03_Farmacocinetica Clinica Oncologica_131p

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Brasília-DF. 
Farmacocinética clínica oncológica
Elaboração
Wendell Rodrigues Oliveira da Silva
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
Sumário
APrESEntAção ................................................................................................................................. 4
orgAnizAção do CAdErno dE EStudoS E PESquiSA .................................................................... 5
introdução.................................................................................................................................... 7
unidAdE i
A PATOGÊNESE DO CÂNCER ............................................................................................................... 11
CAPítulo 1
A GÊNESE DE umA CélulA CANCEROSA ............................................................................... 11
unidAdE ii
FÁRmACOS ANTICÂNCER .................................................................................................................... 16
CAPítulo 1
PRINCíPIOS GERAIS DA AçãO DE FÁRmACOS ANTICÂNCER CITOTóxICOS ............................. 17
CAPítulo 2
ClASSES DE DROGAS CITOSTÁTICAS ...................................................................................... 21
unidAdE iii
DESENVOlVImENTO DE RESISTÊNCIA .................................................................................................... 78
CAPítulo 1
RESISTÊNCIA AOS FÁRmACOS ANTICÂNCER ........................................................................... 78
unidAdE iV
O INSTITuTO NACIONAl DE CÂNCER (INCA) ......................................................................................... 84
CAPítulo 1
VIGIlÂNCIA DO CÂNCER E SEuS FATORES DE RISCO .............................................................. 88
CAPítulo 2
TRATAmENTO PEDIÁTRICO ONCOlóGICO .............................................................................. 90
CAPítulo 3
ESTIlO DE VIDA SAuDÁVEl DuRANTE E APóS O TRATAmENTO DO CÂNCER – AlImENTAçãO 
SAuDÁVEl .............................................................................................................................. 92
CAPítulo 4
HOSPITAIS HAbIlITADOS Em ONCOlOGIA NO bRASIl ............................................................ 102
rEfErênCiAS ................................................................................................................................ 129
4
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se 
entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. 
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela 
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da 
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade 
dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos 
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém 
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a 
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo 
a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na 
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
organização do Caderno 
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em 
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos 
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar 
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para 
aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos 
Cadernos de Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes 
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor 
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita 
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante 
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As 
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, 
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a 
síntese/conclusão do assunto abordado.
6
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões 
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o 
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem 
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
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introdução
O empirismo e o registro correto de dados foram a base inicial da ciência, e a terapia 
oncológica não fugiu a essa regra. O nome câncer, que vem do grego karkínos, significa 
caranguejo, e foi utilizada pela 1o vez por Hipócrates, o pai da medicina, que viveu 
entre 460 e 377 a.C. O câncer não é uma doença nova, pois por ter sido detectado em 
múmias egípcias mostra que ele já acometia o homem há mais de 3.000 anos antes 
de Cristo. Atualmente, câncer é a nomenclatura dada a um conjunto de mais de 100 
doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem 
tecidos e órgãos vizinhos. Embora o câncer seja reconhecido como doença há muitos 
séculos, as primeiras observações de regressão tumoral induzida por droga datam do 
início da década de 1940, com as mostardas nitrogenadas. Os 50 anos seguintes foram 
“utilizados” com a tentativa de identificação, em modelos experimentais, de substâncias 
com atividade antitumoral, com atenção menor ao mecanismo fisiopatológico intrínseco 
das neoplasias. Procurava-se a cura para todos os tipos de câncer. Os quimioterápicos 
muitas vezes verdadeiros extratos naturais de plantas, eram selecionados por método 
de tentativa e erro, purificados e administrados a pacientes na máxima dose tolerada. 
Esse procedimento teve muitos resultados positivos, como da cisplatina, que revolucionou 
o tratamento do câncer testicular nos anos 1970, aumentando a probabilidade de 
cura dos pacientes em 20% para mais de 90%. Entretanto, na imensa maioria das 
neoplasias malignas, os ganhos não foram tão significativos e não se conseguiu avanças 
considerados. Na última década, modernos métodos de avaliação laboratorial de 
mecanismos intercelulares e intracelulares de câncer trouxeram à luz informações 
preciosas sobre o ordenado crescimento e manutenção de células cancerosas. Passos 
enzimático de vias de estimulação específicas da célula maligna foram identificados, 
criando inúmeras oportunidades de intervenção farmacológica. Aconteceram grandes 
mudanças conceitual e racional no desenvolvimento de terapia antineoplásica: 
passamos da era de qual drogas eram utilizadas por ter o reconhecimento de sua 
eficiência (relativa e não seletiva), sem conhecimento adequado do seu mecanismo de 
ação, para uma nova fase, caracterizada por identificação do mecanismo fundamental 
de doença, seguido do esforço de cientistas em desenvolver drogas capazes de reverter 
esse defeito, proporcionando assim uma terapia ideal. Dessa forma, é importante ter 
em mente que câncer não é uma patologia única, mas várias doenças, cada uma delas 
com mecanismos individuais de sobrevivência. Cada neoplasia tem característicasque a torna única. Podemos citar como exemplo disso, o câncer de mama que não 
expressa receptor estrogênico e que hiperexpressa c-erbB2 é uma doença diferente 
do câncer de mama indolente, estimulado exclusivamente por hormônios circulantes. 
8
O trabalho de isolar essas doenças e caracterizá-las de maneira tão individua é longo, 
exaustivo e custoso. Entretanto, somente assim seremos capazes de oferecer maiores 
chances reais de cura e tratamentos com melhor índice terapêutico aos pacientes. Já 
começamos a colher os frutos dessa revolução conceitual e científica e muitos estão em 
fase experimental, portanto, a caminho. Ao mesmo tempo, outra revolução se inicia. 
Como por meio de técnicas extremamente modernas de avaliação da expressão genética 
dos tumores (estudos de microensaio), seremos capazes de na prática, identificar aspectos 
específicos não apenas dos tumores, mas sim do tumor em cada indivíduo. A expressão 
de cerca de 40.000 genes distintos pode ser analisada a partir de uma pequena amostra 
de tecido. O que não tínhamos no passado ─ poucas informações ─ foi substituído pela 
dificuldade de avaliar esse excesso de informações e de aproveitar aquelas essenciais 
para a compreensão da fisiopatologia tumoral. Alguns acreditam que em poucos anos 
seremos capazes de selecionar os tumores não mais por sua característica morfológica, 
embriogênese ou expressão de marcadores celulares, mas sim pelos seus defeitos 
intracelulares e sensibilidade a determinados fármacos. Poderemos então tratar doenças 
com absoluta seletividade, escolhendo o ou os fármacos específicos para cada paciente.
Finalmente, a tendência deste assunto parece ser sempre crescente, em número de 
drogas e, sobretudo, refletindo-se em tratamentos que terão cada vez mais impacto na 
vida das pessoas.
O câncer é doença caracterizada pela multiplicação e disseminação descontroladas de 
formas anômalas de células do próprio corpo. Trata-se da segunda mais comum causa 
de óbito em nações desenvolvidas (as doenças cardiovasculares possuem a distinção 
constestada de encabeçar essa lista) e uma em cada três pessoas terá o diagnóstico de 
câncer durante a vida. No Reino Unido, mais de 365.000 casos novos de câncer foram 
identificados e a mortalidade em 2006 foi superior a 154.000 (Cancer Research UK). 
O câncer é responsável por cerca de um quarto de todos os óbitos no Reino Unido, e a 
maioria dos casos é representada por câncer de pulmão e de intestino, acompanhados 
pelo câncer de mama e pelo câncer de próstata. As estatísticas da maioria dos outros 
países desenvolvidos são praticamente da mesma forma, com os mesmos dados. 
À primeira vista, os números da incidência nos últimos 100 anos, ou em torno disso, dão 
a impressão de que a doença está aumentando nos países desenvolvidos, mas o câncer 
acontece principalmente nos anos avançados da vida do indivíduo e, com os avanços 
na saúde pública, na ciência médica e no conhecimento, maior número de pessoas 
vive hoje até idade mais avançada, na qual estão mais suscetíveis ao desenvolvimento 
dessa doença.
Os termos câncer, tumor maligno (neoplasia significa “novo crescimento”) e neoplasia 
malignasão sinônimos. Tanto tumores benignos quanto malignos manifestam 
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proliferação descontrolada, mas os malignos diferenciam-se pela sua capacidade de 
desdiferenciação, de invasividade e de metastatizar (espalhar-se para outras partes 
do corpo). Neste capítulo, vamos concentrar-nos somente no tratamento do câncer 
ou da neoplasia maligna. O aparecimento das características anômalas reflete padrões 
alterados de expressão genética nas células cancerosas, como resultado de mutações 
genéticas herdadas ou adquiridas.
Existem três procedimentos mais usados em tratamento do câncer estabelecido ─ 
excisão cirúrgica, radioterapia e terapia com fármacos (geralmente denominada 
quimioterapia) ─ e o valor relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de 
câncer e do seu estágio de desenvolvimento. A quimioterapia pode ser usada como 
único tratamento ou associada a outras formas de terapia.
A quimioterapia do câncer, quando comparada com a da doença bacteriana, apresenta 
maiores dificuldades. Em termos bioquímicos, os microrganismos são diferentes, tanto 
quantitativa como qualitativamente, das células humanas, e as células cancerosas e as 
células normais são tão parecidas, na maioria dos aspectos, que é mais difícil encontrar 
diferenças gerais, exploráveis e bioquímicas entre elas, o que muitas vezes leva a muito 
mais efeitos colaterais ao paciente
Recentemente, o foco da quimioterapia contra o câncer foi ampliado para incluir, 
assim como fármacos citotóxicos convencionais (que atuam em todas as células, e 
contam com uma pequena margem de seletividade para serem utilizados como agentes 
anticâncer), muitos fármacos que afetam tanto a regulação hormonal do crescimento 
do tumor quanto o controle do ciclo celular defeituoso, que é a base da malignidade. 
