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MEDICINA RESUMIDA Autores Evelyn Moura De Assis Pedro Eustáquio Urbano Teixeira Revisora Técnica Denise Carneiro Lemaire Sistema�Imune MR imune_1 e 2.indd 3 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 17 Imunidade Inata 1 1. CASO CLÍNICO João, um garoto de seis anos, chega em casa após um jogo de futebol com os amigos queixando-se de dor na parte posterior da perna direita. Judite, sua mãe, percebe um corte na perna do filho e o orienta a lavar a região com água e sabão para evitar que algum bicho se aproveite e pe- netre a pele machucada. João, como toda criança curiosa, pergunta: “Mãe, por onde o bicho pode entrar?”, e sua mãe responde: “Pela sua pele lesa- da, filho”. João, insatisfeito, questiona: “E o que eu vou fazer para tirar esse bicho de dentro de mim, mãe? Eu vou ficar doente?”. Sua mãe responde: “Filho, nosso corpo tem o sistema imunológico que produz barreiras e cé- lulas de defesa para nos proteger”. Ainda intrigado, João pergunta: Mãe, o que é sistema imunológico e como ele sabe que tem um bicho em meu corpo?”. Se você fosse a mãe de João, o que você teria que estudar para respon- der a ele? Agora é sua vez! MR imune_1 e 2.indd 17 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 18 1.1 POSSÍVEIS PALAVRAS OU TERMOS DESCONHECIDOS • Sistema imunológico: conjunto de células e moléculas responsáveis pela imunidade, isto é, defesa contra substâncias estranhas. 1.2 PALAVRAS-CHAVE "Corte", "Pele lesada", "Barreira", "Sistema imunológico". 1.3 OBJETIVOS • Conceituar e caracterizar o sistema imunológico. • Identificar o papel da pele como barreira às infecções. • Identificar e caracterizar as principais células efetoras do sistema imune. • Identificar e caracterizar os componentes moleculares e celulares do sistema imunológico inato. • Estabelecer os mecanismos de ativação dos componentes do siste- ma imune inato. • Identificar as moléculas envolvidas no reconhecimento dos micror- ganismos pelo sistema imune inato. MR imune_1 e 2.indd 18 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 19 2. INTRODUÇÃO O sistema imunológico envolve um conjunto de células e moléculas que atuam de forma coordenada na defesa do corpo humano contra subs- tâncias danosas. Os mecanismos ativados em resposta a essas substâncias são classificados em: (1) forma inicial e imediata, a qual chamamos de imu- nidade inata ou natural; e (2) outra forma mais tardia, que aparece após alguns dias, a qual chamamos de imunidade adquirida ou adaptativa. As substâncias que estimulam as respostas específicas do sistema imu- ne são denominadas antígenos. Os antígenos podem estar presentes em microrganismos, corpos estranhos, células tumorais, órgãos transplanta- dos, substâncias que causem alergias etc. Você perceberá durante todo o livro que nossos exemplos e explicações geralmente se associam a mi- crorganismos infecciosos. Além da principal função do sistema imune ser, sim, a defesa contra esses patógenos, a compreensão dos inúmeros mecanismos pelos quais o sistema imune funciona é facilitada quando o agente agressor é um microrganismo patogênico. É simplesmente mais fácil explicar, e entender, a atuação do sistema imune se for contra um ví- rus ou uma bactéria do que contra um órgão transplantado ou uma célula tumoral. Os mecanismos da imunidade inata, ou natural, constituem a primeira linha de defesa do nosso organismo e responde apenas à microrganis- mos infecciosos ou aos produtos das células lesadas. Ele inclui estrutu- ras celulares e bioquímicas de defesa que, constitucionalmente, já estão prontas para atuar ou são ativados rapidamente. Esses mecanismos não se caracterizam pela especificidade contra um determinado agente infec- cioso, e sim pela identificação de estruturas que são comuns a grupos de microrganismos, a exemplo do Lipopolissacarídeo (LPS) presente na pare- de celular de bactérias gram-negativas. Além de não haver diferenciação entre discretas composições das substâncias estranhas, não há geração de memória imunológica. Ou seja, a imunidade inata é como o ferrolho em sua porta ou o alarme em seu carro. Independentemente de quem tente invadir sua propriedade, seja um ladrão ou seja um parente, a porta estará trancada e o alarme pronto para disparar. São mecanismos contra as infec- ções que existem, estando o agente infeccioso presente ou não. Por outro lado, a imunidade adquirida, também chamada adaptativa, envolve mecanismos que se caracterizam pela resposta específica ao an- MR imune_1 e 2.indd 19 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 20 tígeno. O antígeno precisa estar presente. Após a exposição, há alterações nas funções de determinadas células para que aquele antígeno, respon- sável pelo estímulo à resposta, seja eliminado. Os mecanismos de defesa não estão prontos, esperando o patógeno aparecer. Eles são montados em resposta à presença dele. Além disso, esse tipo de resposta gera me- mória imunológica, a qual garante uma resposta resolutiva mais rápida em um próximo contato com aquele mesmo antígeno. As principais características das respostas imunes adaptativas são es- pecificidade, diversidade, memória, especialização, expansão clonal, au- tolimitação e homeostasia. 1. Especificidade: As respostas adquiridas são específicas para cada antígeno. Os antígenos têm porções chamadas epítopos, ou deter- minantes, que são reconhecidos pelos receptores de linfócitos, de- sencadeando os mecanismos efetores. Especificidade é exatamente a capacidade de reconhecer algo próprio de cada antígeno, não con- fundindo um com o outro. 2. Diversidade: Estima-se que o sistema imunológico de uma pessoa possa discriminar de 107 a 10 9 determinantes antigênicos diferentes. 3. Memória: Linfócitos estimulados podem diferenciar-se em células com meia vida longa, denominados linfócitos de memória. Essas permitem que as respostas secundárias, ou seja, aquelas posteriores a uma primei- ra exposição ao patógeno, sejam mais rápidas, eficientes e específicas. 4. Especialização: Cada tipo de resposta envolve a ativação de meca- nismos que protegem contra um determinado microrganismo. Pode até ter respostas diferentes para um mesmo antígeno. 5. Expansão clonal: Após exposição e reconhecimento, há ativação e proliferação de linfócitos, com geração de um clone de células que ex- pressam receptores idênticos àqueles presentes na célula que deu ori- gem ao clone (aquele que foi ativado por um determinado antígeno). 6. Autolimitação e homeostasia: Se o antígeno for eliminado, o estí- mulo cessa, e as respostas imunes diminuem de intensidade, retor- nando ao basal, com os linfócitos de memória em repouso. A maioria das respostas imunológicas do hospedeiro aos antígenos são compostas pelos mecanismos dos dois tipos de imunidade: inata e adquirida. Isso ocorre porque, durante o processo evolutivo, a maioria dos microrganismos criou mecanismos para evadir à imunidade inata e per- MR imune_1 e 2.indd 20 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 21 manecer no hospedeiro. Dessa forma, a resposta imune inicial consegue, por vezes, apenas conter a disseminação do antígeno, mas será a resposta adquirida a responsável por sua eliminação. A resposta natural, na realida- de, estimula a resposta adquirida. Alguns microrganismos mais patogêni- cos, entretanto, são capazes de escapar dos mecanismos efetores da pró- pria imunidade adquirida. Eles sobrevivem e permanecem no hospedeiro, em uma forma de latência ou de multiplicação e disseminação. O principal exemplo é o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Voltando ao caso, quais são as barreiras que a mãe de João disse que compõem o sistema imunológico? Em se tratando de uma simples feri- da na perna ocorrida há poucas horas, qual tipo de resposta imunológica deve estar predominando no momento: inata ou adquirida? Imagem 1: Imunidade inata e adaptativa. Na imagem 1, acima, podemos perceber os principais componentes das imunidades inata e adquirida e o tempo, após o início da infecção, para ativa- ção dos mecanismosde cada tipo de resposta. Como dissemos anteriormen- te, as barreiras e células do sistema imune natural estão sempre a postos, prontos para prevenir ou eliminar a infecção assim que o microrganismo en- tra o nosso corpo. Seu início, portanto, é imediato. Por outro lado, os meca- nismos da imunidade adaptativa requerem apresentação adequada dos an- tígenos por células especializadas e a montagem de um aparato específico MR imune_1 e 2.indd 21 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 22 para eliminar o microrganismo de forma mais efetiva. Geralmente demoram mais de um dia para entrar em cena; a resposta primária demora cerca de quinze dias em média, e a secundária pode ser mais rápida, iniciando em um ou dois dias. No nosso caso, portanto, são os mecanismos da imunidade inata que estão predominando na batalha contra os agentes infecciosos. 