rápida. 
ü Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal. 
ü A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em milissegundos 
ü Alguns exemplos: receptores nicotínicos, GABA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Receptores musculares Nicotínicos (Nm) presentes nas 
fibras musculares, causam influxo de Sódio/Cálcio, 
provocando contração muscular. 
 
Fármacos: 
ü Agonistas Colinérgicos (colinomiméticos) 
ex. betanecol (Liberan®), pilocarpina 
 
ü Antagonistas – Bloqueadores 
ex. tubocurarina, vecurônio (Vecuron®) 
 
 
 
 
Receptores GABA 
 
GABA (ácido gama-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório dos interneurônios cerebrais. 
Os receptores gabanérgicos circunda e regula o canal de cloreto. A ativação do receptor pelo GABA 
resulta em influxo de cloreto hiperpolarizando o neurônio. 
 
Fármacos 
ü Benzoadiazepinas: alprazolam, diazepam, clonazepam, midazolam. 
 
 
 
2. Receptores ligados à Proteína G: 
 
 
ü Receptores metabotrópicos. 
ü Peptídios com sete regiões que se estendem através da membrama. 
ü A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (gba), em que a 
subunidade a possui atividade GTPase. 
ü Proteína G ----à interage com nucleotídoes guanínicos GTP (trifosfato de guanosina) e GDP 
(difosfato de guanosina) 
ü Efetores : segundos mensageiros (adenililciclase, fosfolipase C) 
ü Alguns receptores: muscarínicos da ACh, dopamina, opiáceos, 5-HT 
 
 
 
 
 
 
Canais Iônicos 
 
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Fármacos: 
 
ü Simpatomiméticos: adrenalina, dopamina, isoproterenol (Isuprel®), anfetaminas 
 
ü Bloqueadores adrenérgicos: clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), prazosina 
(Minipress®), propranolol (Inderal®) 
 
 
 
3. Receptores ligados a enzimas: 
 
ü Receptores com atividade enzimática citosólica. 
ü Receptores de hormônios (Insulina) e fatores de crescimento. 
 
4. Receptores intracelulares: 
 
ü Receptor inteiramente intracelular. 
ü Ligante difundi para o interior da célula 
ü Hormônios esteróides 
 
 
 
Receptores acoplados à Proteína G 
 
GDP 
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Receptores de Insulina 
 
ü Receptores de membrana com subunidades a e b. 
ü Insulina interage com a subunidade a. 
ü Subunidade b (citosólica) é uma tirosina quinase. 
 
Mecanismo: 
 A ligação da insulina às subunidades a do receptor de insulina induz alterações conformacionais, 
promovendo a fosforilação da tirosina quinase da subunidade b. 
 A tirosina quinase receptora fosforila outras proteínas-alvo, conhecidas como Substrato do 
Receptor de Insulina ( IRS- "insulin receptor substrate"), a ativação desse sistema interage com diversas 
proteínas-alvo, desencadeiando o movimento dos transportadores da glicose (GluT4) das vesículas 
internas até a membrana plasmática, estimulando a captação da glicose do sangue e estimulando a síntese 
de glicogênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo Insulina-Receptor 
 
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Receptores controlados pela Proteína G 
 
 
ü Duas vias chaves são controladas por receptores através de proteínas G. 
ü Ambas podem ser ativadas (Ga) ou inibidas (Gi) por ligantes farmacológicos. 
 
1. Via da adenilato ciclase/AMPc: 
 
ü AMPc (3,5- adenosina-monofosfato cíclico). 
ü Adenilato ciclase catalisa a formação do mensageiro intracelular AMPc. 
ü O AMPc ativa várias proteínas quinases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos Regulatórios do AMPc: 
 
 Ü Metabolismo Energético: 
 
 A ligação de hormônios, como Glucagon ou Adrenalina, a receptores ligados a Proteína G, 
sinaliza a necessidade do Glicogênio ser degradado, seja para elevar o nível de glicose sanguínea ( Via 
Glucagon-hepatócito) ou fornecer energia no músculo em trabalho (Via Adrenalina/b-adrenorreceptor). 
 