Em geral, este tem sido um dos campos com maiores avanços no desenvolvimento de 
fármacos nos últimos anos, nos quais a genômica e os biofármacos desempenharam o 
papel principal. Provavelmente, o fluxo de inovações continuará por muito tempo.
objetivos
 » Atualizar os conhecimentos dos profissionais que atuam na área de oncologia.
 » Desenvolver uma visão integral da farmacologia oncológica.
 » Favorecer a inserção do profissional na equipe multidisciplinar de atenção 
ao paciente oncológico.
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unidAdE iA PAtogênESE do 
CÂnCEr
CAPítulo 1
A gênese de uma célula cancerosa
A patogênese do câncer
Para entender os problemas e a ação dos agentes anticâncer utilizados atualmente e 
para diminuir as dificuldades terapêuticas que precisam ser vencidas pelos reputados 
novos fármacos, é importante considerarem mais detalhes a biopatologia dessa doença.
Existem quatro características que as células cancerosas manifestam, em vários graus, 
que as distinguem das células normais, que são: 
 » proliferação descontrolada;
 » desdiferenciação e perda de função;
 » invasiabidade;
 » metástase.
O que torna uma célula normal cancerosa é decorrente de uma ou mais mutações 
em seu DNA, que pode ser adquirida ou herdada, geralmente por meio da exposição 
a vírus ou substâncias cancerígenas (por exemplo, produtos que contêm tabaco, 
amianto). Um bom exemplo é o câncer de mama: mulheres que herdam somente uma 
cópia defeituosa dos genes de supressão tumoral BRCAI e BRCA2 apresentam risco 
maior para o desenvolvimento do câncer de mama. No entanto, a carcinogênese é um 
processo complexo de múltiplos estágios, em geral envolvendo mais de uma alteração 
genética, bem como outros fatores epigenéticos (hormonais, cocarcinogênicos e efeitos 
de promoção tumoral etc.) que, por si sós, não levam ao câncer, mas contribuem para 
que mutações genéticas terminem por resultar em câncer.
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UNIDADE I │ A PATOGÊNESE DO CÂNCER
Existem duas categorias de alterações genéticas importantes:
1. A ativação de proto-oncogenes a oncogenes ─ Proto-oncogenes são 
genes que normalmente controlam a divisão, a diferenciação celular e 
a apoptose, mas que podem transformar-se em oncogenes, os quais 
induzem alterações malignas por ação carcinogênica ou viral.
2. A inativação de genes de supressão tumoral ─ As células normais 
apresentam genes com propriedade de suprimir alterações malignas ─ 
chamados genes de supressão tumoral (antioncogenes) ─ e mutações 
nesses genes podem estar associadas a vários tipos de cânceres. A perda 
de função dos genes de supressão tumoral pode ser um evento crítico na 
carcinogênese.
Certa de 30 genes de supressão tumoral e 100 oncogenes dominantes já são conhecidos. 
As alterações que levam à malignidade resultam de mutações pontuais, translocação 
cromossômica ou amplificação do gene, em geral causadas por vírus ou carcinógenos 
químicos.
Características especiais das 
células cancerosas
Proliferação descontrolada
Muitas células sadias no epitélio do trato gastrintestinal e na medula óssea, por exemplo,tem a propriedade de divisão rápida contínua e geralmente não está correta a afirmação 
de que as células cancerígenas proliferam-se mais rapidamente que as normais. Algumas 
células cancerosas multiplicam-se lentamente (por exemplo, aquelas dos tumores de 
células do plasma) e algumas são mais rápidas (por exemplo, as células do linfomade 
Burkitt). O que importa é que as células cancerosas desenham-se do mecanismo que 
normalmente regula a divisão celular e o crescimento tecidual. É esse aspecto, e não sua 
velocidade de proliferação, que as diferenciam das células normais.
Entre as alterações que levam à proliferação descontrolada das células tumorais 
podemos citar a inativação de genes de supressão tumoral ou a transformação de proto-
oncogenes em oncogenes que podem conferir autonomia de crescimento a uma célula 
e, assim, promover a proliferação descontrolada ao produzir alterações em diversos 
sistemas celulares, incluindo: 
 » fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização;
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A PATOGÊNESE DO CÂNCER │ UNIDADE I
 » nos transdutores do ciclo celular, como, por exemplo, ciclinas, quinases 
dependentes de ciclinas (cdks) ou inibidores de cdk;
 » no mecanismo apoptótico que normalmente coordena as células anômalas;
 » na expressão da telomerase;
 » nos vasos sanguíneos locais, resultando em angiogênese direcionada ao 
tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes citados poderiam ser 
considerados como oncogenes ou genes de supressão tumoral, no entanto nem todos são 
igualmente propensos à transformação maligna. É preciso entender que a transformação 
maligna de vários componentes é necessária ao aparecimento e desenvolvimento 
do câncer. 
resistência a apoptose
Apoptose é a morte celular programada, e mutações genéticas nos genes anti-apoptóticos 
geralmente são pré-requisito para o câncer; na verdade, a resistência à apoptose é marco 
importante da doença, podendo ser causada pela inativação de fatores pró-apoptóticos 
ou pela ativação de fatores anti-apoptóticos.
Expressão da telomerase
Os telômeros são estruturas específicas que recobrem os terminais dos cromossomos 
protegendo-os da degradação, da recomposição e da fusão com outros cromossomos. 
Além disso, a DNA polímerase não consegue duplicar facilmente os últimos poucos 
nucleotídeos nos terminais do DNA, e os telômeros impedem a perda desses genes. 
Com cada ciclo de divisão celular, uma porção do telômero sofre erosão, de maneira 
que acaba por tornar-se não funcional. Neste ponto, a replicação do DNA para e a célula 
continua seu processo de envelhecimento.
Células que estão se dividindo com rapidez, como as células da medula óssea e as células 
tronco, células do epitélio do trato gastrointestinal e da linha germinal, expressam 
a talomerase, enzima que mantém e estabiliza os telômeros. Se, de uma forma, ela 
não está na maioria das células somáticas diferenciadas, aproximadamente 95% dos 
tumores malignos em estádio final expressam de fato essa enzima, e é isto o que pode 
proporcionar “imortalidade” às células do câncer. 
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UNIDADE I │ A PATOGÊNESE DO CÂNCER
o controle dos vasos sanguíneos relacionados com 
o tumor
Os fatores já mencionados causam a proliferação descontrolada de células cancerosas 
individuais, mas outros fatores, como o suprimento de sangue, determinam o 
crescimento real de um tumor sólido. Tumores de 1-2 mm de diâmetro podem obter 
nutrientes por difusão, mas qualquer expansão adicional requer angiogênese, ou seja, 
desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. A angiogênese acontece devido a fatores 
de crescimento produzidos pelo tumor em evolução.
desdiferenciação e perda de função
A multiplicação de células normais em certos tecidos começa com a divisão de 
células-tronco indiferenciadas dando origem a células-filhas. Essas células-filhas, 
possivelmente, diferenciam-se e tornam-se células maduras do tecido em questão, 
prontas para realizar suas funções para que foram programadas. Por exemplo, 
quando os fibroblastos amadurecem, eles secretam e organizam a matriz extracelular; 
células musculares amadurecidas podem contrair-se. Uma das principais 
características das células cancerosas é a propriedade de elas desdiferenciam-se em 
graus variados.
Habitualmente, cânceres mal diferenciados multiplicam-se mais rapidamente e acarretam 
prognóstico pior que cânceres bem diferenciados.
invasividade
Células normais não são, de uma forma em geral, encontradas fora do seu tecido 
“determinado” de origem. Isto ocorre porque, durante a diferenciação e o crescimento 
de tecidos e órgãos, as células normais desenvolvem certas relações espaciais umas com 
as outras. Essas relações são mantidas por diversos fatores de sobrevida específicos dos 
tecidos que impedem a apoptose. Assim, qualquer célula que esteja fora do seu tecido 
de origem perde esses sinais de sobrevida e morre.
Por isso, embora as células do epitélio mucoso normal do reto proliferem-se de forma 
contínua à medida que o revestimento se desintegra, elas permanecem como epitélio de 
revestimento. O câncer da mucosa retal, por exemplo, invade outros tecidos que formam 
o reto e, com frequência, os tecidos de outros órgãos pélvicos. As células cancerosas 
não só perderam, pela mutação, as restrições que possuem nas células normais, mas 
também secretam enzimas (por exemplo, metaloproteinases), que desintegram a matriz 
extracelular, permitindo que elas se movam.
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A PATOGÊNESE DO CÂNCER │ UNIDADE I
Metástases
Metástases são tumores (“secundárias”), formados por células que foram liberadas do 
tumor primário ou inicial, e que chegaram a outros locais por meio de vasos sanguíneos 
ou do sistema linfática, pelo transporte para outras células, ou como resultado da 
sua desintegração nas cavidades corporais. As metástases são a principal causa de 
mortalidade e morbidade na maioria dos cânceres e são grande problema na terapia 
do câncer.
Como já mencionado anteriormente, a migração e ou o deslocamento anômalo de 
células normais levaria à morte celular programada como consequência da retirada dos 
fatores antiapoptóticos fundamentais. Células cancerosas que metastatizam sofreram 
várias alterações genéticas que modificam suas respostas aos fatores reguladores que 
controlam a arquitetura celular dos tecidos normais, permitindo que elas se estabeleçam 
em vários outros tecidos. O crescimento local de novos vasos sanguíneos induzido pelo 
tumor favorece a metástase.