3. IMUNIDADE INATA O conjunto de mecanismos da imunidade inata é composto por barreiras físicas, químicas e biológicas, células fagocitárias, sistema complemento e res- posta inflamatória. Sistema complemento? Sei que muitos pensam que o siste- ma complemento é parte da imunidade adquirida, mas quando você estudar o capítulo que aborda especificamente o tema, vai perceber que algumas vias de ativação do sistema complemento não dependem de mecanismos efetores da imunidade adquirida, podendo ser considerado parte da imunidade inata. Para um agente infeccioso, ou qualquer corpo estranho, estimular a resposta imunológica, eles precisam primeiro invadir o corpo humano. Isso ocorre quando as barreiras físicas e químicas são ultrapassadas. Uma abertura em alguma dessas barreiras, como o corte na pele do nosso caso, pode facilitar a entrada desses agentes. As barreiras físicas são compostas pelas superfícies epiteliais, como a pele, e pelas superfícies mucosas do trato digestório e respiratório. Esses três (pele, trato gastrointestinal e trato respiratório) são os principais locais de entrada de patógenos, visto que estão em contato direto com o am- biente externo. Essas barreiras estão associadas à microbiota de bactérias não patogênicas que competem com os patógenos pelos nutrientes e pe- los sítios de adesão. Dessa forma, acabam por tornar-se mais uma cama- da de proteção. Cada região possui uma microbiota que pode produzir e liberar substâncias antimicrobianas, como o ácido lático produzido pelos lactobacilos vaginais, que auxiliam dificultando a sobrevivência de micror- ganismos potencialmente danosos. As superfícies epiteliais intactas têm junções ocludentes que não dei- xam brechas para invasão. Como dito anteriormente, além de barreiras fí- sicas, há barreiras químicas. Os epitélios e leucócitos locais produzem peptídeos que atuam como antibióticos naturais: defensinas e catelicidi- nas principalmente. As defensinas, produzidas pelas células epiteliais de MR imune_1 e 2.indd 22 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 23 superfícies mucosas e por leucócitos que contêm grânulos, têm toxicida- de direta, destruindo os microrganismos, e indireta, ativando células da resposta inflamatória. As catelicidinas, liberadas pelos neutrófilos, pele, mucosa gastrointestinal e respiratória, agem de forma semelhante. Veremos adiante, em ou- tros capítulos, que os linfó- citos B e T são as principais células da resposta imune adquirida. Acontece que em nossos epitélios de barreira há alguns subconjuntos de linfócitos B e T que expres- sam receptores de antígenos com menor especificidade e diversidade. Esses recep- tores, ao invés de reconhe- cerem estruturas que dife- renciam os microrganismos, mesmo aqueles semelhantes, reconhecem estruturas que são comuns a um conjunto de patógenos, da mesma forma que os recep- tores da imunidade inata. As células que contêm esses receptores são os linfócitos T intraepiteliais, linfócitos B1 e linfócitos B da zona marginal do baço. Elas atuam secretando citocinas, ativando fagócitos e auxiliando na eliminação de células infectadas. As mucosas podem produzir e liberar muco, que são glicoproteínas (mucinas), e atuam recobrindo e imobilizando os antígenos. Sua ação é auxiliada pela presença dos cílios, que promovem a expulsão do antígeno previamente imobilizado. Mucosas gastrointestinais podem liberar subs- tâncias ácidas, diminuindo o pH e causando desnaturação de proteínas e consequente inativação de alguns microrganismos. Atuam, também, atra- vés da liberação de enzimas digestivas antibacterianas, que funcionam como barreira química. Curiosamente, lágrimas e saliva também funcionam como barreiras, pois, além da ação mecânica, possuem enzimas com ação antibacterianas, como a lisozima e a fosfolipase A. Imagem 2: Barreiras epiteliais MR imune_1 e 2.indd 23 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 24 4. RECEPTORES DO SISTEMA IMUNE INATO Lembra-se da pergunta que João fez para a mãe, de como o sistema imunológico sabia que havia um microrganismo no corpo dele? Tudo tem a ver com os receptores presentes em nossas células e sua interação com as moléculas expressas pelos patógenos. As células da imunidade inata atuam identificando e fagocitando os antígenos ou ativando a reposta inflamatória. Essas células reconhecem os antígenos através da ligação de alguns de seus receptores com estru- turas características de patógenos. Que estruturas são essas? Podem ser componentes da parede celular, algum carboidrato, ácido nucleico ou proteína que seja diferente do que nosso organismo está acostumado etc. Ou seja, pode ser qualquer coisa que não seja comum ao nosso corpo. O interessante é que essas estruturas geralmente são essenciais para a so- brevivência desses patógenos. Ou seja, elas têm que estar presentes para que o microrganismo seja capaz de sobreviver. São chamadas de Padrões Moleculares associados a Patógenos (PAMPs). Os receptores que se ligam a essas estruturas são chamados de Receptores de Reconhecimento de Padrões. Existem, também, os Padrões Moleculares Associados ao Dano (DAMPs). Esses são expressos por células próprias que, por algum motivo, seja diferenciação maligna ou infecção, estão lesionadas, danificadas. Os principais PAMPs são: RNA de dupla-hélice nos vírus em replicação, proteínas bacterianas que são iniciadas pelo aminoácido N-formilmetioni- na, Lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias gram-negativas, ácido tecoico em bactérias gram-positivas e oligossacarídeos ricos em manose. A classificação gram-negativa e gram-positiva das bactérias é devido ao método de Gram de coloração. O pesquisador Christian Gram, em 1884, de- senvolveu esse método de coloração em que trata o esfregaço bacteriano com os reagentes cristal violeta, lugol, álcool e fucsina. Toda bactéria cora- -se de roxo devido à absorção do complexo cristal violeta e o lugol. Quando lavadas pelo álcool, entretanto, as bactérias ditas gram-positivas continuam coradas, enquanto as bactérias gram-negativas perdem a cor. Assim, essas bactérias quando tratadas com a fucsina, adquirem sua coloração averme- lhada. Quando observadas no microscópio, as gram-positivas são roxas e as gram-negativas são avermelhadas. Essa diferença na coloração ocorre de- vido às diferenças estruturais das bactérias. O peptídeoglicano espesso nas bactérias gram-positivas são os principais responsáveis. MR imune_1 e 2.indd 24 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 25 É importante recordar que o sistema imune adquirido tinha especifi- cidade para cada antígeno, podendo diferenciar um do outro por mais pa- recidos que fossem. A imunidade inata não funciona assim. Se o microrga- nismo A e o microrganismo B apresentarem o carboidrato manose, será o carboidrato o responsável pela identificação, e não algo que os diferencie. Já no reconhecimento pela imunidade adaptativa, o carboidrato pode até estar presente, mas os receptores irão se ligar a outros componentes que sejam específicos de cada microrganismo. Isso ocorre porque, de maneira geral, os receptores da imunidade inata reconhecem carboidratos,lipíde- os e ácidos nucleicos, ao passo que os receptores da imunidade adquirida reconhecem, principalmente, proteínas. Imunidade Inata Imunidade Adquirida Microrganism os diferentes Receptores de manose idênticos Microrganism os diferentes Moléculas de anticorpo distintas Imagem 3: Especificidade Há vários receptores de reconhecimento de padrões: receptores se- melhantes à Toll, Lectinas tipo C, receptores scavenger ou varredores, re- ceptores a N-formil Met-Leu-Phe, receptores NLRs e receptores CARD. Eles podem ser expressos na superfície celular ou no interior das células, como Microrganismos diferentes Microrganismos diferentes MR imune_1 e 2.indd 25 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 26 na vesícula endossômica, na membrana do retículo endoplasmático e no citoplasma. Os receptores semelhantes à Toll (TLRs) são expressos nas membranas de superfície e nas membranas intracelulares, onde detectam ácidos nu- cleicos microbianos. Suas vias de sinalização levam à ativação do fator de transcrição NF-Kappa B (NFkB) que estimula a expressão de genes que co- dificam moléculas da resposta inata, como citocinas e moléculas de ade- são endotelial. Sabemos que às vezes, quando juntamos muitas siglas em um parágrafo só, fica um pouco difícil de entender. Vamos explicar com mais detalhes esse tipo de receptor, já que é o principal, e você aplica o conhecimento adquirido aos outros. Os TLRs estão presentes tanto na membrana celular, virados para o lado de fora da célula, quanto em vesículas endossomais, virados para dentro deste compartimento membranar. Dessa forma, se um antígeno está no meio extracelular ou foi fagocitado e está em alguma vesícula en- dossomal, ele pode se ligar a um desses receptores. Eles detectam ácidos nucleicos microbianos e, após o reconhecimento, ativam alguns mecanis- mos intracelulares que culminam na secreção de citocinas e na expressão de moléculas de adesão. As citocinas vão ajudar a recrutar leucócitos para o local onde o microrganismo foi detectado e as moléculas de adesão vão garantir que os leucócitos que estejam passando por perto “grudem” e se- jam capturados para os tecidos infectados. Entendeu? Basicamente, o que acontece é contato ⇒ reconhecimento ⇒ estímulo a algum mecanismo que vai ajudar a eliminar o microrganismo. Além de receptores voltados para o meio extracelular e para vesículas endossomais (TLRs), temos alguns voltados para o citosol, prontos para reconhecer microrganismos intracelulares. Os NLRs são um conjunto de moléculas citoplasmáticas. Um subconjunto das NLRs chamado de Nods, especialmente o Nod1 e o Nod2, reconhece peptideoglicanos da parede celular bacteriana. Nas células epiteliais, por exemplo, o Nod1 é um impor- tante ativador da resposta imunológica, pois a concentração de recepto- res semelhantes à Toll é pequena. MR imune_1 e 2.indd 26 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 27 Imagem 4: Localizações celulares das moléculas de reconhecimento de padrões do sistema imune inato. As lectinas tipo C são moléculas que reconhecem estruturas de car- boidratos, principalmente manose, encontradas nas paredes celulares de microrganismos. Elas são expressas nas membranas plasmáticas. Os receptores varredores (scavenger) representam um grupo de mo- léculas que medeiam a captação de lipoproteínas oxidadas e microrga- nismos para dentro das células. Por isso, estão associados à formação de células de espuma (macrófagos repletos de LDL-colesterol oxidado) na aterosclerose. Os receptores a N-formil Met-Leu-Phe detectam proteínas bacterianas, já que estas são iniciadas por N-fomilmetionina. Os receptores CARD, que são as proteínas que contêm domínio de ati- vação e recrutamento de caspase, são receptores citoplasmáticos que se ligam ao RNA viral. MR imune_1 e 2.indd 27 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 28 5. