Resumo sobre as Leucemias Linfoides Agudas e Cronias

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Universidade da Região de Joinville - UNIVILLE
Departamento de Farmácia
Disciplina: Diagnóstico Laboratorial em Hematologia
Acadêmico: Thiago Cardoso Reghin
Professora: Silvia Ramos
Resumo sobre as Leucemias Linfoide Agudas e Crônicas.
Como já vimos no resumo anterior sobre a (LMA, LMC) sabemos que tudo começa na medula óssea, líquido gelatinoso que ocupa o interior dos ossos que produz os componentes do sangue: hemácias, responsáveis pelo oxigênio de nosso organismo, leucócitos que combatem as infecções e protegem nosso organismo e plaquetas responsáveis pela coagulação do sangue, evitando hemorragias. A leucemia acontece quando os leucócitos perdem a função de defesa e passam a se produzir de maneira descontrolada. 
As leucemias podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de leucócitos que elas afetam: linfoides ou mieloides. As que afetam as células linfoides são chamadas de (LINFOIDE, LINFOCÍTICA ou LINFOBLÁSTICA). A leucemia que afeta as células mieloides são chamadas (MIELOIDE ou MIELOBLÁSTICA).
As leucemias também podem ser agrupadas com base na velocidade em que a doença evolui e torna-se grave. Sob esse aspecto, a doença pode ser do tipo crônica (que geramente agrava-se lentamente) ou aguda (que costuma piorar de maneira rápida).
· Aguda: as células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho das células sanguíneas normais. O número de células leucêmicas cresce de maneira rápida e a doença agrava-se num curto intervalo de tempo.
· Crônica: no início da doença, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais. Médicos geralmente descobrem a doença durante exames de sangue de rotina. Lentamente, a leucemia crônica se agrava. À medida que o número de células leucêmicas aumenta, aparecem inchaço nos linfonodos (ínguas) ou infecções. Quando surgem, os sintomas são brandos, agravando-se gradualmente.
Combinando as duas classificações, existem quatro tipos mais comuns de leucemia:
· Leucemia linfoide aguda: afeta células linfoides e agrava-se de maneira rápida. É o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos.
· Leucemia Mieloide aguda: afeta as células mieloides e avança rapidamente. Ocorre tanto em adultos como em crianças, mas a incidência aumenta com o aumento da idade.
· Leucemia linfoide crônica: afeta células linfoides e se desenvolve de forma lenta. A maioria das pessoas diagnosticadas com esse tipo de doença tem mais de 55 anos. Raramente afeta crianças.
· Leucemia mieloide crônica: afeta células mieloides e se desenvolve vagarosamente, a princípio. Acomete principalmente adultos.
Neste resumo vamos dar ênfase nas Leucemias Linfoides Agudas (LLA)e nas Leucemia Linfoide Crônicas (LLC).
Em 2001, a OMS manteve os critérios morfológicos e citoquímicos adotados pela classificação FAB, contudo, passou a considerar a porcentagem mínima de blastos detectáveis na medula óssea ou no sangue periférico em 20%, ante os 30% considerados pela classificação FAB, e passou a valorizar as alterações citogenéticas para o diagnóstico, resposta ao tratamento e sobrevida. Em 2008, a OMS atualizou essa classificação adicionando novas informações clinicas e cientificas, para refinar os critérios de diagnóstico para as neoplasias previamente descritas e introduzir o reconhecimento de novas entidades clinicas.
Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
A (LLA) pode causar diferentes sinais e sintomas. A maioria ocorre em todos os tipos de leucemia linfoide aguda, mas alguns são mais comuns em determinados subtipos da doença. A LLA é uma neoplasia dos precursores linfoides que atinge os linfoblastos B ou T e caracteriza-se pelo acúmulo dessas células na medula óssea. A LLA é o tipo de câncer mais comum na infância, correspondendo a 30% de todas as neoplasias diagnosticadas em crianças com menos de 15 anos. Em adultos, sua incidência é menor, correspondendo a apenas 15% das leucemias. A LLA possui bom prognóstico, principalmente em crianças, com taxa de cerca de 90% de remissão completa em casos tratados com quimioterapia. Incidem na população de 0 a 14 anos, em frequência de 1/25.000 indivíduos/ano, e o risco de desenvolver a doença nos primeiros 10 anos é de 1/2.880. A LLA é mais comum em crianças brancas do que negras (1,8:1) e em crianças do sexo masculino do que feminino (1,2:1).
