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- Habilitação Profissional de Técnico em Química Integrado ao Ensino Médio Laura da Silva Costa Leonardo Bartolomeu Neto Matheus Cunha Sestito Raquel Soares Nascimento AÇÃO DOS REMÉDIOS QUIMIOTERÁPICOS TAXOL E CISPLATINA NAS CÉLULAS CÂNCERIGENAS DO ORGANISMO HUMANO Catanduva 2018 Laura da Silva Costa Leonardo Bartolomeu Neto Matheus Cunha Sestito Raquel Soares Nascimento AÇÃO DOS REMÉDIOS QUIMIOTERÁPICOS TAXOL E CISPLATINA NAS CÉLULAS CÂNCERIGENAS DO ORGANISMO HUMANO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Habilitação Profissional de Técnico em Química Integrado ao Ensino Médio da Etec “Elias Nechar”, do Centro Estadual de Educação Tecnológica Paula Souza, como requisito para a obtenção do diploma de Técnico de Nível Médio em Química sob a orientação dos Professora Ma. Adriana Cossu Vallejo e Professor Luciano Tronchini. CATANDUVA 2018 DEDICATÓRIA Agradecemos à todos os nossos familiares, amigos, professores e todos que ajudaram na realização deste trabalho. Somos imensamente gratos à toda paciência e incentivo. AGRADECIMENTOS Agradecemos uns aos outros pelo cooperação e principalmente a orientação de nossos professores Ma.Adriana Cossu e Luciano Tronchini. EPÍGRAFE “O que é escrito sem esforço em geral é lido sem prazer” Samuel Johnson Resumo Neste trabalho tem-se como objetivo conhecer sobre a quimioterapia e seus remédios Taxol e Cisplatina, desde suas descobertas até ao auxílio para combater ao câncer, em seu contato com as células cancerígenas e como os fármacos combatem ao mesmo. No TCC apresentamos os efeitos colaterais e graus de melhoras de pacientes que utilizaram os dois compostos apresentando fatos. Palavras-chaves: Quimioterapia. Células cancerígenas. Taxol. Cisplatina. Sumário INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 8 CAPÍTULO I ............................................................................................................. 10 1. APROFUNDAMENTO HISTÓRICO DOS COMPOSTOS QUIMIOTERÁPICOS .............. 10 1.1 GÁS MOSTARDA ................................................................................................ 12 CAPÍTULO II ............................................................................................................ 13 2.1 A AÇÃO DO TAXOL NO ORGANISMO HUMANO .......................................................... 14 CAPÍTULO III ........................................................................................................... 16 3. EFEITOS COLATERAIS DA CISPLATINA .................................................................. 16 3.1 EFEITOS COLATERAIS DO TAXOL .................................................................................... 16 CAPÍTULO IV ........................................................................................................... 18 4. A IMPORTÂNCIA DESTES FÁRMACOS .................................................................. 18 CAPÍTULO V ............................................................................................................ 20 5. LEVANTAMENTO ESTATÍSTICO ........................................................................... 20 5.1 CISPLATINA SIMILAR VS CISPLATINA GENÉRICO .............................................................. 21 CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................................... 22 REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 23 8 1 Introdução O organismo é formado por bilhões ou até trilhões de células, nos primeiros anos de vida, essas células se multiplicam com facilidade para podermos crescer, já na fase adulta essa multiplicação é moderada e só acontecem com a finalidade de substituir células mortas do nosso corpo. O câncer se desenvolve quando um grupo de células começa se multiplicar de forma desordenada e em numerosa quantidade (e não com a finalidade de substituição celular). O tratamento do câncer se faz através do uso de remédios quimioterápicos, dezenas de medicamentos são compostos nessa categoria e é necessário durante um certo período um uso contínuo do mesmo, até atingir o seu efeito desejado. Ao longo deste trabalho mostraremos quais são as ações das drogas quimioterápicas Taxol e Cisplatina nas células cancerígenas no organismo humano. Cisplatina: é um composto inorgânico, com a possibilidade de serem classificados em CIS ou