Tumores secundários acometem mais frequentemente certos tecidos, em relação aos 
outros. Por exemplo, é comum a ocorrência de metástases de cânceres de mama nos 
ossos, no cérebro e nos pulmões. O motivo disso é que as células do câncer de mama 
expressam receptores de quimiocinas, como o CXR4 em suas superfícies, e quimiocinas 
que reconhecem esses receptores e são expressas em boa quantidade nesses tecidos, 
mas não em outros (por exemplo, rim), facilitando o acúmulo seletivo de células 
nesses locais.
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unidAdE iifÁrMACoS 
AntiCÂnCEr
Os fármacos anticâncer mais usados podem ser divididos nas seguintes categorias gerais:
 » Fármacos citotóxicos. O mecanismo de ação desses fármacos será discutido 
em mais detalhes a frente. Esses agentes incluem:
 › agentes alquilantes e substâncias relacionadas, que formam ligações 
covalentes com o DNA e, assim, impedem a sua replicação;
 › antimetábólitos, que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias 
metabólicas envolvidas na produção do DNA; 
 › antibióticos citotóxicos, ou seja, substâncias de origem microbiana 
que impedem a divisão celular nos mamíferos;
 › derivados de plantas (alcaloides da vinca, taxanos, campotecinas): boa 
parte desses agentes afeta de forma específica a função microtubular e, 
dessa forma, a formação do fuso mitótico. 
 » Hormônios, dos quais os mais importantes são os esteroides (por exemplo, 
os andrógenos, glicocorticoides e estrógenos), bem como agentes que 
suprimem a secreção hormonal ou antagonizam a ação hormonal.
 » Anticorposmonoclonais: esses são utilizados somente em alguns tipos 
de câncer.
 » Inibidores de proteína quinase: esses fármacos inibem proteínas 
(geralmente tirosina) quinases que transduzem os sinais de crescimento 
nas células com divisão rápida. Não são usamos com muita frequência.
 » Diversos agentes que não se encaixam nas categorias anteriores.
O uso terapêutico dos fármacos anticâncer é território do oncologista, que deve 
selecionar os esquemas de tratamento apropriados para o paciente com o objetivo de 
curar, prolongar a vida ou promover a terapia paliativa. Existem mais de 80 fármacos 
disponíveis no Reino Unido, os quais são, na maioria das vezes, utilizados em associações. 
Neste material, vamos discutir os mecanismos de ação e os principais efeitos adversos 
dos agentes anticâncer mais utilizados.
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CAPítulo 1
Princípios gerais da ação de fármacos 
anticâncer citotóxicos
Em experimentos com leucemias transplantáveis de crescimento rápido em 
camundongos, descobriu-se que uma determinada dose terapêutica de um fármaco 
citotóxico destrói várias das células malignas. Assim, uma dose que destrói 99,99% das 
células, quando usada para tratar um tumor com 1011 células, ainda deixará 10 milhões 
(107) de células malignas viáveis. Dessa forma, como o mesmo princípio se aplica a 
tumores de crescimento rápido em seres humanos, os esquemas de quimioterapia 
têm como objetivo produzir o maior número possível de destruição do total de 
células, ao contrário do que acontece com os microrganismos, não se pode depender 
totalmente dos mecanismos de defesa imunológica do hospedeiro contra as células 
malignas remanescentes.
Um dos principais problemas em tratar o câncer é que o crescimento do tumor, 
geralmente, já está muito avançado antes do seu diagnóstico. Tomemos como exemplo 
um tumor que surge de uma única célula e que o crescimento seja exponencial, o 
que é possível de ocorrer nos estágios iniciais. O tempo de “duplicação” varia, sendo, 
por exemplo, em torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, duas semanas no caso de 
algumas leucemias e três meses nos cânceres mamários. Cerca de trinta duplicações 
seriam necessárias para produzir massa de células com diâmetro de dois cm, 
contendo 109 células. Um tumor como este está dentro dos limites dos procedimentos 
diagnósticos, muito embora pudesse passar despercebido se surgisse em um tecido 
como o fígado.
Outras dez duplicações produziriam 1012celulas, massa tumoral mais passível de ser 
letal, e que mediria cerca de vinte cm de diâmetro, se fosse uma única massa sólida. 
Entretanto, o crescimento exponencial contínuo desse tipo não ocorre normalmente. 
No caso da maioria dos tumores sólidos (por exemplo, do pulmão, do estômago, do 
útero e outros), diferente das leucemias (tumores dos leucócitos), a taxa de crescimento 
cai a medida que a neoplasia cresce. Em parte, isso é devido ao tumor crescer mais que 
a capacidade do seu suprimento sanguíneo, e, em parte, porque nem todas as células 
proliferam-se de forma continua. As células de um tumor sólido podem ser consideradas 
de acordo com três compartimentos:
1. compartimento A ─ consiste em células em divisão, possivelmente em 
ciclo celular contínuo;
18
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
2. compartimento B ─ consiste em células em repouso (fase G0) que, mesmo 
sem se dividirem, têm potencial para fazê-lo;
3. compartimento C ─ consiste em células não mais capazes de dividiram-se, 
mas que contribuem para o volume do tumor.
Fundamentalmente, apenas as células no compartimento A, que são no máximo 5% 
de alguns tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos citotóxicos atuais, 
conforme abordaremos adiante. As células no compartimento C não representam 
problema, mas é a existência do compartimento B que dificulta a quimioterapia do 
câncer, já que essas células não são muito sensíveis aos fármacos citotóxicos e são 
passíveis de reentrar no compartimento A após a quimioterapia.
A maioria dos fármacos anticâncer, principalmente os citotóxicos, afeta somente um 
aspecto característico da biologia da célula cancerosa ─ a divisão celular ─, mas não têm 
nenhum efeito inibidor específico na tendência para criar metástases na invasividade 
ou na perda de diferenciação. Em muitos casos, a ação antiproliferativa é decorrente da 
ação durante a fase S do ciclo celular, e o dano resultante ao DNA inicia a apoptose. Além 
disso, na medida em que seu alvo principal é a divisão celular, elas afetarão todos os 
tecidos normais em divisão rápida, e assim é provável que produzam, em grau variado, 
os seguintes efeitos tóxicos gerais:
 » toxicidade à medula óssea (mielossupressão) com queda na produção de 
leucócitos e, portanto, queda na resistência a infecções;
 » comprometimento da cicatrização;
 » perda de pelos/cabelos(alopecia);
 » dano ao epitélio gastrintestinal (incluindo membranas da mucosa oral);
 » depressão do crescimento em crianças;
 » esterilidade;
 » teratogenicidade.
Os agentes citotóxicos podem ser, também em algumas situações, por si sós 
carcinogênicos. A rápida destruição celular também leva ao catabolismo extenso da 
purina, e os uratos podem precipitar-se nos túbulos renais e causar lesão renal. Por esse 
motivo, quase todos os agentes citotóxicos produzem náuseas e vômitos graves, o que 
tem sido encarado ─ como um dos principais motivos da não adesão do paciente aos 
esquemas de tratamento completo com esses agentes.
19
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
A oncologia é uma especialidade médica que estuda os diversos tipos de cancros, 
tumores malignos, e a forma como esses tumores se desenvolvem no organismo, como 
também o seu tratamento. Para cada tipo de câncer existe um tratamento específico, 
ou mais indicado, podemos citar como exemplos de tratamentos a hormonioterapia, 
a cirurgia, a quimioterapia, a radioterapia, e em alguns casos inclusive a utilização de 
mais de um tratamento em conjunto.
Por isso, deve-se ter em mente que o tratamento oncológico é sempre muito individualizado, 
sendo que cada paciente tem uma característica própria. A utilização de fármacos 
também deve seguir esse princípio do tratamento individualizado, por esta e outras 
razões o tratamento é multidisciplinar.
Os casos de câncer aumentam de forma exponencial ano a ano e é preciso ligar o sinal 
de alerta. O profissional deve se qualificar cada vez mais para atender da melhor forma 
possível esses novos casos. Principalmente o farmacêutico, pois ele é parte integrante 
do tratamento farmacológico.
A quimioterapia consiste na administração de drogas químicas, quer seja via oral, 
intramuscular, venosa, cavitária, intrarterial, que atuam interferindo diretamente no 
ciclo celular, bloqueando uma sequência metabólica e dessa forma impedindo a divisão 
ou amadurecimento celular levando a célula consequentemente a morte. É importante 
ficar bem explicado que o mecanismo de ação das drogas quimioterápicas é atuam por 
interferência direta no metabolismo celular, quer seja na duplicação do DNA, na síntese 
de RNA, na síntese proteica e nas fases S, G1, G2e M do ciclo celular, com consequente 
parada daquela via metabólica e evidentemente a morte da célula. Já na fase G0 do 
ciclo celular essas drogas praticamente não têm ação.
A terapia antineoplásica vive uma verdadeira revolução. As drogas quimioterápicas 
disponíveis para utilização na prática clínica até poucos anos atrás, mesmo ainda úteis e 
frequentemente indicadas, representam no momento apenas uma pequena parcela dos 
recursos terapêuticos atuais. Nos últimos anos, novas drogas quimioterápicas foram 
desenvolvidas, passaram por estudos clínicos e foram liberadas para a comunidade. 
Mesmo com maior atividade antitumoral e menor toxicidade, o fundamento racional 
da ação dessas moléculas estava baseado em conceitos relativamente antigos do ciclo 
celular. Essas drogas se caracterizam por interromper ou conturbar etapas importantes 
da reprodução celular, o que leva as células em fase de duplicação à morte celular.Infelizmente, em boa parte das situações, as etapas passíveis de bloqueio são comuns as 
células malignas e células normais do hospedeiro, o que leva a baixo índice terapêutico 
e elevado dano aos tecidos funcionais, causando expressiva toxicidade.