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO As células que expressam esses receptores são os neutrófilos, basófilos, células mononucleares do sistema fagocítico, eosinófilos e células dendri- tícas. Os neutrófilos, na maioria das respostas imunológicas, são as células que chegam primeiro nos locais de inflamação e são as mais abundan- tes nas fases iniciais das respostas inflamatórias (até 72h). Representam a maioria das células sanguíneas brancas circulantes. Recebem o termo leu- cócitos polimorfonucleares porque seu núcleo é segmentado em peque- nos lóbulos. Seu citoplasma contém 2 grânulos: (1) os específicos, conten- do lisozima, colagenase e elastase e (2) os azurófilos, que são lisossomos. Após atuarem no local da infecção, eles morrem e compõem o pus, que é constituído por bactérias, neutrófilos mortos, material semidigerido e líquido extracelular. Se não houver recrutamento dos neutrófilos, eles cir- culam no sangue por aproximadamente 6h, morrem por apoptose e são fagocitados por macrófagos residentes do fígado e do baço. Nosso corpo produz em torno de 1011 neutrófilos por dia. Os fagócitos mononucleares são os monócitos e os macrófagos. Os monócitos são células circulantes, incompletamente diferenciadas que, ao atravessar o endotélio, chegam ao tecido maturam-se e se transfor- mam em macrófagos. Os macrófagos atuam promovendo a fagocitose de microrganismos e liberando citocinas que promovem a inflamação. En- contram-se em abundância no local de inflamação, geralmente após 72h do início do processo inflamatório. Além disso, podem produzir espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. Além de células da imunidade inata, são consideradas células efetoras da imunidade adquirida celular, já que os linfócitos os ativam para tornar mais efetivo o processo de degradação dos microrganismos fagocitados. Os macrófagos recebem diferentes de- nominações dependendo do tecido onde estão. São chamados de micró- glia no sistema nervoso central (SNC), de células de Kupfer no fígado e de macrófagos alveolares no parênquima pulmonar, atuando em todos esses tecidos como células de defesa. No tecido ósseo são chamados de osteo- clastos, promovendo a reabsorção e o remodelamento ósseo. MR imune_1 e 2.indd 28 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 29 Imagem 5: Maturação dos fagócitos mononucleares. Os eosinófilos são células que participam da defesa contra parasitas. Como esses microrganismos são muito grandes para serem fagocitados, os eosinófilos atuam liberando, para o meio extracelular, substâncias ca- pazes de destruir os patógenos, como uma proteína chamada proteína básica, que é rica em arginina e lisossomos. Ou seja, essas células contêm grânulos em seu interior compostos por essas substâncias. Além disso, têm um núcleo que é geralmente bilobulado, o que auxilia em seu reco- nhecimento à microscopia. Os basófilos têm um citoplasma carregado de grânulos grandes, que obscurecem o núcleo. Esse núcleo é volumoso, de forma retorcida e irre- gular, com o aspecto da letra S. Seus grânulos contêm histamina, fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos e heparina, que são liberados para o meio extracelular durante a resposta imunológica. Seu citoplasma também têm receptores para a imunoglobulina E, que participam da res- posta alérgica. Os mastócitos atuam como uma barreira de proteção nas superfícies internas do organismo, que ajuda a estimular a resposta inflamatória. Além disso, coordenam as respostas alérgicas e também estão envolvidos, com os eosinófilos, na resposta contra helmintos. Na atuação do sistema imunológico inato, observamos que essas cé- lulas citadas acima, a fagocitose, a inflamação e o sistema complemento, são os principais mecanismos de proteção contra microrganismos extra- celulares, como bactérias extracelulares e parasitas. Para a proteção con- MR imune_1 e 2.indd 29 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 30 tra microrganismos intracelulares, entretanto, é necessária a atuação das células Natural-Killer (NK). As células NK são derivadas do progenitor linfoide, comum na medula óssea que originaos linfócitos. Essas células, entretanto, não fazem parte da imunidade adquirida porque não têm especificidade para o antígeno. Elas reconhecem células infectadas e/ou estressadas e respondem liberan- do grânulos que induzem a apoptose e secretam citocinas inflamatórias. As células NK expressam receptores ativadores e receptores inibitórios. Uma das formas de ativação destas células envolve a interação desses re- ceptores com seus respectivos ligantes. Isso funciona da seguinte forma: durante o repouso dessas células, os sinais ativadores são bloqueados pe- los sinais inibitórios e, assim, as células NK não atuam contra as células normais. As células sadias expressam moléculas do MHC classe I, que é um dos ligantes dos receptores inibitórios. Esses desencadeiam cascatas de sinalização dependentes de fosfatases que inibem a sinalização depen- dente de cinases gerada pelos receptores ativadores. Na vigência de uma infecção, a expressão de moléculas do MHC classe I é reduzida. Dessa for- ma, haverá mais sinais ativadores do que inibitórios e, então, as células NK são ativadas. MR imune_1 e 2.indd 30 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 31 Imagem 6: Funções dos receptores ativadores e inibidores das células NK. A importância das células NK é que elas começam a atuar de forma mais rápida do que as células TCD8+ da imunidade adquirida, conseguin- do conter a infecção até que a imunidade especializada seja desenvolvida. Além disso, a particularidade de serem ativadas pela redução ou ausência de moléculas do MHC de classe I permite que as células infectadas sejam identificadas e destruídas. É importante lembrar que a redução da expres- são de moléculas do MHC pode tornar as células infectadas invisíveis às MR imune_1 e 2.indd 31 04/07/19 17:27 IMUNIDADE INATA CAPÍTULO 01 32 células TCD8+, que dependem da expressão de moléculas do MHC de Clas- se I para o reconhecimento do antígeno ou da célula-alvo. Moléculas MHC são peptídeos antigênicos ligados à complexos pro- teicos que são codificados pelos genes do complexo principal de histo- compatibilidade (MHC) e são expressas na superfície celular. As células da imunidade adquirida (linfócitos T e B) dependem dessas moléculas para o reconhecimento de antígenos. Isso será abordado no capítulo de apresen- tação de antígenos As células NK, quando ativadas, liberam as proteínas de seus grânulos, e promovem a destruição da célula-alvo. As proteínas liberadas são as per- forinas e as granzimas. As perforinas promovem a formação de poros na membrana plasmática que facilita a entrada das granzimas no citoplasma. As granzimas irão induzir a apoptose, destruindo, portanto, os reservató- rios da infecção. Ou seja, perforinas perfuram e granzimas destroem. As células NK têm sua atividade citotóxica acentuada pela citocina IFN tipo 1, que possui ação importante na proteção contra o vírus. Além disso, as células NK ativadas produzem e liberam a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos, aumentando sua capacidade de destruição. Por fim, devemos conhecer as células dendríticas (DCs), que são apre- sentadoras de antígenos e importante ligação entre a imunidade inata e a adquirida. Elas podem ser derivadas de progenitores mieloide ou linfoi- de na medula óssea. As primeiras são denominadas de células dendríticas mieloides (mDCs) e as segundas de plasmocitoides (pDCs). As mDcs são encontradas em praticamente todos os órgãos, com exceção do cérebro, dos olhos e dos testículos, e estão presentes principalmente nos linfono- dos, pele e tecido conjuntivo. Essas células têm como função principal a apresentação dos antígenos aos linfócitos. Já as pDCs são encontradas principalmente nos órgãos linfoides e sua principal função é a produção de interferons tipo I para atuar nas infecções virais. MR imune_1 e 2.indd 32 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 01 33 REFERÊNCIAS IMAGENS: 1. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2015. 2. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 3. Imagem Adaptada de ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 4. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 5. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 6. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. REFERÊNCIAS 7. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 8. MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunobiologia de Janeway. 7 ed. Porto Alegre: ArtMed. 2010. 