Manifestações clínicas, Fisiopatologia
Os pacientes com leucemia linfoide aguda também podem apresentar vários sintomas inespecíficos, como:
Perda de peso, febre, sudorese noturna, perda de apetite. Naturalmente, estes não são apenas sintomas da leucemia linfoide aguda, e são mais frequentemente causados por outras doenças.
Inchaço no abdome
As células leucêmicas podem se acumular no fígado e no baço provocando um aumento desses órgãos. Isso pode provocar uma sensação de saciedade após uma pequena refeição.
Aumento dos linfonodos
A disseminação da leucemia linfoide aguda para os gânglios linfáticos próximos da superfície do corpo, como, por exemplo, na região do pescoço, virilha ou axilas, pode ser notada como nódulos sob a pele. Os gânglios linfáticos do tórax ou abdome também podem aumentar de tamanho, mas, estes só podem ser diagnosticados por exames de imagem, como tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
Dor óssea ou articular
Às vezes, as células leucêmicas crescem perto da superfície do osso ou no interior dos ossos das articulações provocando dores ósseas ou articulares.
Disseminação para outros órgãos
Menos frequentemente, a leucemia linfoide aguda se dissemina para outros órgãos:
Se a leucemia linfoide aguda se disseminar para a medula espinhal e cérebro pode causar dores de cabeça, convulsões, vômitos, problemas de equilíbrio, dormência facial, ou visão turva.
A leucemia linfoide aguda pode se disseminar para a cavidade torácica, causando acúmulo de líquido na cavidade pleural e dificuldade respiratória.
Raramente, a leucemia linfoide aguda se dissemina para a pele, olhos, testículos ou rins.
Sintomas do aumento do timo
A leucemia linfoide aguda T pode atingir o timo, um pequeno órgão localizado na parte anterior do tórax, pressionando a traqueia, causando tosse ou dificuldade respiratória.
O aumento do timo pode também comprimir a veia cava superior (veia que leva o sangue da cabeça e braços de volta ao coração) provocando o retorno do sangue para as veias, alteração que é conhecida como síndrome de veia cava superior. Isto pode causar inchaço na face, pescoço, braços e parte superior do tórax, dores de cabeça, tontura, e perda de consciência se afeta o fluxo ao cérebro.
Problemas causados pela diminuição das células sanguíneas
A maioria dos sinais e sintomas da leucemia linfoide aguda resulta da falta de células sanguíneas normais, que ocorrem quando as células de leucemia assumem o lugar das células normais na medula óssea. Esta escassez é detectada nos exames de sangue e pode causar sintomas, como:
· Sensação de cansaço.
· Sensação de fraqueza.
· Sensação de tonturas ou vertigens.
· Falta de ar.
· Febre.
· Infecções graves ou frequentes.
· Hematomas ou hemorragias.
Sinais Clínicos
Apesar de heterogêneas, a apresentação clinica das leucemias agudas é semelhante; dessa forma, sinais e sintomas das (LLA) são geralmente inespecíficos e estão diretamente relacionados ao impacto da doença na hematopoese normal. Na (LLA), os linfoblastos podem acumular-se no sistema linfático e, com isso, os gânglios podem aumentar de tamanho. As células leucêmicas podem se alojar no liquor causando dores de cabeça e vômitos. As leucocitoses acima de 100.000/mm3 são raras e a leucopenia é menos frequente. Pode haver alterações morfológicas nos granulócitos, como aparecimento de hipogranulação e/ou hipossegmentação (Pseudo-Pelger). Assim, fadiga, sangramento geralmente de mucosas, febre, linfadenomegalia e hepatoesplenomegalia, cefaleia e outros sintomas neurológicos, infecção persistente, palidez, entre outros, são reflexos da tríade: anemia, neutropenia e trombocitopenia, promovida pela diminuição na produção de células sanguíneas normais.