20
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
Graças ao conhecimento mais detalhado do processo celular maligno, conseguimos 
identificar passos enzimáticos e receptores específicos de células malignas. A partir 
dessas informações, uma nova geração de drogas desenvolveu-se rapidamente. Esses 
agentes, atuando em nível de membrana celular ou no ambiente intracelular, induzem 
a morte celular maligna, com pouco ou nenhum efeito deletério residual.
21
CAPítulo 2
Classes de drogas citostáticas
Podemos dividir as drogas citostáticas em diferentes classes de acordo com sua 
interferência no metabolismo celular, como também sua constituição química. 
As principais classes são: alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, 
antibióticos antitumorais, enzimas, metálicas entre outras. Com frequência o 
tratamento de um tumor é feito com um ciclo de quimioterapia que usualmente 
emprega mais de uma droga sendo uma de cada classe de um modo geral. Desta 
maneira são comuns os ciclos com um alquilante, um antibiótico, um antimetabólito e 
um alcaloide, associados e administrados no mesmo dia. Por vezes este procedimento 
é feito em sequência de dias, em infusão de 24 horas continuamente, com todas as 
drogas sendo administradas juntas ou em sequência uma após a outra, com o objetivo 
de atingir o maior número de células malignas possível. Entretanto, este procedimento 
também atinge as células normais com grandes perdas. São devido a este detalhe 
que a quimioterapia tem sua maior limitação na citotoxidade que atinge diferentes 
células de diferentes órgãos, sendo necessária por isto a suspensão do tratamento, 
com aqueles citostáticos, iniciando-se outra sequência com outras drogas menos 
tóxicas àqueles órgãos, mas que invariavelmente serão mais tóxicas a outras células de 
outros órgãos. 
Podemos dividi-las em cinco classes químicas: mostardas nitrogenadas (clormetina, 
ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, estramustina e melfalana); etileniminas 
(tiotepa, altretamina); alquilsulfonatos (bussulfano, treossulfano); nitrosureias 
(carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina) e triazenos (dacarbazina, 
temozolomida). A resistência aos agentes alquilantes se desenvolve rapidamente e 
quando usados em monoterapia, deprimem a imunidade humoral e celular, sendo 
usados em várias doenças autoimunes. Ciclofosfamida é usada em terapia adjuvante 
de câncer de mama e tratamento de metástases, em associação com metotrexato e 
fluoruracila (esquema CMF); neoplasias hematológicas (doença de Hodgkin, linfomas, 
mieloma múltiplo e leucemias linfoides), carcinoma de ovário, câncer de mama 
(com fluoruracila, metotrexato ou doxorrubicina), neuroblastoma, retinoblastoma, 
carcinoma de pulmão de pequenas células, carcinomas de bexiga, endométrio, 
rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing; regimes de condicionamento para transplante 
de medula óssea, por suas propriedades imunossupressoras potentes, prevenindo a 
rejeição do enxerto; doenças não neoplásicas, como vasculites necrosantes sistêmicas e 
granulomatose de Wegener. Em linfoma de Burkitt, a monoterapia com ciclofosfamida 
induziu remissões completas e curas presumíveis. Ifosfamida é usada no tratamento 
22
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
de vários tumores sólidos, incluindo os de colo de útero, pulmões, ovário, testículos e 
timo, bem como em sarcomas de adultos e crianças e linfomas, principalmente como 
terapia de salvamento em linfomas não Hodgkin, agressivos e muito agressivos (grau 
intermediário e alto). 
Figura 1. Ciclofosfamida.
Fonte: SIlVA, Penildon. Farmacologia 8ª edição, Rio de Janeiro, 2010, Editora Guanabara Koogan S.A.
Consta dos seguintes protocolos: MINE (mitoxantrona + ifosfamida + etoposídeo); 
ICE (ifosfamida + carboplatina+ etoposídeo); EPIC (etoposídeo + prednisolona + 
ifosfamida + carboplatina). Em leucemia linfoblástica aguda (células pré-B e T) de 
alto e muito alto risco, é utilizada como bloco de consolidação em combinação com 
citarabina e também no protocolo BFM 86 para pacientes pediátricos. Ifosfamida ainda 
pode ser usada como alternativa à ciclofosfamida em linfomas, como o de Burkitt. 
Também é usada em regimes paliativos no câncer de colo uterino, pulmões, ovários, 
como segunda linha de tratamento e terapia de salvamento para tumores de testículos 
e timo, e como adjuvante no tratamento de sarcomas ósseos e rabdomiossarcomas. 
É o mais neurotóxico dos agentes alquilantes. Podemos melhorar a toxicidade urinária 
com hidratação abundante.
Clorambucila é usada em leucemia linfocítica crônica, linfoma não-Hodgkin, doença 
de Hodgkin, linfoma folicular e macroglobulinemia de Waldenström. A associação de 
fludarabina com clorambucila induziu expressivas mielossupressão e mielodisplasia 
em leucemia mielóide aguda (3,5%) em comparação ao uso isolado de fludarabina 
(0,5%).
Figura 2. Clorambucila.
Fonte: SIlVA, Penildon. Farmacologia 8ª edição, Rio de Janeiro, 2010, Editora Guanabara Koogan S.A.
Melfalana é usada no tratamento de mieloma múltiplo, adenocarcinoma de ovário, 
câncer de mama, neuroblastoma e policitemia vera. Em melanoma e sarcoma 
de extremidades, pode ser administrado por perfusão arterial regional. Também 
23
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
pode ser usada em esquemas mieloablativos seguidos de reconstituição de células 
tronco de medula óssea ou sangue periférico. Sua toxicidade é predominantemente 
hematológica. 
Dacarbazina é usada no tratamento de mieloma múltiplo como monoterapia e, em 
combinação com outros agentes, no tratamento de doença de Hodgkin.
Antimetabólitos
Apresentam estrutura similar a compostos existentes na natureza, como aminoácidos 
ou nucleosídeos. Os principais subgrupos e representantes são análogo do ácido fólico 
(metotrexato), análogos das pirimidinas (fluorouracila, floxuridina, idoxuridina), 
análogos de citidina (citarabina, gencitabina, capecitabina e azacitidina) e análogos das 
purinas (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, fludarabina e cladribina).
Metotrexato de sódio é o agente de escolha na leucemia linfocítica aguda em crianças. 
Também é usado em linfoma não Hodgkin, coriocarcinoma e muitos tumores sólidos. 
A prevenção de mielossupressão e mucosite pode ser feita com folinato de cálcio. Além 
das propriedades antineoplásicas, apresenta benefício no tratamento de psoríase, 
dermatomiosite, artrite reumatoide, granulomatose de Wegener e doença de Crohn. 
Também inibe a reação de rejeição a enxertos.
Fluoruracila é administrada por via intravenosa em tumores sólidos. Produz respostas 
parciais (10 a 20% dos pacientes) em tumores metastáticos de cólon, trato 
gastrintestinal superior e mama. Por via tópica pode ser aplicada em lesões cutâneas 
malignas ou pré-malignas. É comumente usada em conjunto com folinato de cálcio.
Citarabina é usada em monoterapia para induzir remissão de leucemia mielocítica 
aguda. Também é empregada em outros tipos de leucemia, por via intratecal, está 
indicada em meningite leucêmica. É potente mielossupressora.
Cladribina é usada em leucemia de células ciliadas em pacientes com leucemia linfocítica 
crônica que não responderam a tratamentos convencionais contendo um agente 
alquilante. Na primeira condição, 80% dos pacientes respondem completamente a 
curso único de terapia. Induz mielossupressão e neurotoxicidade graves.
Mercaptopurina é usada em doença inflamatória intestinal e leucemias agudas.
Tioguanina é indicada em leucemias agudas e leucemia mieloide crônica.
24
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
Figura 3. metotrexato de sódio.
Fonte disponível em: <http://www.laboratoriocentralmm.com.br/manual-de-exame-m/>.
Figura 4. Fluoruracila.
Fonte disponível em: <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Fluorouracil.png>.
Figura5. Citarabina.
Fonte disponível em: <http://www.my-personaltrainer.it/salute-benessere/citarabina.html>.
Figura 6. Cladribina.
Fonte disponível em: < https://www.ecured.cu/Cladribina>.
25
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
Figura 7. mercaptopurina.
Fonte disponível em: < https://es.wikipedia.org/wiki/mercaptopurina>.
Figura 8. Tioguanina.
Fonte disponível em: < http://www.wikiwand.com/pl/Tioguanina>.
Antagonistas do folato
O principal antagonista do folato é o metotrexato. O metotrexato é um análogo 4-amino, 
10-metil do ácido fólico. É a droga antifolato mais utilizada na terapia anticâncer, 
com atividade contra leucemias, neoplasias de pescoço e cabeça, coriocarcinoma, 
osteossarcomas, câncer urotelial e linfomas, e. É ainda usado no tratamento de 
patologias não oncológicas, como artrite reumatoide e psoríase.
Folatos são essenciais para a síntese de nucleotídeos purínicos e timidilato que, por sua 
vez, são vitais para a síntese de DNA e a divisão celular.
O mecanismo de ação do metotrexato é baseado na inibição da enzima di-hidrofolato 
redutase (DHFR), que mantém armazenamento intracelular de folato em sua forma 
reduzida (tetra-hidrofolato). A manutenção dessa via intacta é essencial para a 
biossíntese de nucleotídeos timidínicos e purínicos, que serão incorporados ao DNA. 
Outro efeito do metotrexato é dado na sua transformação em formas poliglutamadas. 