9. KUMAR, V. et al. Patologia básica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. MR imune_1 e 2.indd 33 04/07/19 17:27 CONFERÊNCIAS Confira aqui a aula dinâmica do Medicina Resumida sobre os assuntos abordados nesse capítulo! MR imune_1 e 2.indd 34 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 35 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 36 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 39 1. CASO CLÍNICO Paciente N.S.O., sexo masculino, 6 anos, cursa com febre baixa intermi- tente há 1 mês, associado a astenia e hipoatividade. Genitora relata que exame de sangue realizado na UPA há 2 semanas evidenciou anemia leve. Foi prescrito dipirona para a febre e sulfato ferroso para a anemia. Há 1 semana, o paciente apresenta piora da febre, além de tosse produtiva e dispneia. Atualmente, recusa ingestão de alimentos. Ao exame: T axilar = 38ºC. Dispneico e taquipneico, pálido (hipocromia 2+/4). Chama atenção umas pequenas petéquias em MMII. Cabeça e pescoço: orofaringe levemente hiperemiada, linfonodos pal- páveis em cadeias cervicais e submandibulares, doloridos, móveis e não aderidos. Um linfonodo cervical, à direita, apresenta-se indolor, imóvel e aderido, medindo 2,5 cm. Tórax: Macicez à percussão do terço inferior do hemitórax D, com abo- lição do frêmito toracovocal e do murmúrio vesicular nessa localização. Crépitos inspiratórios e expiratórios acima do local de abolição do mur- múrio. Abdome: leve esplenomegalia Extremidade: petéquias em MMII e palpação óssea discretamente do- lorida. Dr. Kevin, o pediatra de plantão, suspeita de pneumonia, solicita radio- grafia de tórax, exames laboratoriais e inicia antibioticoterapia. Radiografia de tórax: pneumonia lobar à direita associada a derrame pleural. Células da Imunidade Adquirida 2 MR imune_1 e 2.indd 39 04/07/19 17:27 CÉLULAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA CAPÍTULO 02 40 40 Hemograma: anemia normocítica e normocrômica, trombocitopenia, leucocitose < 20 mil células, presença de linfócitos atípicos. Dr. Kevin solicita biópsia da medula óssea, que evidencia achados com- patíveis com leucemia linfoide aguda. Nesse momento, ele se lembra da sua professora de imunologia na época da faculdade, que lhe deu uma bronca quando ele disse que ninguém precisava saber para que serviam os linfócitos. MR imune_1 e 2.indd 40 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 02 41 41 1.1 POSSÍVEIS PALAVRAS OU TERMOS DESCONHECIDOS • Linfócitos naïves/virgens: linfócito plenamente desenvolvido que ainda não foi ativado por contato com o seu antígeno específico. • Linfócitos efetores: células que realizam funções efetoras durante as respostas imunes, tais como secreção de citocinas, produção de anticorpos, destruição de microrganismos ou células infectadas. • Células de memória: linfócitos B e T produzidos pelo estímulo do an- tígeno a linfócitos inativos. Medeiam respostas imunes secundárias. • CD4 e CD8: marcadores de superfície dos linfócitos T que facilitam as interações dos mesmos com as APCs ou com as células-alvo. Apre- sentam padrões distintos de restrição do MHC. CD4 apresenta afini- dade a moléculas da classe II enquanto CD8 apresentaafinidade a moléculas da classe I. 1.2 PALAVRAS-CHAVE "Linfócitos T CD4+", "Linfócitos T CD8+", "Linfócitos B", "Células Apresen- tadoras de Antígenos (APCs)". 1.3 OBJETIVOS • Reconhecer os diferentes tipos e subtipos de linfócitos. • Determinar a origem e as características dos linfócitos T e B. • Conhecer as funções dos linfócitos no sistema imune adquirido. MR imune_1 e 2.indd 41 04/07/19 17:27 CÉLULAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA CAPÍTULO 02 42 42 2. INTRODUÇÃO Agora que já sabemos tudo sobre imunidade natural e ativação de células dendríticas para apresentação de antígenos a linfócitos T virgens, chegou a hora de adentrarmos o mundo da imunidade adquirida. Recapi- tulando de forma bem grosseira o que já foi discutido no capítulo anterior deste livro, temos as barreiras epiteliais e células de defesa que compõem o sistema imune inato, ou natural, que atuam impedindo ou controlando a ação de microrganismos danosos ao nosso organismo, principalmente nas portas de entrada dos mesmos no nosso corpo. Algumas células espe- cializadas, denominadas células apresentadoras de antígenos (APCs) “pro- fissionais”, são capazes de capturar esses agentes exógenos, processá-los e apresentar porções desses aos linfócitos T. Agora, finalmente chegamos aos linfócitos. Vamos só fazer umas observações importantes aqui para caso você não tenha lido o capítulo anterior (leia!). Nosso sistema imune atua contra bactérias, vírus, protozoários, células tumorais, corpos estranhos, antígenos próprios etc. Usamos como exem- plo o “ataque” contra microrganismos, porque é melhor para ilustrar as ações imunológicas. Quase todas as nossas células nucleadas são capazes de apresentar antígenos intracelulares a algum tipo de linfócito T, mas apenas as APCs “profissionais” são especializadas o suficiente para capturar antígenos ex- tracelulares, transportá-los aos linfonodos e ativar linfócitos T virgens. As APCs imaturas, localizadas nos tecidos epiteliais de revestimento, quando ativadas por PAMPs ou DAMPs (ver capítulo 1), são levadas pela linfa e percorrem o sistema linfático até os linfonodos, em que há grande probabilidade de encontrarem linfócitos T específicos para os antígenos que estas estão apresentando. MR imune_1 e 2.indd 42 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 02 43 43 Imagem 1: Visão geral da ativação dos linfócitos e da resposta imunológica desde a entrada de agentes infecciosos até a migração de células efetoras aos locais de infecção. Agora que relembramos, de forma extraordinariamente resumida, os eventos que antecedem a participação dos linfócitos nos mecanismos efetores do sistema imunológico, vamos falar dessas células. Nesse capí- tulo não vamos discutir sobre os mecanismos efetores da imunidade ad- quirida. Vamos, apenas, nos familiarizar com suas principais células. As células da imunidade adquirida têm alguns aspectos que já foram discutidos anteriormente, como características da própria imunidade ad- quirida. Uma delas é a especificidade. Elas possuem receptores de mem- brana altamente específicos, que são capazes de distinguir diferentes mo- léculas antigênicas. Dessa especificidade decorre a diversidade, visto que os receptores celulares do sistema imunológico, marcadamente aqueles de mecanismos da imunidade adquirida, são capazes de discriminar de 107 a 109 determinantes antigênicos diferentes. Quanto à memória, temos os próprios linfócitos de memória, que são células diferenciadas, que detém meia-vida consideravelmente longa, cuja função é de aumentar a capaci- dade de resposta do organismo a uma exposição subsequente ao mesmo antígeno. MR imune_1 e 2.indd 43 04/07/19 17:27 CÉLULAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA CAPÍTULO 02 44 44 Sei que você está ansioso para iniciarmos a discussão sobre linfócitos T e B, mas há outros conceitos que precisamos aprender antes. O que é linfó- cito? O que é linfócito naïve, virgem ou imaturo? O que é linfócito ativado? Linfócitos T e B são as únicas células capazes de reconhecer e distinguir os determinantes antigênicos. Por isso são as responsáveis pela especificidade da resposta imune adquirida. Desempenham, portanto, o papel de sensores do sistema imune adquirido e, também, o de mediadores das imunidades humoral e celular. Essas células se originam do precursor linfoide, na medula óssea. Volta- remos a este assunto adiante, neste capítulo, mas desde já é bom comentar que alguns linfócitos terminam seu processo de maturação em outros órgãos linfoi- des. Acontece que desenvolvimento e maturação não são iguais a ativação. Um linfócito plenamente desenvolvido e maduro ainda não entrou em contato com seu antígeno específico. Assim, não iniciou ainda a resposta imune adquirida. Esse linfócito é chamado de linfócito naïve. Naïve significa ingênuo em francês. Podemos chamá-lo de linfócito virgem. Parece estranho, mas algumas fontes usam a nomenclatura “imaturo” para se referir a estes linfócitos, ainda que estas células já tenham passado por seu processo de maturação, e isso pode fazer com que você se confunda. Assim, neste livro, serão usadas as denominações “virgem” ou naïve. A diferenciação entre linfócitos B imaturos e inativos é feita com base nos tipos de receptores de Ag (anticorpos de membrana) expressos na membrana celular. As células B imaturas são aquelas que expressam IgM, mas ainda não expressam IgD, enquanto as maduras, virgens, expressam am- bas as classes de anticorpos na membrana celular. Essa informação só foi trazida para que você não se confunda quando for ler em alguma outra fonte. Imagem 2: Maturação de linfócitos. Os linfócitos, gerados de células-tronco na medula óssea, se desenvol- vem nos órgãos linfoides. MR imune_1 e 2.indd 44 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 02 45 45 Esses linfócitos já “nascem” com o “relógio celular” ativado e morrem por apoptose, em cerca de quatro meses, caso não reconheçam algum antígeno. Assim, o reconhecimento do Ag resgata o linfócito da morte celular programada. Os linfócitos virgens e as células de memória estão em repouso antes da ativação, na fase G0 do ciclo celular. Em resposta ao estímulo antigênico, entram na fase G1, mas dependem de outros sinais para progredir no ciclo e entrar na fase S e se dividir. Agora vamos revisar mitose e meiose? É brincadeira, pode voltar aqui. Só precisamos entender que enquanto o linfócito não é ativado, ele se mantém em repouso, mas não indefinidamente. As células naïve são capazes de reconhecer antígenos próprios, porém fracamente. Dessa forma, não há sinais suficientemente fortes para ocor- rer ativação e iniciar a expansão clonal, mas há sinais que estimulam a so- brevida dessas células. Algumas citocinas agem aumentando a sobrevida dos linfócitos. A IL-7, por exemplo, é um dos principais agentes de estímu- lo à sobrevida de linfócitos T, assim como é o fator ativador de células B (BAFF) para os linfócitos B naïve. Após a ativação, os linfócitos adquirem a capacidade de coordenar as ações da imunidade adquirida. Tornam-se maiores e entram em fases su- cessivas de mitose, adquirindo características de células blásticas, sendo, então, denominados linfoblastos. Cerca de 75% das células de um clone se diferenciam em células efetoras: clones de células T em linfócitos T auxiliares ou T citotóxicos; clones de células B em células especializadas na secreção de anticorpos, os plasmócitos. Descreveremos esses tipos ce- lulares mais adiante nesse capítulo. As demais células (cerca de 25% do clone gerado) podem se diferenciar em células de memória, capazes de sobreviver em um estado de ciclagem lenta durante anos, mesmo após a eliminação do antígeno. Essas são as células responsáveis pela maior efe- tividade e agilidade da resposta imune secundária. 