TRANS, variando de acordo com a isomeria óptica, que contém um átomo central de platina cercado por dois átomos de cloro e dois grupos de amônia. Este composto foi sintetizado pela 1ª em 1844 por Michel Peyron, inicialmente chamado de cloreto de Peyrone. Em 1893, sua estrutura foi esclarecida por Wern Alfreder e, só em 1960, este composto é “redescoberto” por acaso através de experiências realizadas em laboratórios, por Barnett Rosenberg. A atividade antitumoral da cisplatina é concedida por meios de ligações no DNA humano, como formação da adição direta de duas ou mais moléculas diferentes, resultando em um único produto de reação contendo todos os átomos de todos os componentes iniciais, originando ligações intra e intercadeias que produzem alterações nas estruturas. O seu efeito citotóxico (células com o poder de destruir outras liberando substâncias que provocam danos) é, assim, causado pelo impedimento da replicação celular, induzindo a morte celular programada (apoptose). A associação de proteínas e RNA também é afetada, mas em uma escala menor. Estes http://b/ http://b/ https://pt.wikipedia.org/wiki/Alfred_Werner http://b/ http://b/ http://b/ 9 mecanismos foram exorbitantemente investigados levando a cisplatina a ser reconhecida como droga para o tratamento de câncer em 1973. Seu isômero geométrico (transplatina) também forma complexos com o DNA, porém, não é concreto como agente que combate o câncer. Taxol: Esta droga exerce uma preciosa atividade anti-cancerígena através do impedimento da divisão celular (mitose). No nosso organismo, uma célula normal divide-se através da mitose, um processo em que há movimento de cromossomos, originando duas células filhas geneticamente iguais. No caso de uma célula cancerosa, ou num conjunto desta (tumor), a divisão por mitose ocorre descontroladamente. Uma importante característica na mitose é a formação de um citoesqueleto, (conjunto de fibras e túbulos proteicos no citoplasma de células eucarióticas, responsável por sua sustentação e pela movimentação de organelas). É na mitose que o Taxol é importante, pois ele age na célula defeituosa impedindo sua replicação ao produzirmos uma proteína chamada tubulina, o Taxol liga-se especificamente a subunidade B da tubulina, formando um composto estável que não permite a divisão celular. Este medicamento tem alguns efeitos prejudiciais, que incluem alterações nas funções do fígado, reações hipersensíveis, cardiotoxicidade e alergias na pele. Hoje, o paclitaxel é ainda usado para tratar o câncer da mama, dos ovários e certos tipos de tumores do pulmão. A droga é conhecida por vincular a microtúbulos e essencialmente “congelá-los” no lugar, que os impede de separar os cromossomosquando uma célula se divide. Este trabalho, tem como objetivo estudar e compreender a ação dos fármacos Taxol e Cisplatina nas células cancerígenas no organismo humano. 10 Capítulo I 1. Aprofundamento histórico dos compostos quimioterápicos O câncer é um crescimento incontrolável de células que invadem os tecidos e os órgãos, podendo espalhar-se para outras partes do corpo. Por muito tempo foi um mistério a sua causa e como funcionaria o tratamento, e com isso médicos procuravam a cura. Após muito tempo médicos e pesquisadores, James Holland, Emil Freireich e Emil Frei, assimilaram o mesmo tratamento usado de tuberculose com antibióticos, onde cada droga deve combater um agente específico da doença, foi criado um método para a recorrência de tumores. O primeiro composto quimioterápico que surgiu foi desenvolvido a partir do gás mostarda (C4H8Cl2S) muito usado no final da Primeira Guerra Mundial porém na época utilizado como arma química. Durante uma operação militar, um grupo de pessoas foram expostas acidentalmente ao gás mostarda e sem determinada intenção descobriu-se que elas tiveram uma diminuição na contagem de leucócitos do sangue. Foi então deduzido que um agente que danificava rapidamente o crescimento de leucócitos deveria ter um efeito similar no câncer. Após muitas pesquisas, outros compostos foram descobertos e em que determinados tipos de câncer poderiam combater. Entre eles está a cisplatina, foi sintetizada em 1844 por Michel Peyron, porém só em 1960 este composto, foi redescoberto de uma forma excelente em experiências feitas em laboratórios por Barnett Rosenberg. Por ser um composto de coordenação planar, a Cisplatina age no