Tais formas têm uma meia-vida intracelular mais prolongada, e ocorrem em maior 
proporção nas células tumorais em relação a células normais, o que torna sua ação 
inibitória mais seletiva. As formas poliglutamadas inibem potentemente várias enzimas 
dependentes de folato, como a DHFR, timidilato sintase (TS), GAR transformilases. 
A principal ação dos antagonistas do folato é interferir na síntese de timidilato.
A estrutura do folato consiste em três elementos: um anel de pteridina, ácido 
p-aminobenzoico e ácido glutâmico. Os folatos são captados ativamente pelas células, 
onde são convertidos em poliglutamatos. Para agirem como coenzimas, os folatos 
26
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
precisam ser reduzidos a tetra-hidrafolato (FH4). Essa reação em duas etapas é catalisada 
pela di-hidrofolato redutase, que converte o substrato primeiro em di-hidrofolato (FH2) 
e depois em FH4. 
O FH4 opera como cofator essencial de transporte de grupos metila necessários para 
a transformação de 2’-desoxiuridilato (DUMP) em 2’-desoxitimidilato (DTMP), e este 
é essencial para a produção de DNA e purinas. Durante a formação de DTMP a partir 
de DUMP, o FH4 é convertido novamente em FH2, permitindo que o ciclo se repita. 
O metotrexato possui maior afinidade que o FH2 pela di-hidrofolato redutase e, assim, 
inibe a enzima, depletando o FH4, intracelular. A ligação de metotrexato a di-hidrofolato 
redutase envolve uma ligação adicional ausente quando o FH2 se liga. A reação mais 
sensível à depleção de FH4 é a formação de DTMP.
Portanto, a atividade inibitória do metotrexato é resultante de um processo multifatorial 
que depende da depleção parcial dos folatos reduzidos e da inibição direta das 
enzimas folato-dependentes pelos poliglutamatos tanto do metotrexato quanto dos 
di-hidrofolatos que se acumulam após a DHFR ser inibida.
O metotrexato é mais ativo em células em proliferação, e seu efeito citotóxico ocorre 
durante a fase S do ciclo celular. O efeito em induzir a morte celular será maior quanto 
maior for o período de exposição e maior a concentração da droga.
No intuito de prevenir e resgatar células dos efeitos tóxicos do metotrexato, 
principalmente relacionados à toxicidade medular e gastrointestinal, quando a terapia 
é feita em altas doses, recomenda-se a administração de folatos reduzidos, como 
a leucovorina (LV). A dose da leucovorina necessária para resgatar tecidos normais 
depende da concentração do antifolato no momento da sua administração. A ação da 
LV não se baseia apenas em aumentar o estoque de folato reduzido intracelular, mas 
também em competir com o metotrexato e sua forma poliglutamada para a manutenção 
da síntese de purinas. A monitorização das concentrações plasmáticas do metotrexato é 
essencial para o seu uso com segurança, particularmente com regimes em altas doses.
O metotrexato pode ser administrado por via oral, como pode também ser administrado 
via intravenosa, intramuscular ou intratecal. A farmacocinética do metotrexato pode 
ser alterada pelo seu acúmulo em coleções no terceiro espaço, como ascite e derrame 
pleural, aumentando sua meia-vida e levando a maior toxicidade. Recomendam-
se, portanto, o esvaziamento dessas coleções antes de sua administração e a 
monitorização dos níveis séricos da droga após o tratamento. O fármaco tem baixa 
lipossolubilidade e, assim, não atravessa com facilidade a barreira hemato-encefálica. 
É, dessa forma, captado ativamente nas células pelo sistema de transporte do folato e é 
metabolizado em derivados de poliglutamato, que ficam retidos na célula por semanas0 
27
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
(ou até mesmo meses em alguns casos) na ausência do fármaco extracelular. A resistência 
ao metotrexato pode desenvolver-se em células tumorais por diversos mecanismos. 
O metotrexato também é usado como agente imunossupressor no tratamento de artrite 
reumatoide e algumas outras condições autoimunes.
Os efeitos adversos incluem depressão da medula óssea e dano ao epitélio do trato 
gastrintestinal. Pode ocorrer pneumonite. Além disso, esquemas de doses elevadas – 
doses dez vezes maiores do que as doses padrão, por vezes usados em pacientes com 
resistência ao metotrexato ─ podem levar a nefrotoxicidade, causada pela precipitação 
do fármaco ou um metabólito seu nos túbulos renais. 
A principal toxicidade do metotrexato é a mielossupressão e a mucosite gastrointestinal, 
que geralmente podem ser revertidas em 14 dias, podendo prolongar-se em pacientes 
com disfunção renal. A nefropatia induzida pela droga é resultado da precipitação 
intratubular do metotrexato e de seus metabólitos. Hidratação vigorosa e alcalinização 
urinária podem reduzir a incidência dessa complicação em regimes terapêuticos de 
altas doses.
Hepatotoxicidade aguda ou crônica também já foi relatada.
Síndromes neurológicas foram relatadas após o uso do metotrexato intratecal: 
aracnoidite química aguda (imediatamente após a infusão intratecal da droga); 
neurotoxicidade subaguda (10% dos pacientes evoluem com rebaixamento do nível da 
consciência após a terceira ou quarta aplicação da medicação, e sua continuação pode 
ser letal); encefalopatia desmielinizante (acontece em crianças meses a anos após o 
tratamento intratecal).
Esquemas com doses elevadas devem ser seguidos por “resgate” com ácido folínico 
(uma forma de FH4).
Relacionado quimicamente ao folato, o raltitrexede também inibe a timidilato sintetase 
e o pemetrexede, a timidilato transferase.
novos antifolatos
raltitrexato
O raltitrexato é um potente inibidor da TS e, assim como o metotrexato, é metabolizado 
para sua forma poliglutamada para exercer sua ação citotóxica. Sua maior toxicidade é 
a fadiga, seguida de diarreia, transaminasemia e mielossupressão. Mostrou atividade 
em neoplasia de ovário, de pulmão de células não pequenas e colorretal.
28
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
Pemetrexato
O pemetrexato é uma nova droga antifolato com inibição de múltiplos alvos intracelulares: 
a TS, DHFR e GAR transformilase. Necessita de suplementação de vitamina B12 e ácido 
fólico para evitar toxicidade medular e gastrointestinal. Mostrou eficácia no tratamento 
do câncer de pulmão de células não pequenas em segunda linha e no tratamento do 
mesotelioma pleural.
Análogos de pirimidina
5-fluorouracila (Sfu)
Com estrutura similar às fluoropirimidinas, o 5-fluorouracila é um inibidor da TS, 
interferindo na síntese do DNA e em seu reparo. É bastante utilizado no tratamento de 
tumores sólidos como neoplasias colorretais, de cabeça e pescoço e de mama. Várias drogas 
parecem modular sua ação, e é utilizadoprincipalmente em esquemas de combinação.
Figura 9. 5-fluoruracila.
Fonte disponível: <http://www.mpbio.com/product.php?pid=02101722&country=223>.
A 5-fluoruracila, um análogo da uracila, também interfere na síntese de DTMP. É 
convertida em um nucleotídeo “falso”, o monofosfato de fluordesoxiuridina (FDUMP), 
que interage com a timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em DTMP. 
O resultado é a inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína.
A fluoruracila é geralmente administrada por via parenteral. Sua aplicação endovenosa 
pode ser feita tanto em bolo quanto em infusão contínua; a infusão contínua é associada 
a maior atividade da droga.
A toxicidade varia de intensidade de acordo com a forma de infusão, tendo como 
efeitos principais mucosite e diarreia (resultantes da ulceração epitelial do trato 
gastrointestinal), esofagite e proctite. A mucosite pode ser minimizada com a utilização 
de crioterapia oral por 30 minutos a partir da infusão da droga.
Náuseas e vômitos podem ocorrer, porém geralmente de leve intensidade. Reações 
cutâneas como de fotossensibilidade, descamação palmoplantar e eritrodisestesia 
29
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
(síndrome mão-pé) também foram relatadas, principalmente com sua infusão de 
forma contínua.
Os principais efeitos adversos são mielotoxicidade e dano ao epitélio gastrintestinal. 
Podem ocorrer, também, transtornos cerebelares. Outro fármaco, a capecitabina, é 
metabolizado em fluoruracíla, bem como o tegafur.
A citarabina (cistosina arabinosídeo) é um análogo do nucleosídeo de ocorrência natural 
2’-desoxicitidina. 
Figura 10. Citarabina.
Fonte disponível em: <http://www.my-personaltrainer.it/salute-benessere/citarabina.html>.
O fármaco entra na célula-alvo e sofre as mesmas reações de fosforilação que o nucleosídeo 
endógeno, produzindo trisfosfato de citosina arabinosídeo, que inibe a DNA polimerase. 
Os principais efeitos adversos envolvem a medula óssea e o trato gastrintestinal, podem 
haver também, vômitos e náuseas.
A gencitabina, um análogo da citarabina, possui poucas ações adversas, basicamente 
uma síndrome semelhante à influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Pode ser 
administrada em combinação com outros fármacos, como a cisplatina.
Figura 11. Gencitabina.
 Fonte disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Gencitabina.
Angina, com ou sem alterações eletrocardiográficas compatíveis com isquemia miocárdica, 
foi descrita e relacionada principalmente a vasoespasmo coronariano associado à 
30
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
infusão da medicação, podendo ser revertida com o uso de nitrato e bloqueadores do 
canal de cálcio.
Raros pacientes podem evoluir com toxicidade exagerada após o uso do 5FU, e, em muitos 
casos, para o óbito. São portadores de deficiência herdada da DPD (desidropirimidina 
desidrogenase), presente em 3 a 5% dos pacientes portadores de neoplasia.
Análogos da purina
Os principais análogos da purina anticâncer incluem fludarabina, pentostatina, cladribina, 
nelarabrina, clofarabina, mercaptopurina e tioguanina.