3.LINFÓCITOS T Os linfócitos T são as células efetoras da imuni- dade celular. Desempenham algum papel na regu- lação da ação das células B? Sim. Algumas popula- ções específicas de linfócitos T atuam auxiliando as MR imune_1 e 2.indd45 04/07/19 17:27 CÉLULAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA CAPÍTULO 02 46 46 células B na imunidade humoral, mas a célula T é, majoritariamente, me- diadora da imunidade celular. Essas células são originalmente produzidas na medula óssea, mas completam seu processo de maturação no timo. Há diferentes populações de linfócitos T que atuam mediando respos- tas imunes distintas. Enquanto os linfócitos T CD8 reconhecem antígenos de microrganismos principalmente intracelulares, destruindo as células que porventura estejam infectadas, os linfócitos T CD4 ativam-se por mi- crorganismos extracelulares e atuam auxiliando outras células efetoras. Seus receptores de antígenos são diferentes daqueles dos anticorpos, visto que reconhecem apenas peptídeos antigênicos ligados a proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Existem três tipos diferentes de linfócitos T que merecem destaque. Primeiro, célula T CD4+, cuja ativação pode originar o linfócito T auxi- liar ou helper (TA ou TH). São células especializadas na secreção de cito- cinas, que atuam em outras células, tais como macrófagos e linfócitos B, ativando-as ou regulando suas funções. Ou seja, se preciso de imunidade celular, ativo macrófagos e os transformo em células efetoras da imuni- dade celular. Se preciso de imunidade humoral, ativo células B que se di- ferenciam em plasmócitos, secretam anticorpos e medeiam a imunidade humoral. Isso se dá através da secreção de determinadas citocinas. Além de ativar células B e macrófagos, há ação sobre as próprias células T, esti- mulando sua proliferação e diferenciação. Os subtipos de linfócitos T au- xiliares, classificados de acordo com o padrão de citocinas secretadas por estas células, são peças-chaves na modulação da resposta imunológica. Temos também os linfócitos T CD8+, cuja ativação pode originar os linfócitos T citotóxicos (CTLs ou TC). Esses atuam matando as células que estejam produzindo antígenos estranhos. Ou seja, células infectadas ou da- nificadas. O nome “linfócito citotóxico” é bastante sugestivo, visto que essas células têm a capacidade de destruir outras células, tumorais ou infectadas por vírus, por exemplo. Só para constar: CD4 e CD8 são marcadores protei- cos presentes na superfície dos linfócitos. Desempenham alguns papéis na ativação e função dessas células, mas não entraremos nesses detalhes. Além dos tipos celulares já descritos, existe o linfócito T regulador (TREG). Sua ação é mais inibitória, freando as respostas imunológicas, para que estas não lesem os tecidos em consequência de uma intensidade de resposta exacerbada, ou fazendo com que as respostas deixem de aconte- cer a partir do momento que não são mais necessárias. MR imune_1 e 2.indd 46 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 02 47 47 A tabela a seguir resume as características mais importantes das três principais populações de linfócito T: Tabela 1: Características das principais populações de linfócitos T. Linfócitos T auxiliares CD4+ Diferenciação de célula B (imunidade humoral) Ativação de macrófago (imunidade mediada por células) Ativação da resposta inflamatória Linfócitos T citotóxicos CD8+ Morte de células infectadas com vírus, ou bactérias ou parasitas intracelulares, ou células tumorais Células T regulatórias Suprime a função de outras células T (regulação de respostas imunes, manutenção da autotolerância) 4. LINFÓCITOS B Os linfócitos B, quando ativados, são as únicas células capazes de produzir anticorpos. As células B também se originam na medula óssea a partir do precursor linfoide, de onde saem, na sua maioria, ain- da não completamente maduros, sendo denomina- dos linfócitos B imaturos. Como descrito anterior- mente, essas células expressam IgM na membrana celular, como receptor de Ag. Apenas após o término do processo de maturação, que ocorre em tecidos linfoides secundários, é que as células B tornam-se maduras, passando a expressar IgM e IgD, si- multaneamente, com a mesma especificidade antigênica. Essas células são capazes de reconhecer antígenos e se diferenciar em plasmócitos, que são as células realmente secretoras de anticorpos, moléculas efetoras da res- posta imune humoral. Como pode ser observado no quadro a seguir, há alguns tipos dife- rentes de linfócitos B, com funções e propriedades distintas. As células B-2 e as células B foliculares correspondem aos linfócitos B “convencio- nais”, secretores de anticorpos, descritos anteriormente neste capítulo. As células B da zona marginal e as células B-1 expressam receptores de antígeno com menor diversidade e afinidade, e atuam precocemente na defesa, em mecanismos de imunidade inata. As células B da zona marginal correspondem a uma população de linfócitos B localizados na zona mar- MR imune_1 e 2.indd 47 04/07/19 17:27 CÉLULAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA CAPÍTULO 02 48 48 ginal do baço, que produz anticorpos IgM de baixa afinidade em resposta a antígenos microbianos presentes no sangue. Tabela 2: Características das principais populações de linfócitos B. Células B foliculares B-2 Produção de anticorpo (imunidade humoral) Células B da zona marginal B-1 Produção de anticorpos naturais (imunidade inata) A imagem 3 a seguir mostra, de forma resumida, as informações mais im- portantes para guardar sobre os linfócitos B e as principais classes de linfócitos T. Imagem 3: Classes de linfócitos. Linfócitos B se transformam em células secretoras de anticorpos. Linfócitos T auxiliares secretam citocinas que estimulam vários mecanismos da imunidade. Linfócitos T citotóxicos destroem células infectadas. Células T reguladoras suprimem a resposta imune. MR imune_1 e 2.indd 48 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 02 49 49 Para finalizar, entendemos que os linfócitos são as principais células que atuam na resposta imunológica adquirida ou adaptativa. Cada uma atua mediando um tipo de resposta. A célula B atua, principalmente, na imunidade humoral, e a célula T, principalmente, na imunidade celular. A imagem 4 traz informações já apresentadas nesse capítulo, porém organi- zadas conforme o mecanismo efetor: humoral ou celular. Imagem 4: Tipos de imunidade adaptativa. Na imunidade humoral, linfócitos B secretam anticorpos que atuam contra microrganismos intracelulares. Na imunidade celular, linfócitos T ativam macrófagos para matar microrganismos fagocitados ou linfócitos T citotóxicos destroem células infectadas. Vamos, a partir de agora, estudar esses mecanismos efetores e enten- der de que forma nosso sistema imune é capaz de bloquear a ação ou efetivamente eliminar os microrganismos infectantes. MR imune_1 e 2.indd 49 04/07/19 17:27 REFERÊNCIA DAS IMAGENS 1. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 2. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 3. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 4. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. REFERÊNCIAS 1. ABBAS, Abul K. Imunologia celular e molecular. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; ilustrações de David L. Baker, Alexandra Baker [tradução de Tatiana Ferreira Robaina … et al.]. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 2. MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway [recurso eletrônico]/Kenne- th Murphy, Paul Travers, Mark Walport; tradução Ana Paula Franco Lambert ... [et al.]. 7.ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. CONFERÊNCIAS Confira aqui a aula dinâmica do Medicina Resumida sobre os assuntos abordados nesse capítulo! MR imune_1 e 2.indd 50 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 51 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 52 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 55 Órgãos e Tecidos Linfoides 3 1. CASO CLÍNICO Paciente de 6 anos, sexo masculino, comparece à unidade de pronto atendimento acompanhadopela genitora que refere surgimento de “ca- roço” em região submandibular direita há 3 dias. Ela relatou infecção de vias aéreas superiores de início há 5 dias, cursando com rinorreia, tosse e dor de garganta. Ao exame, paciente inquieto, choroso, pouco colaborativo com o exa- me físico. Apresenta rinorreia amarelada e fluida, além de tosse esporádica pou- co produtiva. Presença de linfonodo aumentado em região submandibular direita, de consistência fibroelástica, aproximadamente 2,5 cm em seu maior diâ- metro, móvel e doloroso à palpação. Não há rubor ou calor local. Após minutos de insistência, muita luta e 12 abaixadores de língua quebrados, foi possível, em meio ao choro vigoroso do menor, observar hiperemia e hipertrofia de amídalas, bilateralmente, com presença de pla- cas de aspecto purulento em amídala direita. O heroico dr. Ulisses, ainda buscando fôlego após a batalha travada, po- rém tomado por uma alegria estonteante pelo exame físico realizado, ex- plica à genitora que seu filho apresenta uma “infecção de garganta”, e que essa “íngua” no pescoço é na verdade um linfonodo que está “reagindo” à infecção. Dr. Ulisses recompõem-se e volta-se para a interna da pediatria que estava acompanhando o atendimento, e aproveita para explicar um pouco sobre o sistema linfático: “A presença de infecção em determina- do tecido leva a eventos imunológicos na cadeia linfática que realiza a MR imune_1 e 2.indd 55 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 56 56 56 drenagem daquele tecido. Células presentes no local da infecção sofrem migração para os linfonodos, levando os antígenos para reconhecimento pelos linfócitos. Por isso, algumas vezes há linfonodomegalias associadas aos quadros de infecção ou de câncer”. - CÂNCER?! – Grita a genitora, e uma nova batalha se inicia para o Dr. Ulisses. MR imune_1 e 2.indd 56 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 57 57 57 1.1 POSSÍVEIS PALAVRAS OU TERMOS DESCONHECIDOS • Linfonodo: órgãos nodulares, ricos em linfócitos, distribuídos por todo o corpo, onde as respostas imunes adaptativas aos antígenos surgidos na linfa se iniciam. • Timo: órgão linfoide situado no mediastino anterior onde ocorre a maturação dos linfócitos T. • Hematopoese: desenvolvimento de células sanguíneas maduras. 