organismo humano através do DNA e RNA por meio de ligações nos nucleotídeos, suscitando ligações intra e intercadeias que induzem alterações estruturais (adutos). Foi reconhecido como uma droga para o tratamento do câncer, logo em 1973, já o seu isômero geométrico, a transplatina, também forma complexos com o DNA, porém não é efetivo como agente quimioterápico. https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Michel_Peyrone&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Michel_Peyrone&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Michel_Peyrone&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Michel_Peyrone&action=edit&redlink=1 https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Michel_Peyrone&action=edit&redlink=1 11 Figura 1 - Estrutura molecular da cisplatina. Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Cisplatina#/media/File:Cisplatin-2D.png As buscas por substâncias que ajudassem a destruir células malignas começaram em 1950, após o descobrimento da alcaloide de vinca (nitrogênios na vinca) o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos da América, resolveu impulsionar esta pesquisa para a busca de novas substâncias e plantas que acolitariam o descobrimentos de medicamentos antineoplásticos. As primeiras amostras de Taxus brevifolia foram enviadas para três universidades dos Estados Unidos da América – o Instituto Triângulo de Pesquisa (RTI, do inglês, Research Triangle Institute), em 1964. Foi captado, em uma das amostras, uma ação citotóxica. Monroe Wal, isolou uma substância ativa do Taxus brevifolia, e mesmo sem saber sua estrutura molecular ele o nomeou de taxol. Apenas em 1971 sua estrutura molecular foi descoberta. Figura 2- Estrutura molecular do taxol. Fonte:pt.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel#/media/File:Taxol.svg 12 Este medicamento tem a capacidade de obstar a mitose em células em divisão, por ligação aos microtúbulos, possibilitando a polimerização da proteína tubulina, com essa polimerização os microtúbulos se tornam mais estáveis e disfuncionais, levando a morte das células. 1.1 Gás Mostarda Representado pela fórmula molecular C4H8Cl2S, sua forma pura é incolor e sem odor algum mas na sua forma impura é amarelo e possui um odor característico que lembra muito o da mostarda, vindo disso seu nome usual, com densidade de 1,27 g/mL, é insolúvel em água e solúvel em lipídios e em solventes orgânicos, como álcool, éter e benzeno. Ele é um agente carcinogênico, algo comum nos agentes vesicantes e é decomposto e neutralizado em reação com hipocloritos. Como citado acima ele foi usado como arma química na Primeira Guerra Mundial para causar danos físicos e psicológico as tropas inimigas, tanto em combates, quanto nas trincheiras. Esse gás provoca sérias lesões nas vias respiratórias, neurológicas e gastrointestinais, irritação dos olhos, cegueira temporária, vômitos constantes, rompimento de vasos sanguíneos, o que gerava hemorragias graves Nome IUPAC : 1-cloro-2-[(2-cloroetil)sulfanil]etano Densidade : 1,27 g/ml Ponto de Fusão : 14,4 ºC Ponto de Ebulição : 217 ºC https://www.infoescola.com/quimica-organica/benzeno/ 13 Capítulo II 2. A ação da Cisplatina no organismo humano A Cisplatina, por ser um isômero de coordenação planar, isto é, possui uma maior facilidade de se ligar com outros radicais devido seus íons, faz ligações no DNA e RNA celular. Este composto, por ser citotóxico, causa a morte programada das células cancerígenas (através da tubulina), que possuem um crescimento descontrolado e não são tão seletivas em relação á radicais que fazem ligações com sua estrutura, logo a Cisplatina é um anti- tumoral que dificulta o desenvolvimento do tumor agindo diretamente em sua fase de proliferação. A cisplatina é usada para o tratamento de carcinomas resistentes avançados do ovário e bexiga, carcinoma resistente das células escamosas da cabeça e pescoço e tumor metastático do testículo. Como todo fármaco, a Cisplatina possui reações alérgicas e efeitos colaterais, dentre eles pode-se encontrar aumento da pressão arterial, vômitos, diarreia, diminuição do apetite, anemia, náuseas, inchaço do rosto, zumbidos e diminuição da audição, dentre outras reações. Este é um composto que provoca a intoxicação celular e por isso deve- se evitar o contato com a pele; sua aplicação como agente antitumoral é intravenosa e deve-se diluir em