Examespara Diagnóstico da (LLA)
Os exames de laboratórios comumente utilizados para diagnosticar a leucemia linfoide aguda são:
Hemograma
O hemograma pode revelar anemias normocítica e normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos está ocasionalmente muito alta, mas freqüentemente normal ou diminuída. Os blastos são raros ou ausentes em pacientes leucopênicos, mas em casos de leucocitose podem ser numerosos, chegando a constituir maioria.
Mielograma
O diagnóstico da LLA fundamenta-se na demonstração de mais de 25% de linfoblastos na medula óssea. A medula encontra-se hipercelular com substituição dos espaços adiposos e elementos medulares normais por células leucêmicas, com precursores mielóides e eritróides residuais de aspecto normal e megacariócitos diminuídos ou ausentes.
Bioquímica sanguínea. A análise bioquímica do sangue mede as quantidades de certas substâncias químicas que circulam no sangue, mas não são utilizados para diagnosticar a leucemia. Em pacientes já diagnosticados com leucemia linfoide aguda, estes exames podem ajudar na detecção de problemas hepáticos ou renais causados pela disseminação de células leucêmicas ou efeitos colaterais de certos medicamentos quimioterápicos.
Citoquímica
As reações citoquímicas podem auxiliar na diferenciação entre LLA e leucemia mielóide aguda (LMA). As reações mieloperoxidase e Sudan Black são úteis para estabelecer e confirmar o diagnóstico de LMA, uma vez que os linfoblastos são uniformemente negativos. Os linfoblastos T revelam atividade paranuclear na esterase inespecífica logo que realizada em pH ácido (6), tendo uma atividade maior de 75% na fosfatase ácida. Na periódica ácida de Schiff (PAS), os linfoblastos da LLA frequentemente demonstram uma evidente coloração e forma de anéis concêntricos de grânulos grosseiros ou blocos maciços. Uma reação PAS negativa é mais frequente na LLA de linhagem T que na linhagem B. Os mieloblastos podem ser positivos ou negativos para o PAS; quando positivos, não apresentam o aspecto granular observado nos linfoblastos.
Imunofenotipagem
Diversos autores têm proposto uma classificação imunológica das LLAs de acordo com a expressão de antígenos específicos, podendo, inicialmente, essas leucemias ser classificadas de linhagem T ou B, de acordo com as características imunofenotípicas dos linfoblastos , sendo possível detectar com bastante precisão, além da linhagem celular, o nível de diferenciação em que se encontra o processo leucêmico.
LLA de linhagem B
As leucemias de linhagem B foram divididas de acordo com os estágios de diferenciação normal dos progenitores B na medula óssea, classificando-se em: pró-B, comum, pré-B e B-maduro. A LLA do tipo pró-B representa 5% dos casos pediátricos e 10% dos casos de LLA em adultos. As células expressam: HLA-DR, Terminal Desoxinucleotidil Transferase (TdT), CD34, CD19 e CD22(c). A LLA do tipo comum (Calla) expressa CD10, o que causa um impacto favorável no prognóstico, CD22(c), CD19 e/ou CD20. Representa 75% dos casos da LLA infantil e 50% dos casos em adultos. A leucemia pré-B expressa cadeia µ citoplasmática, em adição a CD19, CD20 e CD10, representando, aproximadamente, 15% das crianças com LLA e 10% dos casos em adultos. Finalmente, a LLA do tipo B maduro, presente em 2% a 5% de crianças e adultos, apresenta um fenótipo incomum, caracterizando-se pela expressão de cadeias leves de imunoglobulina na superfície de membrana (SmIg). Os blastos apresentam as mesmas características morfológicas (FAB L3) e translocações cromossômicas associadas à célula maligna do linfoma de Burkitt. Este tipo de leucemia apresenta prognóstico desfavorável, pois há elevada incidência de envolvimento no sistema nervoso central (SNC), resposta deficiente à terapia e sobrevida abreviada.