A fludarabina é metabolizada ao trisfosfato e inibe a síntese de DNA por ações 
semelhantes às da citarabina. É mielossupressora. A pentostatina possui mecanismo de 
ação diferente. Inibe a adenosina desaminase, a enzima que transforma adenosina em 
inosina. Tal ação interfere em vias críticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos 
significativos na proliferação celular. A cladribina, a mercaptopurina e atioguanina são 
usadas principalmente no tratamento da leucemia.
Figura 12. Fludarabina.
Fonte disponível em: <https://es.wikipedia.org/wiki/Fludarabina>.
Figura 13. Pentostatina.
Fonte disponível em: <https://es.wikipedia.org/wiki/Pentostatina>.
31
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
Figura 14. Cladribina.
Fonte disponível em: <https://it.wikipedia.org/wiki/Cladribina>.
Figura 15. mercaptopurina.
Fonte disponível em: <https://es.wikipedia.org/wiki/mercaptopurina>.
Figura 16. Tioguanina.
Fonte disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422005000100021>. Imagem editada.
Antibióticos Antitumorais
Entre as diversas terapias (a quimioterapia como método que utiliza compostos 
químicos no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos) utilizadas no 
combate ao câncer com a aplicação de um ou mais quimioterápicos, os antineoplásicos 
mais empregados no tratamento do câncer incluem os alquilantes polifuncionais, 
antimetabólitos, inibidores mitóticos, antibióticos e os antitumorais. Antibióticos 
antitumorais ou “antibióticos citotóxicos” são drogas que inibem e combatem o 
desenvolvimento do tumor. Exemplos: antraciclinas.
Trata-se de um grupo de fármacos bastante empregado e que produz seus efeitos 
basicamente pela ação direta no DNA. Como regra, eles não devem ser administrados 
em conjunto com a radioterapia, já que a carga acumulada de toxicidade é muito elevada.
32
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
Representam um grupo de substâncias com estrutura química variada, e, apesar de 
interagirem com o DNA e inibirem a síntese desse ácido ou de proteínas, não agem 
especificamente sobre uma fase específica do ciclo celular. Possuem em comum anéis 
insaturados que permitem a incorporação de excesso de elétrons e a produção de 
radicais livres reativos. Podem também associar novos mecanismos de ação, como 
alquilação (mitomicina C), inibição enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou 
inibição da função do DNA por intercalação (bleomicina, daunorrubicina, actinomicina 
D, adriamicina e seus análogos mitoxantrona e epirrubicina).
Antraciclinas 
Os antibióticos antracíclicos são produtos da fermentação do Streptomyces peucetius.
O principal antibiótico anticâncer do grupo das antraciclinas é a doxorrubicina. 
Classificação. As antraciclinas são classificadas como um componente bastante relevante 
em quimioterapias para tratamento de muitas neoplasias malignas de adultos, como 
câncer de mama, sarcoma e linfoma. No caso do câncer de mama precoce, ela é à base 
do tratamento quimioterápico que melhora as chances de sobrevivência do paciente. 
Em cânceres infantis, ela também está presente em mais de 50% dos regimes que 
contribuem para uma taxa de sobrevida global maior que 75%.
A quimioterapia citotóxica vem ganhando cada vez mais espaço no tratamento de 
neoplasias, o que tem como resultados mais sobreviventes (e com maior tempo de 
sobrevida). Isso mostra a importância da toxicidade na cura de pacientes com câncer. 
Apesar disso, em crianças tratadas com antraciclinas, é possível detectar uma relação 
de efeitos tardios da medicação.
As antraciclinas são a classe de medicamentos mais associados com toxicidade cardíaca 
aguda e tardia. 
Ciência ─ é sabido que o tratamento com antraciclina aumenta o risco de insuficiência 
cardíaca, e que isso depende da dose e do tempo de medicação.
Embora os efeitos anticarcinogênicos das antraciclinas sejam mediados principalmente 
pela inibição da síntese, transcrição e replicação de DNA, esses fármacos também 
produzem radicais livres derivados de oxigênio.
Estes radicais livres causam danificam diretamente os lipídios as proteínas e o DNA, 
e evidências sugerem que a apoptose do miócito está relacionada ao estresse oxidativo 
causado por esses processos. Adicione-se a isso o fato de que o número de miócitos só 
decresce, naturalmente, após o nascimento, e o paciente terá um coração cada vez mais 
33
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
fragilizado. Os mecanismos bioquímicos por trás da cardiotoxicidade dos antracíclicos 
ainda são desconhecidos, mas é importante que haja mais estudos para se entender 
melhora fisiopatologia e, talvez, descobrir alternativas para o tratamento.
Mecanismos de lesão miocárdica
Os antracíclicos causam cardiotoxicidade por meio de estresse oxidativo, este altera a 
cascata do cálcio levando a: desorganização miofibrilar, apoptose do miócito e necrose 
domiócito. 
Então ocorre maior degradação proteica do que síntese proteica.A terapia alvo para 
a superexpressão de HER 2, leva a miocardiopatia dilatada e aumenta a sensibilidade 
miocárdica a ação dos antraciclicos.
Outros compostos relacionados incluem a daunorrubicina, a epirrubicina, a mitoxatrona 
e a idarrubicina. A amascrina tem uma ação muito semelhante à deste grupo.
doxorrubicina 
A doxorrubicina possui diversas ações citotóxicas. Liga-se ao DNA e inibe tanto a síntese 
de DNA quanto a de RNA, mas sua principal ação citotóxica parece ser mediada por 
efeito na topoisomerase II (uma DNA girase), cuja atividade é muito intensa nas células 
em proliferação. A importância da enzima está no fato que, durante a replicação da 
hélice do DNA, é preciso haver rotação reversível em torno da forquilha de replicação 
para evitar que a molécula filha de DNA fique inextricavelmente emaranhada durante a 
segregação mitótica. O “giro” em torno do eixo é produzido pela topoisomerase II, que 
corta ambos os filamentos do DNA e, subsequentemente, fecha novamente as rupturas. 
A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito é essencialmente estabilizar o complexo 
DNA-topoisomerase II, depois de os filamentos terem sido cortados, interrompendo, 
assim, o processo neste ponto.
Fig. 17. Doxorrubicina.
Fonte disponível em: <https://pt.wikipedia.org/wiki/Doxorrubicina>.
34
UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
A doxorrubicina intercala-se entre os pares de bases da dupla hélice do DNA, interferindo 
na sua síntese. Ocorre inibição das enzimas topoisomerases I e II. Estudos têm 
demonstrado rápida penetração celular, rápida inibição da atividade mitótica e da 
síntese de ácido nucleico e indução de mutagênese, além de 4 aberrações cromossômicas. 
A doxorrubicina atua principalmente em células na fase S.
A doxorrubicina não é absorvida por via oral, e, por causar necrose tecidual, não pode 
ser administrada por via IM ou SC.
A doxorrubicina é um dos mais efetivos agentes utilizados no tratamento de carcinomas 
da bexiga, da mama, do ovário, do endométrio, da tireoide e tumor de pulmão de 
pequenas células. É incluída em esquemas de poliquimioterapia para Iinfomas difusos 
e doença de Hodgkin. Pode substituir a daunorrubicina em pacientes com leucemia 
aguda e, é eficiente em sarcoma de Ewing, sarcoma osteogênico, sarcoma de partes 
moles e neuroblastoma. Alguma atividade é demonstrada em câncer de pulmão de 
células não pequenas, mieloma múltiplo e adenocarcinomas do estômago e da próstata.
A doxorrubicina é administrada por infusão intravenosa. O extravasamento no local da 
injeção pode causar necrose local. Além dos efeitos adversos gerais, o fármaco pode causar 
dano cardíaco cumulativo relacionado com a dose, levando a disritmias e insuficiência 
cardíaca. Tal ação pode resultar da geração de radicais livres. Ocorre, também, com 
frequência, perda pilosa acentuada.
Os efeitos colaterais mais importantes da doxorrubicina são a cardiotoxicidade e a 
mielossupressão. Agudamente, a doxorrubicina pode causar arritmias cardíacas e 
depressão da função miocárdica. Outras toxicidades menos graves incluem flebite e 
esclerose das veias, conjuntivite e hiperpigmentação do leito ungueal.
doxorrubicina lipossômica
O ingrediente ativo do doxil é a doxorrubicina HCI, cujo mecanismo de ação já foi 
descrito. Doxil é a doxorrubicina encapsulada em lipossomos. Esses Iipossomos sofrem 
um processo tido como peguilação, que os protege da detecção pelo sistema fagocítico 
mononuclear e aumenta à meia-vida da droga.
O doxil está indicado em pacientes com carcinoma metastático de ovário refratário a 
regimes baseados em paclitaxel e em sarcoma de Kaposi/AIDS (SIDA) em progressão 
após poliquimioterapia prévia.
Devido ao potencial de mielossupressão, em todos os pacientes, as contagens hemáticas 
devem ser cuidadosamente monitorizadas. Mielossupressão grave permanente pode 
resultar em superinfecção, neutropenia febril ou hemorragia.
35
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
daunorrubicina
A daunorrubicina é usada no tratamento de leucemias agudas, enquanto o seu análogo 
estrutural, a doxorrubicina (adriamicina), é bastante utilizada em várias neoplasias.
Figura 18. Daunorrubicina.
Fonte disponível em: <https://pt.wikipedia.org/wiki/Daunorrubicina>.
dactinomicina
A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA, entre pares adjacentes de 
guanina-citosina, interferindo no movimento da RNA polimerase ao longo do gene 
e, assim, evitando a transcrição. Há, também, evidências de que esse agente tem 
ação semelhante à das antraciclinas na topoisomerase II. É usada principalmente no 
tratamento de cânceres pediátricos.