solução de cloreto de sódio ou na mistura de cloreto de sódio glicosada. Figura 3 - Cisplatina no DNA Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Cisplatina#/media/File:Molek_working_sheet_5.png https://pt.wikipedia.org/wiki/Cisplatina#/media/File:Molek_working_sheet_5.png 14 2.1 A ação do Taxol no organismo humano O Taxol vem sendo o medicamento mais utilizado para combater tumores sólidos, é um fármaco com qualidade ótimo para o tratamento de câncer de ovário e o câncer de mama em estágio avançado. Este fármaco exerce uma preciosa atividade anti-cancerígena através da inibição da mitose. No organismo humano, uma célula se divide realizando mitose, um processo que movimenta os cromossomos, que origina duas células filhas geneticamente idênticas. Em uma célula cancerosa, ou um conjunto destas, conhecido como tumor, ocorre mitose de forma descontrolada. Lembrando que na mitose ocorre a formação de um citoesqueleto, criado por microtúbulos que têm por base uma proteína de nome tubulina. Ao injetar o taxol no organismo, ele impede esta divisão descontrolada das células, quando se liga especificamente na subunidade B da tubulina, e isso resulta na formação microtúbulos que são estáveis e não funcionais, e isto comprova que mesmo com o fuso mitótico ainda formado, as células não capazes de conseguir se dividirem. Figura 4 - Taxol se ligando ao microtúbulo http://qnint.sbq.org.br/qni/popup_visualizarMolecula.php?id=dqfxTPkXV778XYbxsf-pyXzVueq-0EAQnH8sYXb5TdVk4UyEud9a-dYZt7K392r0OuskewW0fz1uRaS2nf4rdQ== O mecanismo de ação do taxol é único entre os fármacos quimioterápicos, devido a sua região específica no polímero de microtúbulos. http://qnint.sbq.org.br/qni/popup_visualizarMolecula.php?id=dqfxTPkXV778XYbxsf-pyXzVueq- 15 O taxol tem alguns efeitos nocivos, que incluem alterações nas funções do fígado, reações hipersensíveis, cardiotoxicidade e outros. Ele é muito usado no tratamento de câncer de mama, ovário, útero e estômago e faz parte do processo chamado “quimioterapia branca”. 16 Capítulo III 3. Efeitos colaterais da Cisplatina A Cisplatina é um fármaco que impede a reprodução das células, ou seja, age de forma agressiva ao corpo, com isso gera alguns efeitos colaterais: • Zumbidos • Diminuição da audição • Anemia; • Náuseas; • Vômitos; • Diarréia; • Diminuição do apetite; • Perda do paladar; • Convulsões; • Cãibras musculares; • Aumento da pressão arterial; • Inchaço no rosto; Além disso esse remédio quimioterápico, possui contra-indicações. Grávidas, mulheres que estão amamentando e pacientes com insuficiência renal, deficiência auditiva, mielodepressão ou historial de alergia a algum medicamento com platina na sua composição. Com regimes de altas doses ou freqüência de doses maior que a recomendada têm-se observado visão relativamente embaçada e alteração na percepção de cores. O único achado no exame fundoscópico é pigmentação retinal irregular da área macular. 3.1 Efeitos colaterais do Taxol O taxol é mais usado no tratamento de câncer de mama e de ovários, lembrando que muitas vezes ele é injetável. 17 Ao usar este fármaco ele possui efeitos colaterais mais comuns, menos comuns e até alguns que são raros, segue os mesmo; Mais comuns: • Tosse ou rouquidão com febre ou calafrios; • Rubor facial; • Dor na parte inferior das costas ou de lado; • Micção dolorosa e difícil; • Erupções cutâneas ou comichões; Menos comuns: • Efeitos sobre o fígado; • Baixa pressão arterial; • Batimento cardíaco lento; Raros: • Falta de ar; • Reação na pele; Além disso, possui algumas contra indicações é contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade ao Paclitaxel ou ao óleo de rícino polioxietilado, pacientes com tumores sólidos que apresentem neutropenia basal não devem fazer uso deste remédio quimioterápico, ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS. O taxol é um dos quimioterápicos mais tóxicos e arde mais que a quimioterapia vermelha quando entra na corrente sanguínea, especialmente quando não há cateter. Segundo relatos de pacientes o indicado é beber bastante água no dia da aplicação do fármaco, ele causa boca e garganta seca além de uma tosse que também é seca. A água não auxilia somente no uso do taxol, mas sim, da quimioterapia em geral. Os corticóides que são aplicados contra enjôos e reações alérgicas deixam os pacientes levemente alterados após o uso, além disso a visão do paciente