LLA de linhagem T
As LLAs de linhagem T dividem-se em três subgrupos, de acordo com os antígenos de diferenciação correspondentes aos níveis de diferenciação intratímica normal: LLA pré-T, T-intermediário e maduro. Na LLA pré-T, as células expressam CD3 no citoplasma, mas não na superfície celular, expressando caracteristicamente CD7, CD2, CD5 e TdT. Na LLA do tipo T intermediário, as células passam a expressar fortemente CD3c, CD2, CD1a e podem co-expressar CD4 e CD8. A LLA do terceiro grupo corresponde aos timócitos medulares, expressando CD2, CD5, CD7, CD3, sendo duplamente positiva para CD4 e CD8. O fenótipo T está presente em 25% dos adultos e 15% das crianças com LLA, e ocorre com grande freqüência em indivíduos do sexo masculino, estando associado a elevada leucometria por ocasião do diagnóstico, massa mediastínica e envolvimento no SNC.
Exames cromossômicos
As células humanas normais contêm 23 pares de cromossomos. Em alguns casos de leucemia, as células têm alterações cromossômicas. O reconhecimento dessas alterações ajuda na identificação de determinados tipos de leucemia linfoide aguda e pode ser importante na determinação do prognóstico do paciente e na resposta a alguns tratamentos.
Frequentemente, na leucemia linfoide aguda dois cromossomos trocam seu DNA, de modo que parte de um cromossomo se liga à parte de um cromossomo diferente. Isto é denominado translocação. A translocação mais comum nos adultos é conhecida como cromossomo Filadélfia, que é uma troca de DNA entre os cromossomos 9 e 22, o que resulta num cromossomo 22 encurtado. Cerca de 1 em cada 4 adultos com LLA tem esta anomalia em suas células. Esta mudança é especialmente importante, pois pode ser alvo de determinados medicamentos.
Diagnóstico Laboratorial
Como comentado anteriormente, a classificação FAB possibilitou que as LLA fossem classificadas conforme as características morfológicas dos blastos da medula óssea, classificando as LLA em tipos L1, L2 e L3. Atualmente, para o diagnóstico de LLA, além dos métodos citomorfológicos, os métodos citoquímicos e imunofenotípicos são, em geral, empregados. A citoquímica pode ser utilizada para demonstrar diferenciação mieloide nos blastos leucêmicos, sendo a MPO e a estearase não específica as colorações mais úteis. A imunofenotipagem, também, desempenha papel crucial na identificação antigênica dos clones malignos de pacientes com LLA, uma vez que essa técnica pode identificar a variada combinação de antígenos de superfície que são encontra- dos em precursores linfoides nos estágios iniciais de maturação, permitindo, dessa maneira, a diferenciação, com segurança, da linhagem afetada e identificando o estágio de maturação dessas células.
A classificação FAB define os subtipos de LLA em L1, L2 e L3, em que os blastos da L1 são pequenos, homogêneos e apresentam alta relação núcleo/citoplasma. A cromatina é pouco frouxa, nucléolo nem sempre é visível e o contorno nuclear é uniforme. O citoplasma moderadamente basofílico pode não ser muito evidente. Na L2, os blastos são maiores que na L1. A cromatina é mais frouxa, o que permite a visualização de nucléolos. O contorno nuclear é heterogêneo e a relação núcleo/citoplasma é variável. O citoplasma é basofílico e mais proeminente quando comparado à L1. Pode haver vacúolos em número pequeno e granulações azurófilas. Os blastos na L3 são grandes, a cromatina é frouxa e os nucléolos são grandes. O citoplasma é abundante, basofílico e os vacúolos proeminentes (Tabela 12.2).