1.2 PALAVRAS-CHAVE "Sistema linfático", "Apresentação de antígenos", "Linfócitos", "Baço", "Homing de linfócitos", "Recirculação". 1.3 OBJETIVOS • Conhecer a anatomia do sistema linfoide e linfático. • Identificar os órgãos e tecidos linfoides primários e secundários. • Relacionar a estrutura e a localização dos tecidos e órgãos linfoides secundários à ativação da resposta imunológica. MR imune_1 e 2.indd 57 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 58 58 58 2. INTRODUÇÃO Poucas vezes, quando estudamos imunologia, estamos atentos para a quantidade de eventos que ocorre no sistema linfático. Apresentação de antígenos, homing de linfócitos, seleção e expansão clonal: tudo aconte- cendo em órgãos e tecidos linfáticos (e nós só lembramos que as células T maturam no Timo). Trazemos esse capítulo para que você possa entender esses eventos de forma mais fluida e lógica, sem precisar sair memorizan- do o que acontece com cada célula isoladamente. O foco não será anatomia, fisiologia ou histologia do sistema linfático, mas é preciso ter uma noção básica desse sistema para compreender os fenômenos imunológicos que nele ocorrem. Através do sistema cardio- vascular temos a circulação do sangue no corpo humano. Há contínuo extravasamento de plasma desses vasos para os espaços intersticiais, ou intercelulares. Parte desse plasma retorna para os próprios capilares san- guíneos, retomando seu percurso original. Ocorre que outra parte desse líquido intercelular é recolhida pelos capilares linfáticos. A esse líquido chamamos de linfa. Essa linfa percorrerá vasos linfáticos de maior calibre até retornar ao sangue pelo ducto torácico (imagem 1). Durante todo esse trajeto, a linfa irá passar por órgãos especializados chamados linfo- nodos, onde é “filtrada”. O que realmente acontece dentro do linfonodo? O encontro entre antígenos (substâncias virais, bacterianas etc.) e célu- las do sistema imune, como linfócitos, células dendríticas e macrófagos. Esse encontro se dá por conta dos fenômenos de recirculação de linfóci- tos e apresentação de antígenos, e dele decorre a ativação dos linfócitos e, consequentemente, a principal via de estimulação do sistema imune adquirido. MR imune_1 e 2.indd 58 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 59 59 59 Imagem 1: O sistema linfático. Ilustração dos principais vasos linfáticos e coleções de linfonodos. Passada essa introdução geral, vamos recortar o conhecimento em partes para facilitar seu entendimento do assunto. Já que falaremos muito dos linfócitos, vale destacar onde esses são gerados e amadurecem. MR imune_1 e 2.indd 59 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 60 60 60 3. ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS Todas as células sanguíneas circulantes, inclusive os linfócitos T e B, são gerados na medula óssea. Elas se originam de uma célula tronco hema- topoiética podendo seguir dois caminhos distintos: linhagem mieloide ou linhagem linfoide (Imagem 2). Os linfócitos são originados da célula pre- cursora da linhagem linfoide. Algumas citocinas produzidas por macrófa- gos e outros componentes celulares do estroma da própria medula óssea fornecem o ambiente propício para a geração dessas células sanguíneas. Linfócitos T, macrófagos e outros tipos celulares também produzem cito- cinas que influenciarão a hematopoese de forma a repor as células con- sumidas durante as reações imunológicas. Além disso, na medula óssea também ocorre o desenvolvimento, ou maturação, dos linfócitos B. Imagem 2: Hematopoese. Desenvolvimento das principais linhagens de células sanguíneas. MR imune_1 e 2.indd 60 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 61 61 61 Embora a medula óssea seja o grande órgão da hematopoese, nem sempre essa função é desempenhada pela medula. No início do desenvol- vimento fetal, a hematopoese é estabelecida no saco vitelínico. Por volta do terceiro e quarto meses de gestação, o grande órgão da hematopoese passa a ser o fígado, e só posteriormente, a medula óssea assume essa função. Após o nascimento, em algumas condições clínicas, pode ocorrer hematopoese extramedular, principalmente no fígado e no baço. As células da linhagem T, por sua vez, migram da medula óssea para o Timo, onde amadurecem. O timo é uma glândula linfoide localizada na parte superior do mediastino, logo atrás do osso esterno (Imagem 3). As células da linhagem T localizados no Timo, também chamados de timóci- tos, estão em diversos estágios de desenvolvimento. À medida que eles vão se desenvolvendo, essas células migram do córtex do timo para sua medula. Apenas os linfócitos T maduros são capazes de deixar o timo e ganhar a circulação. Há uma observação importante com relação à no- menclatura dos linfócitos. Esses linfócitos desenvolvidos ainda não foram ativados. Podemos chamá-los de inativos, naïve ou virgens. Os linfócitos só serão ativados após contato com algum antígeno, apresentados pelas cé- lulas dendríticas associados à moléculas do MHC. Discutiremos MHC com detalhes no capítulo “MHC e apresentação de antígenos”. Imagem 3: Localização anatômica do timo no mediastino superior. MR imune_1 e 2.indd 61 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 62 62 62 A medula óssea e o timo são chamados de órgãos linfoides geradores, ou primários. Neles, os linfócitos são produzidos ou alcançam maturidade fenotípica e funcional. Existem, também, os órgãos linfoides secundários, ou periféricos, onde são iniciadas e desenvolvidas as respostas dos linfó- citos aos antígenos. Os principais são os linfonodos, mas também são ór- gãos secundários o baço, o tecido linfoide associado ao tecido cutâneo e o tecido linfoide associado às mucosas(MALT). Através dos vasos linfáticos, os antígenos são transportados para os linfonodos. Podemos pensar nos linfonodos como “barreiras de verifi- cação” da linfa. Após passar por todos os linfonodos no percurso, a linfa será devolvida à circulação pelo ducto torácico, por isso é importante ter a certeza de que não se está permitindo que antígenos estranhos passem despercebidos. Por isso, a distribuição dos linfonodos por todo o corpo é essencial para a eficácia e a celeridade da resposta imune. Dentro desses pequenos órgãos as células dendríticas apresentam os antígenos aos lin- fócitos T naïves (inativos). As células apresentadoras de antígenos (APCs), em especial as células dendríticas, capturam os antígenos em diversos órgãos e tecidos. Alte- rações da expressão de moléculas de adesão e o aumento da drenagem linfática causada pelo acúmulo de líquido intersticial conduzem essas APCs aos vasos linfáticos. Assim, os antígenos capturados são “carregados” até os linfonodos. Alguns antígenos são transportados livremente, sem o intermédio de APCs. Além dos antígenos, mediadores inflamatórios solú- veis, como algumas quimiocinas, também são transportadas pelos vasos linfáticos. Além das quimiocinas produzidas nos locais de infecção que chegam aos linfonodos, há quimiocinas produzidas nos próprios linfono- dos, que serão discutidas ainda nesse capítulo. Por que precisamos de mediadores inflamatórios, quimiocinas e cito- cinas no linfonodo? Primeiro, para ajudar no recrutamento de leucócitos. Se o antígeno está sendo conduzido para um linfonodo, nada melhor do que conduzir linfócitos ao mesmo local. Isso facilita o reconhecimento de antígenos e posterior ativação dos linfócitos T e B. Segundo, para que as células dendríticas sejam conduzidas aos mesmos locais dentro do linfonodo para onde os linfócitos foram. Ou seja, além de chamar os lin- fócitos para o linfonodo em que há presença de antígenos, ainda arranja o encontro dos dois para ver se eles “dão match”. O encontro do linfócito com o antígeno é o evento mais importante que acontece no linfonodo. MR imune_1 e 2.indd 62 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 63 63 63 Ainda temos outros componentes do sistema linfático para discutir, mas antes vamos esgotar todos os conceitos que podemos aprender olhan- do apenas para o linfonodo. Antes de qualquer coisa, é essencial que entendamos qual é a origem da especificidade dos linfócitos. Os linfócitos não se adequam a um de- terminado antígeno. Muitos estudantes acham que os linfócitos são uma tela em branco que é preenchida com as informações necessárias para sua atuação apenas após a ativação pelo antígeno. Alguns pesquisado- res, a exemplo de Linus Pauling, defendiam esta teoria “instrucionista”, em que se acreditava que todos os anticorpos tinham a mesma sequên- cia e eram “moldados” pela molécula de Ag. Por mais que isso pareça ló- gico, não é assim que funciona. Nosso organismo já detém informações genéticas que, após recombinação durante a fase de maturação dos lin- fócitos, determinarão a especificidade do Receptor de Linfócito T (TCR) ou do anticorpo. Assim, cada linfócito já nasce direcionado para aquela determinada sequência antigênica. O linfócito, então, vai ficar circulan- do pelos sistemas cardiovascular, linfático e órgãos e tecidos linfoides sem nunca ser ativado. Cada linfócito passa por um linfonodo em mé- dia uma vez por dia. Esse vai e vem de linfócitos pelo sistema linfático é chamado de recirculação de linfócitos (imagem 4). E se nenhum antí- geno detentor daquela sequência aparecer? Os linfócitos não ativados, virgens ou naïves, morrem por apoptose (morte celular programada) em aproximadamente quatro meses. MR imune_1 e 2.indd 63 