fica razoavelmente embaçada e há dificuldades na fala além de sono e algumas vezes fome. 18 Capítulo IV 4. A importância destes fármacos As formas de combater o câncer crescem anualmente, aumentando consigo a tecnologia e os métodos de combate ao mesmo, os fármacos fazem parte de um grande tratamento como, quimioterapia, radioterapia e até mesmo a cirurgia. Porém a maioria desses processos são extremamente caros, com isso, o governo tem o Sistema Único de Saúde (SUS) que encaminha os pacientes com sintomas para o mesmo ser avaliado por um médico especialista na área. O investimento no último ano de 2017, saltou de R$ 2,2 bilhões em 2010 para R$ 4,6 bilhões, que envolve todos os tratamentos que estão disponíveis. Os pacientes que têm condições de um tratamento na rede privada gastam em média R$ 15 mil por mês. Dependendo da região o paciente que recorre á rede pública, pode ser encaminhado para uma clínica que seja uma Unidade de Assistência de Alta Complexidade de Oncologia (UNACON) capacitada para tratar os câncer mais comuns no Brasil, ou para um Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (CACON), que pode tratar qualquer tipo de câncer. Hoje em dia, o estudo dos quimioterápicos encontra-se em grande progresso, surgindo constantemente novos compostos, estes fármacos precisam ser bem feitos e seguir uma série de diretrizes para evitar casos como o da fosfoetanolamina, um caso que prometia ser uma cura do câncer porém de todos os pacientes em que foi testado, apenas um resolveu de forma razoavelmente eficaz, o caso chegou a ser reportagem de um programa de TV da Rede Globo. A venda da “cura do câncer” por efeito milagroso de uma única droga, além de ser antiética, é irresponsável, remédios quimioterápicos não podem ser vendidos de qualquer maneira e sem 100% de certeza pois envolve uma doença grave e que tem risco de morte. O taxol quimioterápico é um medicamento usado em diferentes tipos de câncer como o de mama, ovário, pulmão, bexiga, esófago e outros. Este meio de tratamento é muito procurado, porém, em média 30 mg da solução injetável tem o custo de R$ 299,00 não se tornando muito acessível aos pacientes de 19 rede pública. Normalmente a aplicação deste medicamento dura em média 3 horas á cada três semanas, o que muda dependendo do tipo de câncer é a quantidade do fármaco utilizado. Em alguns casos a platina é injetada após o taxol. O taxol após começar a ser utilizado há uma redução de 26% no risco de morte do paciente. Já a cisplatina é um medicamento usado em tumores de tumor metastático do testículo, carcinoma resistente avançado do ovário, carcinoma resistente avançado da bexiga, carcinoma resistente das células escamosas da cabeça e pescoço. O preço deste meio é considerável, sendo aproximadamente 60 reais por 20 mL, porém o mesmo pode variar com a marca e a quantidade. A cisplatina pode ser diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% ou em ½ ou ⅓ de solução de cloreto de sódio 0.9% com solução glicosada 5%. 20 Capítulo V 5. Levantamento estatístico Estudos atuais deixaram claro que para uma melhor eficácia no câncer, um coquetel com várias drogas, quase sempre faz-se necessário; uma combinação de drogas, mostra resultados mais elevados do que o uso individual das mesmas. A sobrevida mediana de uma pessoa em tratamento de um câncer em fase metastática é de 22 meses, com a adição de drogas citada a cima, como a Cisplatina e o Taxol por exemplo, essa mediana pode chegar a bater 56,6 meses de sobrevida. Esse aumento de mais do dobro de tempo proporciona aos médicos uma chance de encontrarem, se possível, uma abordagem cirúrgica e salvando assim a vida do paciente. A melhor forma de prevenir os diferentes tumores continua ainda sendo boa alimentação, atividades físicas frequentes, evitar vícios que podem danificar a saúde e principalmente se afastar de qualquer tipo de estresse frequente. O uso do medicamento Taxol tem grande sucesso segundo estudos, sendo usados para impedir o ciclo celular em metáfase. O Taxol ocorre na quebra da mitose, que normalmente é responsável por um processo contínuo, sendo importante no crescimento dos organismos multicelulares e na regeneração de tecidos do corpo, o interrompimento deste processo causa os mais conhecidos efeitos colaterais, a queda de cabelo, o medicamento faz com que a raiz do fio morra.Somente o taxol em seus estudos apresentou uma resposta de 24% na sua atividade promissora, e na sua junção com a carboplatina obteve-se um resultado de 62%, sobrevida média de mais 53 semanas e cerca de 54% dos pacientes estão vivos após um ano de uso. Segundo uma advocacia especializada na saúde, se o composto do Taxol ser negado aos pacientes de rede pública, SUS, o mesmo poderá recorrer à justiça para a obtenção do remédio, a ANVISA reforça que o paciente deve ter acesso do mesmo quando houver prescrição médica. 