A diferenciação entre blastos L1 e L2 pode ser melhorada atribuindo-se pontos às características morfológicas dos blastos.
As reações citoquímicas podem auxiliar no diagnóstico entre LLA e LMA. Os linfoblastos são negativos para as reações de Sudan Black e peroxidase. A reação de fosfatase ácida é positiva somente nos blastos da LLA-T dos subtipos L1 e L2. Os vacúolos dos linfoblastos do subtipo L3 são positivos para oil red O. A reação de PAS é positiva na maioria dos linfoblastos, exceto no subtipo L3, e o padrão de positividade pode ser granular, coroa ou bloco único. Há casos em que os linfoblastos são negativos em sua totalidade.
TRATAMENTO 
Leucemia Linfoide Crônica (LLC)
Leucemia linfoidecrônica
A LLC é uma doença neoplásica caracterizada pelo acúmulo progressivo de linfócitos pequenos funcionalmente incompetentes, com aspecto maduro no sangue periférico, medula óssea e tecidos linfoides. A LLC tem incidência variável de uma a cinco pessoas por 100.000 no mundo, sendo cerca de três vezes mais frequente nos países ocidentais que nas populações asiáticas. O risco de desenvolver LLC aumenta progressivamente com a idade, e a faixa etária, no momento do diagnóstico, é cerca de 70 anos. A LLC é responsável por aproximadamente 30% de todas as leucemias e menos de 1% de todos os cânceres. Segundo a atual classificação da OMS, a LLC é uma neoplasia de células B e a pequena porcentagem que apresenta células T neoplásicas foi reclassificada como leucemia prolinfocítica de células T15,28,29.
EtioLogia E patogEnia
A etiologia da LLC ainda é desconhecida. Estudos realizados em comunidades rurais demonstraram elevação na incidência de LLC, o que sugere que exista associação a algum fator ambiental. Entretanto, outros estudos mostraram que a incidência de LLC, aparentemente, não foi associada à exposição a pesticidas, luz solar, radiação ionizante, ou outros agentes carcinogênicos conhecidos. Casos de LLC entre familiares sugerem predisposição genética para essa doença. Em famílias com vários membros com LLC detectou-se que parentes de primeiro grau têm risco três vezes maior de ter a doença ou outras neoplasias linfoides que a população em geral15,29,30.
Os linfócitos B, que originam a LLC-B, compõem pequena subpopulação de linfócitos B com imunofenótipo característico de linhagem B: CD19+fraco, CD+fraco, CD 21+, CD23+, CD24+, FMC7– e CD79b– e baixos níveis de imu- noglobulina de superfície IgM ou IgD, com monoclonalidade de cadeias kappa ou lambda. Esses linfócitos possuem ainda um marcador de células T, CD5+, e essa população parece ser originada na zona do manto dos folículos linfoi- des. Populações clonais de células B, com um imunofenótipo típico de LLC, foram detectadas em 3,5% de indivíduos saudáveis, sendo denominada linfo- citose monoclonal de células B, que pode ser apenas um achado laboratorial ou evoluir para LLC15,30,31.
O acúmulo de células B leucêmicas se dá por diminuição da apoptose e não pela exacerbação da proliferação. A maioria dos linfócitos B da LLC está na fase G0 ou G1 do ciclo celular e expressa proteínas antiapoptóticas, como a BCL-2, e diminuição das proteínas pró-apoptóticas, como a BCL-X, acar- retando aumento da massa de linfócitos leucêmicos no sangue periférico e nos órgãos linfoides15,31.
Aberrações cromossômicas são observadas em aproximadamente 80 a 90% dos pacientes com LLC, empregando citogenética convencional ou FISH. As anomalias genéticas mais frequentes são a deleção no braço longo do cromos- somo 13, del (13q), encontrada em 55% dos pacientes com LLC; deleção do cromossomo 11, del (11q23); e a deleção do cromossomo 17, del (17p13).