 
 
 
 
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 Ü Músculo Cardíaco: 
 
 
Receptores b-Adrenérgicos (S.N.A.Simpático) 
 
ü Ativação AMPc 
ü Agonistas: Epinefrina e Anfetaminas 
ü Antagonistas: Propranolol e Atenolol 
 
 
 
 
 Receptores Muscarínicos/Ach (S.N.A.Parassimpático) 
 
ü Inibição adenilato ciclase 
ü Reduz formação da AMPc 
ü Antagonistas: atropina 
 
 
 
 
 
 
 
Glucagon/Adrenalina 
Receptor Proteína-G 
Adenilato Ciclase 
Síntese AMPc 
Proteína Quinase 
Proteína Quinase 
Glicogênio 
Sintetase 
Inibição síntese 
Glicogênio 
Fosforilase 
Quinase 
Glicogênio 
Fosforilase 
Degradação 
Glicogênio
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2. Via Fosfolipase C / Fosfato de Inositol 
 
 
 A Fosfolipase C ativada pelo complexo Fármaco-Receptor cliva o fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato 
ligado à membrana, liberando dois “mensageiros secundários”: Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e 
diacilglicerol (DAG). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ü Inositol 1,4,5-trifosfato: liga-se a receptores no retículo endoplasmático, provocando liberação de 
íons Ca+2. 
 
ü Diacilglicerol: ativa proteínas quinase (PKC). 
 
ü Receptores: Muscarínicos/Ach 
 
ü Ações: secreção gátrica, motilidade gastrointestinal, contração da musculatura lisa, vasodilatação. 
 
ü Fármacos Agonistas: Acetilcolina, Betanecol (Urecholine®) 
 
ü Fármacos Antagonista: escopolamina, pirenzepina (Gastrozepine®) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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RECEPTORES INTRACELULARES 
 
ü Receptores que regulam a transcrição do DNA. 
ü Os receptores são proteínas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas células. 
ü Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vitmina-D, Ácido Retinóico. 
ü Ligantes atravessam a membrana celular (lipossolúveis). 
ü Resposta fisiológica de horas a dias. 
ü Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
 
Organismos multicelulares podem ser considerados sociedades celulares extremamente 
complexas, na qual cada indivíduo (célula) possui funções específicas e dinâmicas, objetivando o bem do 
organismo e não o de cada célula. Para que estas funções possam ser desempenhadas adequadamente, 
células recebem e emitem uma grande variedade de informações, desde o contato com as células vizinhas 
até sinalizadores químicos sintetizados por outras células. 
 
 
ü Interação Receptor-Ligante ativa a transdução de sinais. 
 
ü Transmissão externa para o citoplasma da célula. 
 
ü Cascata de eventos bioquímicos. 
 
ü Amplificação do sinal. 
 
 
Amplificação do Sinal: uma molécula ativada induz uma cascata que leva à ativação de várias 
moléculas em seguida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FORÇAS RELEVANTES PARA LIGAÇÃO COM RECEPTOR 
 
 
Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula 
(sítio-receptor) são determinados por forças intermoleculares: eletrostáticas, ligações de hidrogênio, de 
dispersão e ligações covalentes. Em uma interação fármaco-receptor típica normalmente ocorre uma 
combinação dessas forças, sendo, no entanto necessário estudá-las separadamente, de modo a reconhecer 
sua natureza e assim propor modelos para interações ligante / sítio receptor. 
 
 
1. Forças Eletrostáticas 
 
ü Resulta de uma atração eletrostática entre íons de sinais contrários. 
 
ü Grupos que podem se ligar aos Fármacos que se encontram na forma iônica: 
Carboxilas, Hidroxilas, Fosfatos e Aminas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Pontes de Hidrogênio 
 
ü São interações formadas entre heteroátomos eletronegativos como Oxigênio, Nitrogênio, Enxofre, 
e o átomo de Hidrogênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
fármaco ionizado receptor ionizado interação iônica 
 
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3. Forças de Van der Walls 
 
ü Estas forças atrativas são conhecidas também como Forças 
de Dispersão de London. 
 
ü Resulta da interação de moléculas apolares apresentando 
dipolos induzidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Ligações Covalentes 
 
 
ü Ocorre quando dois átomos compartilham um par de elétrons. 
ü Moléculas importantes: Oxigênio, Enxofre, Nitrogênio.