21 5.1 Cisplatina Similar vs Cisplatina Genérico Há uma grande variedade de medicamentos envolvendo como composto principal o cisplatina, e isto causa uma grande variedade de preços destes fármacos. Como comparação há um genérico com o valor entre R$ 16,00 e R$ 20,00, já o similar varia de R$ 24,00 até R$ 100,00, lembrando que contém 10mg/mL, com solução injetável e um frasco contendo 10mL. 22 Considerações finais Posterior realização deste trabalho, evidencia - se por meio de dados estatísticos, médicos e técnicos a importância e eficácia do emprego dos anteriormente citados fármacos Taxol e Cisplatina na medicação para o tratamento do câncer. Englobado na área do estudo dos compostos orgânicos, o taxol atua diretamente na mitose das células cancerígenas, efetuando a restrição da proliferação das citadas células. Já a Cisplatina, um composto com caráter inorgânico, tem seu êxito dado por meio de ligações de seus radicais nos microtúbulos de uma célula em estágio de divisão, pois subsecutiva ligação, realiza um embargamento nas organelas responsáveis pelo transporte genético á ser depositado em uma célula filha (que já não é mais idêntica a mãe). Socioculturalmente, a elevação da taxa de sobrevida dos pacientes com câncer tem grande relevância para a área química e médica. 23 Referências https://epoca.globo.com/vida/noticia/2015/07/cancer-quando- quimioterapia-prejudica-mais-do-que-ajuda-pacientes-terminais.html https://www.infoescola.com/medicina/quimioterapia/ https://www.tuasaude.com/como-surge-o-cancer/ http://gpquae.iqm.unicamp.br/textos/T8.pdf https://www.tuasaude.com/sintomas-e-coli/ https://www.infoescola.com/quimica/isomerismo-em-compostos-de- coordenacao-de-nc-4-e-nc-5/ http://profjabiorritmo.blogspot.com.br/2014/05/uma-planta-contra-o- cancer.html http://www.angelfire.com/space/qpn/bioactividadeeaplicacoes.html http://innovacionensalud.com/pt/discovery-of-how-taxol-works-could- lead-to-better-anticancer-drugs-doctopolis/ http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S010040422004000200022&script=sci _arttext http://qnint.sbq.org.br/qni/popup_visualizarMolecula.php?id=dqfxTPkXV7 78XYbxsfpyXzVueq0EAQnH8sYXb5TdVk4UyEud9adYZt7K392r0OuskewW 0fz1uRaS2nf4rdQ⇒ http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322 http://www.oncologiaabc.com.br/quimioterapia http://www.inca.gov.br/ https://www.viverhoje.org/2016/1896-2415-qual-a-diferenca-entre-a- quimioterapia-vermelha-e-a-branca/ https://prezi.com/vqmgdw-fqpuj/taxol-historico-desenvolvimento-e- atuacao/ https://www.newsmedical.net/health/HistoryofChemotherapy(Portuguese). aspx https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/16188/16188_3.PDF https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/4120/1/Mara%20Tese.pdf http://www.saudedireta.com.br/docsupload/13398932746CCSDCFOUT01.p df https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/16188/16188_3.PDF 24 https://www.infoescola.com/genetica/estrutura-do-dna/ https://www.infoescola.com/quimica/isomerismo-em-compostos- decoordenacao-de-nc-4-e-nc-5/ http://www.angelfire.com/space/qpn/bioactividadeeaplicacoes.html http://www.medicinanet.com.br/bula/1446/cisplatina.htm https://www.tuasaude.com/cisplatina-platiran/ http://www.bulas.med.br/p/bulas- medicamentos/bula/5573/cisplatina.htm https://www.saudedicas.com.br/medicamentos/paclitaxel-injetavel- 042780 http://www.medicinanet.com.br/bula/detalhes/8287/contra_indicaco es_paclitaxel.htm http://www.bulas.med.br/p/bulasmedicamentos/bula/4830/cisplatina. htm http://dascoisasquetenhoaprendido.com.br/2015/01/29/taxol-na- veia-quimioterapia-branca/ https://consultaremedios.com.br/cisplatina/pa https://remediobarato.com/platistine https://www.farmaclass.com.br/produto/fauldcispla-1-mg-ml-sol-inj- ct-fa- vdambx10ml?utm_source=Consulta+Remedios+Comparador&utm_mediu m=CPC&utm_campaign=Consulta+Remedios 25
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