Outra alteração é a trissomia do cromossomo 12 encontrada em 15% dos pacientes. As associações das aberrações cromossômicas à patogênese da doen- ça ainda não foram completamente elucidadas. Sabe-se, porém, que a região 13q14 envolve genes como miR15a, miR16-1 e Leu2, cuja baixa regulação aumenta a expressão de proteínas antiapoptóticas, como a proteína BCL-2. Outros genes que parecem estar envolvidos são c-myc, Rb1 e gene supressor de tumor p53, que desempenha papel central em nossa compreensão atual do porque alguns pacientes não conseguem responder à quimioterapia15,29-32.
SintomaS E SinaiS cLínicoS
A maioria dos casos de LLC é diagnosticada em indivíduos assintomáticos e, em muitas ocasiões, é detectada pela presença de linfocitose isolada em exame de rotina. Em cerca de 15% dos pacientes que são sintomáticos, os achados mais comuns são perda de peso e fadiga. Febre e suores noturnos são menos frequentes. Os sinais clínicos comumente observados são linfadenopatia, se- guida por esplenomegalia e hepatomegalia. A infiltração leucêmica pode ocorrer em praticamente todos os tecidos. O envolvimento extranodal das amígdalas e da pele foi observado em alguns casos e, mais raramente em trato gastrintestinal, pulmões, pleura, sistema nervoso central, rins e ossos15,30.
Febre intensa, emagrecimento, suores noturnos, linfadenopatia aumen- tada, elevação dos níveis séricos de LDH, hipercalcemia, anemia, tromboci- topenia e gamopatia monoclonal podem estar associados à complicação da doença. Essas complicações incluem a transformação em uma forma mais agressiva, como o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e a síndrome de Richter. Em alguns casos, a transformação da doença é impulsionada por vírus Epstein-Barr (EBV), após tratamentos com imunossupressores. Infecções bacterianas são frequentes, sendo Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus e Haemophilus influenzae os principais agentes causais dessas infecções. Podem ser observadas também infecções por herpes-zóster, Legionella pneumophila, Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes e citomegalovírus (CMV), Candida sp e Aspergillus ssp. A LLC pode evoluir para formas mais agressivas, como a leucemia prolinfocítica e, ocasionalmente, para leucemias agudas linfoides ou mieloides15,29,30.
DiagnóStico LaboratoriaL
O diagnóstico da LLC é feito pela combinação de características clínicas e laboratoriais. No sangue periférico, o parâmetro requerido para o diagnóstico é a presença de pelo menos 5.000 linfócitos B/ml de sangue. Os linfócitos são pequenos, com aspecto de células maduras, alta relação núcleo/citoplasma, citoplasma escasso e cromatina densa sem nucléolos visíveis. Podem ser en- contradas células de tamanho maior, com morfologia atípica, núcleo clivado ou prolinfócitos até 55%. Acima desse percentual deve ser realizado diagnóstico diferencial com leucemia prolinfocítica. As sombras ou manchas de Gumprecht, frequentemente encontradas nas extensões sanguíneas, são restos celulares característicos da LLC e sua presença corrobora para o direcionamento do diagnóstico. A avaliação da medula óssea não é mais necessária para o diag- nóstico, porém é útil para determinar a extensão do envolvimento e esclarecer a etiologia das citopenias. As reações citoquímicas do PAS mostram positivi- dade característica no citoplasma das células leucêmicas32-34.
A clonalidade dos linfócitos B deve ser confirmada por citometria de fluxo, para expressão de imunoglobulina de cadeia kappa ou lambda. O perfil imuno- fenotípico característico apresenta coexpressão de CD5, marcador de células T e marcadores de linhagem B: CD19, CD20 e CD23. Os níveis de imunoglo- bulina de superfície, CD20 e CD79b, são caracteristicamente baixos em comparação àqueles encontrados em células B normais. Em contraste, as células da leucemia prolinfocítica B não expressam CD5 em metade dos casos e, em geral, expressam altos níveis de CD20 e Ig de superfície. Além disso, as células de leucemia/linfoma de células do manto, apesar de expressarem antígenos de superfície de células B CD5, geralmente não manifestam CD23.