Figura 19. Dactinomicina.
 Fonte disponível em: <http://www.chemicalland21.com/lifescience/uh/DACTINOmYCIN.htm>.
Bleomicinas
As bleomicinas são um grupo de antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal que 
degradam o DNA pré-formado, levando fragmentação da cadeia e liberação de bases 
livres. Considera-se que tal ação envolva quelação de ferro ferroso e interação com 
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UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
oxigênio, resultando na oxidação do ferro e geração de radicais superóxido e/ou 
hidroxila. A bleomicina é mais efetiva na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas é 
também ativa nas células em não divisão (células na fase G0). Bastante usada para tratar 
câncer de células germinativas.
Figura 20. bleomicina.
Fonte disponível em: <https://pt.wikipedia.org/wiki/bleomicina>.
Em pacientes com função renal normal, 60-70% da dose administrada é recuperada na 
urina como bleomicina ativa.
O uso da bleomicina é indicado nas seguintes patologias: carcinoma de pênis; 
carcinoma testicular; carcinoma vulvar; carcinoma cervical, carcinoma de cabeça e 
pescoço; carcinoma de células embrionárias; coriocarcinoma; linfossarcoma; linfoma 
de Hodgkin; efusão pleural maligna; teratocarcinoma e sarcoma de células reticulares.
A administração da bleomicina pode ser feita por via IM, IV, SC ou intrapleural. 
Após administração intrapleural, aproximadamente 45% da bleomicina é absorvida 
sistemicamente.
Ao contrário da maioria dos fármacos anticâncer, a bleomicina causa pouca 
mielossupressão; seu efeito tóxico mais grave é a fibrose pulmonar, que ocorre em 10% 
dos pacientes tratados e é relatada como evento fatal em 1% dos casos. Podem ocorrer, 
também, reações alérgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reações 
muco-cutâneas (as palmas das mãos são atingidas, quase sempre), e muitos 
desenvolvem hiperpirexia.
A toxicidade mais grave associada à bleomicina é a fibrose pulmonar. Pneumonite é a 
mais frequente, progredindo ocasionalmente para fibrose pulmonar. Sua ocorrência é 
mais comum em pacientes idosos e naqueles que recebem mais de 400 UI (dose total).
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FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
Medidas preventivas são sugeridas quanto ao uso de oxigenoterapia em pacientes 
submetidos à cirurgia, em uso de bleomicina, sob o risco de desenvolver toxicidade 
pulmonar.
Uma reação idiossincrática grave consiste em hipotensão, confusão mental, febre e 
calafrios, descrita em cerca de 1% dos pacientes com linfoma tratados com bleomicina. 
Perda de peso e anorexia são comuns.
Também é descrito fenômeno de Raynaud em pacientes em uso de bleomicina em 
combinação com vimblastina com ou sem cisplatina
Mitomicina
Após a ativação enzimática, a mitomicina age como agente alquilante bifuncional, 
ligando-se preferencialmente em O6 do núcleo da guanina. Faz ligações cruzadas 
no DNA e pode, também, degradar o DNA por meio da geração de radicais livres. 
Causa mielossupressão tardia acentuada e também pode causar dano renal e fibrose do 
tecido pulmonar.
Figura 21. mitomicina.
Fonte disponível em: <https://portuguese.alibaba.com/product-detail/pharmaceutical-grade-anti-tumor-mitomycin-c-powder-
cas-50-07-7--60380613574.html>.
quimioterápicos Antineoplásicos
O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda, 
usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. A partir da publicação, em 
1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostardae das observações sobre os 
efeitos do ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-se avanço crescente da 
quimioterapia antineoplásica. 
Há alguns princípios básicos da quimioterapia antineoplásica. O primeiro é de que cada 
dose de citostático destrói certa fração de células leucêmicas e não certo número das 
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UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
mesmas. Essa resposta é proporcional ao tamanho do inóculo. Logo, a curabilidade de 
uma neoplasia é inversa ao volume do inóculo inicial. O segundo princípio é de que, 
após quimioterapia, o crescimento das células tumorais se faz na mesma taxa de antes 
do tratamento. Logo, a curabilidade depende da concentração efetiva de antitumoral e 
do tempo a que as células são expostas. 
Dessa forma, para obter-se cura, são necessárias múltiplas injeções de quimioterápicos, 
em dose que condicione taxa de destruição celular maior do que a da “repopulação” 
do tumor. O objetivo da quimioterapia do câncer é reduzir à zero o número de células 
neoplásicas. O tratamento de tumores malignos na atualidade é feito após análise 
criteriosa onde todos os procedimentos são colocados em termos de se atingir a curado 
paciente. Assim cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, hormonioterapia, 
geneterapia, vacinoterapia, modificadores de resposta biológica e toda uma nova 
variedade de ações que visam atingir principalmente as células malignas com maior 
intensidade e as células benignas com menor intensidade são imediatamente postas 
em prática. 
O planejamento do tratamento de um paciente com câncer é de fundamental importância 
não apenas na cura do paciente, mas também na retirada da maior quantidade de massa 
tumoral possível, quer seja por um dos procedimentos citados acima ou pela associação 
de dois deles ou de todos eles. A meta é que sempre a cirurgia seja possível, pois a retirada 
do tumor é sempre de primordial importância. Porém em casos em que a massa tumoral 
é muito grande, por vezes inicia-se a quimioterapia, ou radioterapia ou as duas em 
conjunto, ou qualquer uma das modalidades descritas associadas as duas para redução 
da massa tumoral, e posteriormente a cirurgia ablativa com extirpação total do tumor. 
Devido isso, o primeiro passo no tratamento de um paciente só deve ser feito dentro de 
critérios científicos muito bem elaborados e programados. A quimioterapia é o método 
que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças 
causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada 
de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica. O importante na escolha 
do tratamento é o diagnóstico histológico da doença. Cada tipo de tumor, e conforme 
sua localização tem história natural própria e resposta particular à quimioterapia. 
É importante conhecer a resistência da célula tumoral aos diversos antineoplásicos. 
A resistência pode aparecer no tratamento inicial (primária) ou emergir no momento 
de recidivada doença (adquirida). Para controle da resistência são usadas associações 
medicamentosas. O segundo fator determinante da terapia é o estadiamento da doença, 
o qual orienta a resposta a tratamento. Há outros fatores prognósticos específicos a cada 
caso, tais como genética, hereditariedade, dieta, exposição ambiental etc. A avaliação 
clínica geral do paciente, incluindo idade e doenças concomitantes, também é decisiva 
na determinação da estratégia de tratamento. 
39
FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
Quimioterápicos mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na 
prática clínica.
Os avanços verificados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, 
têm facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer 
e permitido maior número de curas. Os medicamentos utilizados recebem o nome de 
agentes quimioterápicos, podendo ser ingeridos ou administrados por veias, artérias e 
músculos do paciente. 
Ao contrário da radioterapia, que tem ação restrita à região em que é aplicada, a 
quimioterapia atua de forma sistêmica, isso é, alcança as células do câncer (neoplásicas) 
em qualquer região do corpo. 
Dependendo do tipo de câncer e de sua extensão no organismo, o tratamento pode 
ter objetivo de controle da doença ou curativo. No tratamento curativo o objetivo da 
quimioterapia é eliminar completamente a doença. 
Nos casos em que a doença não pode ser removida por completo, a quimioterapia busca 
diminuir a quantidade de células malignas no organismo.
Determinando uma regressão do câncer ou impedindo que suas células atinjam 
outros órgãos, a quimioterapia prolonga a vida do paciente, diminuindo os sintomas da 
doença. Esse é o tratamento de controle. Entretanto é necessário que quem cuida tão 
criteriosamente dos pacientes também se cuide com os mesmos rígidos critérios de 
segurança (Biosegurança Oncológica), pois a maioria dos procedimentos que envolvem 
agentes quimioterápicos é cancerígena bem como o é também a radioterapia. 
Já os vacinoterápicos, imunoterápicos, hormonioterápicos, procedimentos de geneterapia 
e de modificadores de resposta biológica nem sempre são capazes de induzir modificação 
do perfil celular dos profissionais que lidam com eles a fim de induzir mutações que levem 
ao câncer. Entretanto, os cuidados devem ser extensivos a todos os profissionais que lidam 
na área, como médicos, psicólogos, farmacêuticos, enfermeiros, auxiliares de enfermagem, 
pessoal de limpeza hospitalar e inclusive com os familiares dos pacientes. 
Nos estudos difusos da Quimioterapia alguns princípios e ou procedimentos devem ser 
levados em consideração.
Exemplos:
1. Protocolos Quimioterápicos.
2. Duração do Tratamento.
3. Efeitos Colaterais.
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UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
Importante fator limitante da quimioterapia antineopláscia é a toxicidade das drogas 
em tecidos sadios, especialmente os que têm taxa de proliferação rápida, como medula 
óssea, epitélio gastrintestinal, folículos pilosos da pele e epitélio germinativo. Assim, 
efeitos adversos mais frequentes incluem mielossupressão, náusea, vômito, diarreia, 
alopecia e diminuição da fertilidade. Face ao tratamento potencialmente tão lesivo, é 
fundamental definir padrões de resposta que apontem alcance ou não dos objetivos 
terapêuticos, nesse último caso determinando suspensão da terapia. Após determinado 
número de ciclos de quimioterapia, a resposta pode ser completa quando há 
desaparecimento de todo sinal ou sintoma durante pelo menos um mês; parcial quando 
diminuem pelo menos 50% das lesões mensuráveis e há ausência de progressão ou 
aparecimento de qualquer nova lesão; estável em que inexiste alteração em tamanho de 
tumor ou sinais e sintomas da doença; progressiva em que aumentou o tumor em pelo 
menos 25% ou surgiu nova lesão. Agentes antineoplásicos classificam-se por mecanismo 
de ação citotóxica (agentes alquilantes e antimetabólitos), ação fisiológica (hormônios) 
ou origem (produtos naturais). Agentes que não se enquadram nessas categorias são 
classificados como miscelânea.