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 64 64 64 Imagem 4: Vias de recirculação dos linfócitos T. Células T naïves entram no linfonodo pela corrente san- guínea enquanto as células dendríticas entram pelos vasos linfáticos. Após ativação, as células efetoras ganham a circulação e migram para os locais de infecção. A imagem 5 apresenta uma estrutura do linfonodo muito importante no processo de direcionamento dos linfócitos dentro desse órgão secun- dário, as vênulas endoteliais altas (HEV). Os linfócitos que chegam aos lin- fonodos pela corrente sanguínea deixam a circulação e entram no estro- ma do linfonodo através das HEVs. Isso se dá por conta de moléculas de adesão dentro dessas vênulas. As células ficam aderidas à parede desses vasos específicos pela ligação de selectinas e integrinas, de forma seme- lhante à rolagem dos leucócitos nos leitos vasculares. Assim, os linfócitos MR imune_1 e 2.indd 64 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 65 65 65 passam mais tempo dentro do linfonodo, aumentando a chance de en- contrar seu antígeno específico. Imagem 5: Microanatomia do córtex do linfonodo. Não basta, porém, que o antígeno e o linfócito estejam dentro do mes- mo linfonodo. Eles precisam entrar em contato lá dentro. Antes de enten- der como que se dá a migração dessas células para seus locais específicos nos linfonodos, é preciso saber que locais são esses. Os linfócitos T se en- contram em estruturas chamadas cordões paracorticais. A maioria é de linfócitos T CD4+, mas no curso de uma infecção viral, por exemplo, pode haver aumento da população de linfócitos T CD8+. As células B estão em estruturas mais marginais chamadas folículos (imagem 6). MR imune_1 e 2.indd 65 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 66 66 66 Imagem 6: Morfologia de um linfonodo, contendo as zonas ricas em células T e B e as vias de entrada dos linfócitos e antígenos. Nas regiões mais centrais dos folículos, quando ocorre ativação da res- posta imunológica, observamos estruturas denominadas centro germi- nativos. Esses são locais de proliferação acentuada de células B. Respon- dem à estimulação antigênica selecionando células B que se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade e gerando cé- lulas B de memória. Agora, como que se dá o encontro entre antígenos e células T e B den- tro do linfonodo? A resposta é simples: eles saem caminhando aí por den- tro. Você se lembra que os antígenos foram transportados ao linfonodo pelas células dendríticas? E também que algumas quimiocinas são leva- das ao linfonodo enquanto outras são produzidas dentro desses órgãos? Pois bem, tanto os linfócitos T quanto as células dendríticas têm recepto- res CCR7 semelhantes. Esses receptores são específicos paras as quimioci- nas CCL19 e CCL21, que são expressas por células do estroma das zonas de MR imune_1 e 2.indd 66 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 67 67 67 células T do linfonodo. Como os receptores são semelhantes, as quimio- cinas são capazes de guiar esses tipos celulares para as mesmas regiões do linfonodo. Assim, o destino do antígeno e do linfócito T acaba sendo o mesmo (imagem 7). Imagem 7: Ilustração das vias pelas quais linfócitos T e B imaturos migram para diferentes áreas nos linfo- nodos, além da migração das células dendríticas em direção às zonas ricas em células T. As células B, por sua vez, respondem a outras quimiocinas, chamadas CXCL13. Desse modo, as quimiocinas e citocinas são importantes no ar- ranjo das células dentro dos linfonodos. Cada população de linfócito, por- tanto, fica em contato com a APC correspondente: T com célula dendrítica e B com dendríticas foliculares, um tipo específico de APC que atua na apresentação de antígenos aos linfócitos B dentro dos folículos. Vamos focar nos linfócitos T, por enquanto. Após contato com o antígeno há a MR imune_1 e 2.indd 67 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 68 68 68 ativação do linfócito T. Em seguida, ocorre o que chamamos de seleção e expansão clonal. Esclareceremos esses processos adiante. Parte das cé- lulas T ativadas, os linfócitos T foliculares (Linf TFH) também expressam re- ceptor para CXCL13. Migram, portanto, para os folículos, onde encontramas células B e auxiliam na sua ativação. Em seguida, as células B migram para os centros germinativos, onde, como já foi dito, ocorre significativa proliferação dos linfócitos B selecionados pelo antígeno. Ocorrendo a ati- vação dos linfócitos, inicia-se um novo modelo de migração. As células T efetoras não expressam receptor de quimiocinas CCL19 e CCL21. Dessa forma, não há estímulos para que essas continuem nas zonas de células T dos linfonodos. Por isso, ganham a circulação e seguem, principalmente, para o local da infecção. As células B ativadas, além de ganharem a circula- ção, podem produzir células de memória que retornarão à medula óssea ou ficarão no linfonodo. Esses diversos caminhos, entretanto, não são alvo deste capítulo. Por isso, faço com vocês a brincadeira de dizer que nesse encontro o linfócito e o antígeno “dão match”. O linfócito circula o corpo inteiro en- contrando milhares de antígenos distintos sem ser ativado. Para sofrer a ativação tem que reconhecer algum antígeno que contenha aquela sequ- ência capaz de ativá-lo, praticamente sua “cara metade”. Ou seja, milhares, talvez milhões de linfócitos passam cara a cara com antígenos produzidos pelo microrganismo, sem que haja reconhecimento, ativação e estímulo à resposta imunológica adaptativa. Para que haja esse reconhecimento, as células precisam migrar de forma coordenada dentro dos linfonodos, e as quimiocinas exercem papel fundamental para essa coordenação. Pois bem, agora já entendemos que quimiocinas e citocinas promovem o encontro de antígenos e linfócitos dentro dos linfonodos, assim como a ativação das células B e T. Para entendermos como se dá essa ativação, é essencial que tenhamos a compreensão acerca de dois conceitos: sele- ção e expansão clonal. Como já explicamos anteriormente, os linfócitos já são gerados com a especificidade para um determinado epítopo, ou se- quência de antígeno, e circulam pelo corpo, principalmente pelo sistema linfático, esperando o momento em que encontrarão essa sequência. Um antígeno, portanto, pode se deparar com milhares e milhares de linfócitos até encontrar aquele que ele é capaz de ativar. Podemos enxergar esse lin- fócito como sendo “selecionado”. Esse processo em que um antígeno se- leciona um linfócito em meio a milhões de linfócitos praticamente iguais, MR imune_1 e 2.indd 68 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 69 69 69 mas com especificidade dos receptores diferente, é denominado seleção clonal. Como temos uma diversidade muito grande entre os linfócitos, há apenas poucos linfócitos para determinado antígeno. Após o linfócito es- pecífico para aquele antígeno ter sido selecionado, há a necessidade de aumentar significativamente o número de cópias dele para que se tenha uma população suficientemente grande de células efetoras para comba- ter a infecção que se encontra em curso (lembrando que um antígeno não é necessariamente um agente infeccioso). O processo de proliferação do clone específico de linfócito se chama expansão clonal. Lembre-se de que tudo isso acontece, principalmente, em linfonodos. Temos, entretanto, outros componentes também classificados como te- cidos ou órgãos linfoides secundários ou periféricos. Dentre esses, vale destaque o baço, órgão linfoide capsulado localizado no hipocôndrio es- querdo (imagem 8). Tem como funções hematológicas a hematopoese, na fase fetal, e a hemocaterese, processo fisiológico contínuo de destruição de hemácias envelhecidas ou lesadas. Esse último ocorre num espaço cha- mado polpa vermelha. Imagem 8: Ilustração das zonas de células T e B que formam a polpa branca do baço. Além dessas funções, o órgão apresenta algumas funções imunoló- gicas que merecem destaque. A polpa branca, espaço caracterizado na imagem 8, é uma região rica em tecido linfoide. Pode-se observar que, MR imune_1 e 2.indd 69 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 70 70 70 assim como no linfonodo, há segregação entre células T e B, cada uma tendo zonas específicas dentro do órgão. Mais uma vez, essa separação é coordenada por quimiocinas e seus receptores. Qual é a diferença, en- tão, entre o linfonodo e o baço, do ponto de vista imunológico? O baço é o principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue. Muitas vezes ouvimos falar que o baço é o “filtro do sangue”. Isso é verdade quando analisamos os eritrócitos, visto que a partir do baço selecionamos as células lesadas para serem descartadas e destruídas, mas também é verdade quando analisamos sua função imunológica. Enquanto os antígenos que se encontram nos tecidos são levados aos linfonodos pelas APCs, os microrganismos que se encontram no san- gue seguem o fluxo natural do sistema cardiovascular até o baço, que é o principal local de fagocitose de microrganismos recobertos por anti- corpos. Você já ouviu falar que pessoas que retiraram o baço, ou esple- nectomizadas, têm maior risco de desenvolver infecções por germes en- capsulados, como pneumococo e meningococo? Esses germes são mais comumente eliminados via opsonização por anticorpos e fagocitose. No baço temos um número muito grande de macrófagos e uma estrutura capilar que facilita a fagocitose por essas células. Ou seja, o paciente sem baço perde um local em que ocorre boa parte da fagocitose de mi- crorganismos opsonizados. Temos, também, dois sistemas de relativa importância para as respos- tas imunes que ainda precisamos discutir. O primeiro é o Sistema Imu- nológico Cutâneo, um sistema especializado constituído de linfócitos e APCs presente na pele. Os três principais locais de contato entre nosso organismo e os antígenos são a pele e os tratos gastrointestinal e