Para auxiliar no diagnóstico morfológico e imunofenotípico da LLC, um sistema de escores de marcadores imunofenotípicos foi implementado, pois podem ocorrer alterações na expressão desses marcadores de superfície celu- lar, necessitando da diferenciação entre LLC e outras neoplasias de células B (ver Quadro 12.1)28,31,33,34.
De acordo com as características morfológicas, a LLC pode ser classificada em dois grupos: típica e atípica. A LLC atípica representa cerca de 20% de todos os casos, incluindo a leucemia prolinfocítica e outras variantes com mais de 15% de células linfoplasmocitoides ou clivadas. Nos casos com características atípicas, o diagnóstico deve ser complementado com genética molecular, histologia ou análisepor FISH. Outros marcadores, como CD38 e ZAP-70, não são utilizados para diagnóstico, mas têm impacto prognóstico e auxiliam no manejo do tratamento dos pacientes15,28,31,33,45.
O estadiamento da LLC é realizado com base nas características clínicas e laboratoriais dos pacientes. Existem dois sistemas amplamente usados no acompanhamento de pacientes e em ensaios clínicos, o sistema de Rai e o sistema de Binet. Ambos descrevem três subgrupos principais e se baseiam apenas em exame físico e hematológico20,22,28,34.
O sistema de estadiamento de Rai define a doença de baixo risco (estádio 0), para aqueles pacientes com linfocitose no sangue periférico e medula óssea. O risco intermediário (estádios I e II) apresenta linfocitose, linfadenomegalia e esplenomegalia e/ou hepatomegalia. A doença de alto risco (estádios III e IV) compreende pacientes com linfocitose, anemia e trombocitopenia28,33,35. O sistema de estadiamento de Binet fundamenta-se no número de áreas envol- vidas, conforme definido pela presença de linfonodos aumentados com mais de 1 cm de diâmetro, organomegalia, anemia e trombocitopenia. As áreas de envolvimento linfoide são os linfonodos cervicais, axilares e inguinais (uni- lateral ou bilateral), baço e fígado. O estádio A apresenta menos de três áreas de envolvimento linfoide, sem anemia ou trombocitopenia. O estádio B com- preende três ou mais áreas de envolvimento linfoide, e/ou organomegalia, sem anemia ou trombocitopenia. O estádio C exibe anemia e trombocitopenia, independente das organomegalias28,33,36.
Referência: 
· Livro Fundamento em Hematologia Hoffbrand (pesquisado em 02/05/2020) https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714515/cfi/167!/4/2@100:0.00
· Artigo no site Scielo: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1676-24442004000200008 (pesquisado em 03/05/2020)
· Intitulo nacional de câncer: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia (pesquisado em 27/04/2020)
· Artigo no site Rbac: Almeida A, Castro I, Coutinho J, Guerra L, Marques H, Pereira AM. Recomendações para o diagnóstico, tratamento e monitorização da Leucemia Mieloide Crónica. Acta Med Port. 2009;22:537-44. (pesquisado em 28/04/2020)
· Fleury manuais diagnósticos: https://www.fleury.com.br/medico/manuais-diagnosticos/hematologia-manual/leucemia-mieloide-aguda (pesquisado 28/04/2020)
· Instituto Oncoguia: http://www.oncoguia.org.br/conteudo/sinais-e-sintomas-da-leucemia-mieloide-aguda-lma/1598/332/ (pesquisado em 29/04/2020)
· Artigo no site Scielo: A importância da imunofenotipagem na (LMA) https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0104-42302000000100009&script=sci_arttext (pesquisado 29/04/2020)
· Manual MSD: https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/hematologia-e-oncologia/leucemia/leucemia-mieloide-cr%C3%B4nica-lmc (pesquisado em 29/04/2020)