A quimioterapia oncológica era reservada a etapas avançadas da doença cancerosa. 
Hoje é empregada em fases iniciais. A terapia medicamentos antineoplásica subdivide-se 
em: adjuvante (após tratamento cirúrgico e/ou radioterápico), neo-adjuvante (antes do 
tratamento cirúrgico ou radioterápico definitivo), paliativa e curativa. Quimioterapia 
de indução é administrada em neoplasias avançadas, podendo ser paliativa, aumentar 
a sobrevida ou ser curativa (Roithmann S. Fármacos antineoplásicos. In: Fuchs FD, 
Wannmacher Leditors Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 
2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. pp. 317-27). O uso de associações de 
antineoplásicos resulta em maior taxa de resposta quando comparado a monoterapia. 
Para realizá-lo, as drogas combinadas devem ter:
1. atividade antitumoral demonstrada em monoterapia;
2. diferentes mecanismos de ação;
3. toxicidades diferentes sobre tecidos normais;4. ausência de resistência cruzada.
Agentes Alquilantes e Substâncias 
relacionadas
Agentes alquilantes são compostos capazes de substituir, na molécula exposta, um átomo 
de hidrogênio por um radical alquil. Assim, se ligam ao DNA, impedindo a separação 
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FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
dos dois filamentos do DNA na dupla hélice, ou seja, bloqueando a replicação. As reações 
dos diversos agentes alquilantes sobre o DNA têm sido estudadas detalhadamente, 
e o 7-nitrogênio (N7) e o 6-oxigênio (06) da guanina foram demonstrados como 
particularmente suscetíveis.
Os alquilantes atuam em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico.
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas contêm grupos químicos que conseguem 
formar ligações covalentes com substâncias nucleofílicas particulares na célula.
Com os agentes alquilantes, a etapa principal é a formação de um íon carbono ─ um 
átomo de carbono com apenas seis elétrons em sua camada externa. Esses íons são 
altamente reativos e reagem de forma instantânea com um doador de elétron, como os 
grupos amina, hidroxila ou sulfidroxila. Grande parte dos agentes alquilantes anticâncer 
citotóxicos são bifuncionais, ou seja, possuem dois grupos alquilantes.
Por ser extremamente nucleofílico, é possível que o nitrogênio na posição 7 (N7) da 
guanina seja o principal alvo molecular da alquilação no DNA, embora N1 e N3 da 
adenina e N3 da citosina também possam ser afetados. Um agente bifuncional, ao 
reagir com dois grupos, pode causar entre cruzamento intra ou intercadeias. Isso 
interfere não só na transcrição, como também na replicação, o que é o efeito crítico 
dos agentes alquilantes anticâncer. Outros efeitos da alquilação em N7 guanina são a 
excisão da base da guanina com a cisão da cadeia principal, ou o pareamento da guanina 
alquilada com timina em vez de citosina, e eventual substituição o par GC pelo par AT. 
Seu principal impacto é durante a replicação (fase S), quando algumas zonas do DNA 
estão não pareadas e mais suscetíveis à alquilação. Isto resulta em bloqueio em G2 e 
subsequente morte celular apoptótica.
Todos os agentes alquilantes deprimem a função da medula óssea e causam transtornos 
gastrintesmais. Com o uso prolongado, ocorrem dois outros efeitos adversos: depressão 
da gametogênese (sobretudo nos homens), levando à esterilidade e ao aumento no risco 
do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda e outras malignidades.
Os agentes alquilantes estão entre os mais empregados de todos os fármacos anticâncer. 
Grande número está disponível para uso na quimioterapia do câncer (algumas dezenas 
aprovadas no Reino Unido). Apenas os mais utilizados serão discutidos aqui.
Mostardas nitrogenadas
As mostardas nitrogenadas estão relacionadas com o “gás mostarda” usado durante 
a 1a Guerra Mundial; sua fórmula básica (R-N-bis-(2-cloroetil). No corpo, cada cadeia 
lateral de 2-cloroetil sofre ciclização intramolecular, com a liberação de um Cl-. O 
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UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
derivado altamente reativo etileno imônio, então formado, consegue interagir com o 
DNA e outras moléculas.
Figura 22. Gás mostarda.
Fonte disponível em: <http://quiprocura.net/w/2016/11/29/armas-quimicas/>.
Mecloretamina
Mostarda nitrogenada
Com a descoberta do gás mostarda, quase simultaneamente, foi observada a sua 
efetividade no tratamento contra os linfomas.
É um agente alquilante ciclocelular não específico. Interfere na replicação do DNA, 
do RNA e na síntese proteica. Após administração, a mecloretamina é rapidamente 
transformada em metabólitos, e em minutos a droga não é detectada no sangue.
Muito utilizada no passado para a doença de Hodgkin, atualmente foi substituída por 
esquemas menos tóxicos e mais efetivos.
Pode ser administrada por via endovenosa e intracavitária. É uma droga vesicante; o 
extravasamento leva a dor, inflamação e eritema.
Os efeitos colaterais hematológicos observados são leucopenia e trombocitopenia, 
cujo nadir ocorre em 10-14 dias, e linfopenia com imunossupressão podendo ativar 
um herpes-zoster latente. Toxicidade gastrointestinal: náuseas e vômitos intensos no 
período de 1-24 horas. Podem ocorrer anorexia, diarreia, colite, perda de peso, estomatite, 
icterícia e gosto metálico. Aparelho reprodutor: amenorreia, aplasia germinai, inibição 
da espermatogênese, infertilidade permanente. Várias anormalidades cromossômicas 
podem ocorrer, determinando risco aumentado de neoplasias secundárias. ·
Figura 23. mecloretamina.
Fonte disponível em: <https://it.wikipedia.org/wiki/mecloretamina>.
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FÁRMACOS ANTICÂNCER │ UNIDADE II
Ciclofosfamida/ifosfamida
A ciclofosfamida é, provavelmente, o agente alquilante mais usado. É inativa até ser 
metabolizada no fígado pelas oxidases de função mista do P450. Tem efeito pronunciado 
nos linfócitos e pode, também, ser usada como imunossupressor. Usada amplamente 
na área oncológica, age impedindo as divisões celulares, fragmentando as hélices de 
DNA. Por ser um pro-fármaco, necessita de um processo complexo de ativação (fígado 
e tecidos) por meio das enzimas microssômicas do citocromo P450. Esses agentes 
interagem especificamente com a acroleína, formando um composto atóxico. Também 
tem atividade imunossupressora.
Seu uso é indicado em linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, linfoma de Burkitt, 
mieloma múltiplo, leucemias: LLC, LMC, mieloide aguda e monocítica, linfoblástica 
aguda; neuroblastoma disseminado e tumor de Wilms em crianças; micose fungoide 
avançada; adenocarcinoma de ovário; retinoblastoma; câncer colorretal; tratamento 
adjuvante de câncer de mama e metastático; da cérvix uterina; adenocarcinoma de 
pulmão (pequenas células ou não); rabdomiossarcoma; sarcoma de Ewing; carcinoma 
de testículo, próstata, endométrio, rim e bexiga.
A ciclofosfamida também é indicada para condicionamento em transplante de medula 
óssea e em síndromes reumatológicas.
Em geral, é administrada por via oral ou intravenosa, mas pode, também, ser 
administrada por via intramuscular.
Algumas precauções são necessárias para os pacientes em tratamento. Os efeitos tóxicos 
importantes são náusea e vômito, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica. 
Este último efeito (que também ocorre com o fármaco relacionado ifosfamida) é causado 
pelo metabolito acroleína e pode ser aliviado pelo aumento da ingestão de líquidos 
e administração de substâncias doadoras de sulfidrila, tais como N-acetilcisteina ou 
mesma (2-mencaptoetano-sulfonato sódico). 
Deve-se ter atenção especial para pacientes com leucopenia e trombocitopenia, 
infiltração da medula óssea por células tumorais, pacientes tratados previamente com 
quimioterapia ou radioterapia, pacientes com hemorragia cística, infecção urinária, 
diabete melito, insuficiência renal ou hepática.
Os efeitos colaterais incluem mielossupressão, que atinge mais os leucócitos do que 
as plaquetas, ocorrendo 10 a 14 dias após a administração da droga; a recuperação 
medular geralmente é vista 21-28 dias após a injeção. A ciclofosfamida reduz o número 
de linfócitos circulantes, alterando as funções humoral e celular (células B e T) do 
sistema imune. A terapia por tempo prolongado aumenta o risco de infecções. Náuseas 
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UNIDADE II │ FÁRMACOS ANTICÂNCER
podem ocorrer poucas horas após a administração. Alopecia é mais comum do que com 
outras mostardas.
A cistite é uma toxicidade exclusivamente relacionada à ciclofosfamida e à ifosfamida. 
Disúria e diminuição da frequência de diurese são os sintomas mais comuns. Doses 
altas endovenosas têm resultado em alteração da excreção renal de água, hiponatremia 
e aumento da osmolaridade urinária e têm sido associadas à necrose subendocárdica 
hemorrágica, arritmias e insuficiência cardíaca congestiva. Fibrose pulmonar intersticial 
pode também resultar de tratamentos prolongados.
Observa-se ainda no tratamento a longo prazo amenorreia, infertilidade, mutagênese e 
carcinogênese. Deve-se usar com cautela na gestação e evitar a amamentação durante 
a sua utilização.