respira- tório. Muitas respostas imunológicas são, portanto, iniciadas nessas três principais portas de entrada. Na pele, os próprios queratinócitos, que são células diferenciadas do tecido epitelial, produzem citocinas que contri- buem para reações inflamatórias e outras reações inatas. MR imune_1 e 2.indd 70 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 71 71 71 Imagem 9: Componentes celulares do sistema imune cutâneo: queratinócitos, células de Langerhans e linfócitos intraepiteliais na epiderme e linfócitos T, células dendríticas e macrófagos na derme. Além dos queratinócitos, há células dendríticas imaturas, as Células de Langerhans, que formam uma rede praticamente contínua na epiderme. Quando essas encontram microrganismos, são ativadas por receptores semelhantes a toll (TLRs). Após a ativação, perdem a adesividade à pele e entram nos vasos linfáticos para seguir aos linfonodos para apresentarem os antígenos aos linfócitos. Por falar em linfócitos, a pele contém linfócitos próprios chamados de linfócitos intraepidérmicos, ou intraepiteliais, sen- do grande parte desses constituída por linfócito T CD8+. Esses expressam um conjunto significativamente mais restrito de receptores. Há outros lin- fócitos T CD4+ e CD8+ com características de linfócitos ativados e de célu- las de memória presentes, principalmente, na derme. Não se sabe ao certo se esses se mantêm de forma fixa na pele ou se estão transitando como parte do percurso de recirculação de linfócitos que explicamos anterior- mente. O que se sabe é que esses apresentam a especificidade das células que atuam no sistema imune adquirido. Por fim, há também macrófagos MR imune_1 e 2.indd 71 04/07/19 17:27 ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES CAPÍTULO 03 72 72 72 situados na derme que atuam como importantes “vigilantes” ao fagocitar microrganismos que vençam os mecanismos de barreira da pele. O segundo sistema que faltamos falar é bem similar ao cutâneo: tra- ta-se do Sistema Imunológico Associado às Mucosas, composto pelos Tecidos Linfoides Associados às Mucosas (MALT). Esses tecidos estão distribuídos, em nosso corpo, em importantes portas de entrada de mi- crorganismos. Em particular, dois principais locais de contato do nosso organismo com os antígenos: as superfícies mucosas dos tratos gastroin- testinale respiratório. O conhecimento vigente acerca desse sistema se baseia na mucosa do trato gastrointestinal (TGI) e infere-se que no respi- ratório os mecanismos sejam semelhantes. (imagem 10) Imagem 10: Principais componentes celulares do sistema imunológico associado às mucosas no intestino. Assim como a pele, essas superfícies contêm linfócitos e APCs. A distri- buição dos linfócitos nestes tecidos, entretanto, tem algumas peculiarida- des. Esses estão presentes em grandes quantidades em três áreas: camada epitelial, lâmina própria e nas Placas de Payer. Essas placas correspondem ao tecido linfoide organizado na lâmina própria. Contêm mais células B do MR imune_1 e 2.indd 72 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 03 73 73 73 que células T, e essas, assim como nos linfonodos e no baço, também estão agrupadas em pontos distintos. Existe a interação desse tecido com a cé- lula M, tipo celular que realiza pinocitose ativamente e transporta macro- moléculas do lúmen intestinal para os tecidos epiteliais, desempenhando, portanto, importante papel na condução dos antígenos para o MALT. De forma semelhante à pele, temos que grande parte dos linfócitos intraepiteliais é célula T CD8+, expressando conjunto restrito de recepto- res, enquanto que na lâmina própria os linfócitos T, em sua maioria T CD4+, apresentam fenótipo de célula ativada. Outras células de defesa presentes nesse sistema são linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e mastócitos. Agora que você já tem uma noção sobre os órgãos e tecidos linfoides, chegou a hora de mergulharmos fundo nos processos imunológicos que neles ocorrem. REFERÊNCIAS IMAGENS 1. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 2. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 3. MURPHY, Kenneth; TRAVERS, Paul; WALPORT, Mark. Imunobiologia De Ja- neway: Artmed, 2010. 4. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 5. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 6. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 7. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 8. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 9. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 10. ABBAS, Abul K. ; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. MR imune_1 e 2.indd 73 04/07/19 17:27 REFERÊNCIAS 1. ABBAS, AK. Imunologia celular e molecular. Ilustrações de David L. Baker, Alexandra Baker; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina et al]. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2015. 2. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway [recurso eletrônico] / Murphy K, Tra- vers P, Walport M; tradução Ana Paula Franco Lambert et al. 7. ed. Porto Ale- gre: Artmed; 2010. CONFERÊNCIAS Confira aqui a aula dinâmica do Medicina Resumida sobre os assuntos abordados nesse capítulo! MR imune_1 e 2.indd 74 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 75 04/07/19 17:27 MR imune_1 e 2.indd 76 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 79 1. CASO CLÍNICO José Carlos, vinte anos, está no segundo semestre da faculdade de medicina e durante uma aula prática da disciplina semiologia médica I, ele teve a oportunidade de realizar uma anamnese de um paciente que está internado em uma enfermaria. Após todos os alunos terem feito sua anamnese, eles se reuniram com o professor para discussão de caso. Na sua vez de relatar o caso, ele descreveu: “H.O.S, 55 anos, pardo, casado, advogado, natural e procedente de Sal- vador. O paciente está no décimo quinto dia do pós-operatório do trans- plante de fígado. Refere que internou há onze dias, pois foi chamado pelo hospital para realizar o transplante de fígado. Relata que ficou na lista de transplante por dois anos e meio. Há quatro anos, o paciente apresentou seu primeiro episódio de hemorragia digestiva alta, a qual foi tratada com ligadura elástica via endoscopia digestiva alta. Depois do primeiro episó- dio, apresentou sete episódios de hemorragia digestiva alta. No último episódio, foi realizada a cirurgia de derivação portossistêmica porque os tratamentos não-cirúrgicos não estavam mais funcionando e ele foi co- locado na lista de transplante de fígado. O paciente refere que foi etilista por 30 anos, bebia 5 L de cerveja por dia, e está abstêmio há cinco anos. De antecedentes patológicos, é portador de hipertensão arterial sistêmica há dez anos, diabetes mellitus tipo 2 há oito anos e dislipidemia há cinco anos, e até a realização do transplante, apresentava insuficiência hepática. Em hábitos de vida, refere alcoolismo como já foi citado, nega tabagismo, refere que tomou banho de rio na infância numa cidade em região endê- mica para esquistossomose, relata que mora com a esposa e dois filhos, MHC e Apresentação de Antígenos 4 MR imune_1 e 2.indd 79 04/07/19 17:27 MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS CAPÍTULO 04 80 80 80 80 frequenta os alcoólicos anônimos (AA), nega prática de exercício físico, re- fere alimentação balanceada. No interrogatório sistemático negou outras alterações. Ao exame físico, bom estado geral (BEG), lúcido e orientado no tempo e espaço (LOTE), anictérico, acianótico, afebril, hipocorado +/ IV, eupneico, PA 120/80 mmHg, FC: 85 bpm. Em pele e fâneros, presença de eritema palmar, telangiectasias e ginecomastia. Na cabeça e pescoço, não há nada digno de nota. No exame do tórax, expansibilidade preser- vada, frêmito toracovocal preservado, som claro pulmonar à percussão e murmúrio vesicular audível em ambos hemitórax No exame do precórdio, precórdio calmo, ausência de abaulamentos e frêmitos, ictus cordis visível e palpável duas polpas digitais, duas cruzes, localizado no quinto espaço intercostal na linha hemiclavicular, bulhas rítmicas, normofonéticas, em dois tempos, sem sopros. No exame do abdome, abdome globoso á custa de panículo adiposo, presença de circulação colateral do tipo cabeça de medusa, cicatriz umbilical na linha média, ruídos hidroaéreos audíveis, na hepatimetria: 10 cm na linha hemiclavicular e 5 cm na linha esternal. Es- paço de traube ocupado. Dor à palpação superficial e profunda apenas em região de cicatriz cirúrgica. Fígado com superfície lisa, borda romba e consistência fibroelástica. “Nada digno de nota no exame geniturinário, neurológico e articular.” Após terminar o relato, a discussão sobre o caso clínico iniciou e o pro- fessor perguntou: “Alguém sabe qual tipo de terapia é importante após um transplante?”. Um colega de José respondeu: “Terapia imunossupres- sora, professor”. Então, o professor questionou o motivo e ninguém soube responder. Vendo a fisionomia de curiosidade dos alunos, o professor dis- se: “Eu vou explicar superficialmente o motivo dessa terapia e vocês pes- quisam depois, certo?! Então, após o transplante, o paciente pode rejeitar o órgão novo. E isso ocorre porque existe uma molécula no nosso corpo, chamada MHC humano ou HLA, que apresenta antígenos para os linfóci- tos T. Nesse órgão novo, essa molécula MHC será, muito provavelmente, diferente da molécula MHC do indivíduo que recebeu o transplante. Dessa forma, o sistema imunológico do receptor irá identificar moléculas estra- nhas neste novo tecido, principalmente as do MHC e, consequentemente, esse novo órgão como um antígeno. Isso gera uma resposta imunológica contra o órgão transplantado”. Depois dessa breve explicação, todos os alunos ficaram mais curiosos e decidiram pesquisar em casa. MR imune_1 e 2.indd 80 04/07/19 17:27 CAPÍTULO 04 81 81 81 81 1.1 POSSÍVEIS
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