Sinaptogênese - Desenvolvimento do Sistema Nervoso

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Laís Kemelly 
UNIME – 2020.1 
Sinaptogênese 
Introdução 
Para que a maturação do SNC ocorra, suas células 
passam por diversas etapas até atingirem o grau 
especializado. São elas: 
1. Determinação da identidade neuronal do 
ectoderma 
2. Proliferação celular controlada 
3. Migração das células jovens para seus 
locais de destino 
4. Diferenciação celular, com a aquisição das 
características morfofisiológicas das 
células adultas 
5. Formação dos circuitos neurais 
6. Eliminação de células e circuitos 
extranumerários 
O sinaptogênese propriamente dita inicia durante a 
etapa 3, de migração, e ocorre principalmente nas 
etapas 5 e 6. 
Indução Neural 
 
O folheto embrionário mais externo, vulgo 
ectoderma, dá origem à duas estruturas: pele e 
sistema nervoso. Como acontece a determinação da 
“identidade neural” do ectoderma, ou seja, de quais 
células se diferenciarão para tecido nervoso? 
As células que originam a pele possuem proteínas 
morfogenéticas ósseas (BMF), que são capazes de 
bloquear a neuralização, atuando como um fator 
bloqueador da via de diferenciação neural. 
As células que se diferenciarão em tecido nervoso 
possuem fatores indutores, que são a folistatina, 
noguina e cordina. Esses fatores ligam-se às BMF 
e bloqueiam sua ação. 
 
Ou seja, a indução neural envolve: 
• Fatores morfogenéticos secretados que 
provocam no interior de células adjacentes 
uma cadeia de reações que leva à 
diferenciação numa certa direção (ex. 
BMF) 
• Fatores indutores difusíveis, que atuam 
sobre as células desviando sua 
diferenciação inicial (cordina, noguina e 
fosfatilina) 
• Moléculas de transdução, que são 
encarregadas das reações intracelulares que 
influenciam a expressão gênica (enzimas) 
• Fatores de transcrição, que regulam a 
expressão gênica 
• Segmentos gênicos encarregados da 
síntese de proteínas específicas em cada 
tipo celular 
Multiplicação Celular 
 
Esse ciclo representa as fases do ciclo celular. As 
células percussoras dos neurônios e da neuroglia 
possuem uma intensa atividade proliferativa, 
realizando esse ciclo rapidamente e repetidamente. 
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Esse processo é importante para que as 
modificações morfológicas que acontecem após o 
fechamento do tubo neural (alongamento, 
dobraduras e torções) possam acontecer 
adequadamente. 
 
1. Uma célula da zona ventricular estende um 
processo que ascende rumo à pia 
2. O núcleo da célula migra para cima, da face 
ventricular em direção à superfície pial. O 
DNA da célula é duplicado. 
3. O núcleo, contendo duas cópias completas 
das instruções genéticas, retorna à 
superfície ventricular 
4. A célula retrai sua projeção da superfície da 
pia 
5. A célula se divide em duas. 
Ao passar pelo processo do ciclo celular, os 
percussores da neuroglia dividem-se em duas 
células-filhas, e ambas reiniciam o ciclo celular. 
Esse processo é definido como divisão celular 
simétrica. (b) 
No caso dos percussores neuronais, só uma das 
células-filhas reinicia o ciclo. A outra interrompe o 
ciclo e inicia sua migração periférica em direção à 
sua posição no córtex cerebral. Esse processo é 
definido como divisão celular assimétrica. (c) 
É importante citar que quando uma célula-filha 
inicia o processo de migração, ela não pode voltar 
a se dividir. Ou seja, a maior parte dos neurônios 
que você tem hoje foram gerados entre a 4º e a 20º 
semana de gestação. A neurogênese no adulto 
ocorre a nível de hipocampo, a uma taxa de 
renovação anual de 2%/ano. 
Assim, a parede do tubo neural, que inicialmente é 
formada por uma única camada de células, passa a 
ser constituída por várias camadas que originarão 
as regiões laminadas do sistema nervoso, como no 
córtex cerebral. 
Essas células em divisão são chamadas de células 
da glia radial, e além de originar maior parte dos 
neurônios do SNC (já que são células-tronco 
multipotentes), também estão envolvidas na 
sinalização durante o processo de migração. 
Migração Celular 
 
O destino final da célula-filha depende de fatores 
como: 
• Idade da célula percursora 
• Sua posição dentro da zona ventricular 
• Seu ambiente no momento da divisão 
Migração gliofílica/radial 
Lembram das células da glia radial, que emitiam 
prolongamentos da zona ventricular até a zona 
pial? Então, os percursores dos neurônios podem se 
locomover através desses prolongamentos, já que 
geralmente estão aderidos a eles. 
 
Laís Kemelly 
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Migração não-gliofílica/tangencial 
Existem algumas células migratórias que não 
seguem o caminho da glia radial, como os 
neurônios do bulbo olfatório. O mecanismo exato 
dessa migração ainda não é muito bem 
estabelecido, mas acredita-se que a migração 
aconteça por túneis intracelulares ou seguindo as 
bordas moleculares dispostas paralelamente à 
superfície. 
É durante esse processo de migração que as 
camadas do córtex vão sendo formadas, nessa 
ordem: 
• Surgimento da placa pré-cortical/subplaca 
• Formação da placa cortical 
• Neurônios da camada VI... e assim vai 
decrescendo. 
 
A migração acontece em duas etapas. 
1. Locomoção 
O citoesqueleto celular possui diversos filamentos 
proteicos. A polimerização e despolimerização 
desses filamentos causa “deformações” na 
membrana plasmática. Essas deformações 
permitem a extensão da célula. 
Inicialmente, acontece a protrusão. A membrana 
plasmática se estende no sentido em que pretende 
se movimentar. Essa porção que se estendeu é 
chamada de prolongamento-líder. Em seguida, 
ocorre a ligação, processo no qual essa porção 
estendida da membrana se ancora a algum substrato 
na superfície. Por fim, a tração: o neurônio puxa 
seu corpo na direção em que o prolongamento-líder 
foi ancorado. 
 
2. Translocação nuclear 
A célula possui seus dois prolongamentos 
ancorados na superfície. O núcleo e as organelas 
deslocam-se “por dentro” desses prolongamentos, 
reposicionando o corpo celular. Um desses 
prolongamentos se solta, permitindo que o 
remanescente o puxe e reposicione o corpo celular. 
(também não entendi) 
Diferenciação Celular 
Quando a célula percursora neural chega à placa 
cortical, um novo processo de diferenciação 
neuronal é iniciado. 
• Diferenciação neuronal 
• Diferenciação dos astrócitos 
• Diferenciação dos oligodendrócitos 
Como todas as células partem de um mesmo 
percursor, o que vai diferenciá-las é a expressão 
gênica de cada uma, que pode variar de acordo com 
a divisão assimétrica. 
A diferenciação da célula percursora neural inicia 
com o aparecimento de neuritos que brotam do 
corpo celular. No início, todos eles se parecem 
entre si, mas com o tempo se diferenciam em 
axônios ou dendritos. 
Cada célula percursora tem, individualmente, a 
capacidade de assumir sua arquitetura dendrítica 
(ou seja, mesmo em meios de cultura sem 
interferência de outras sinalizações, elas vão se 
diferenciar em um tipo morfológico específico). 
Porém, a formação dos axônios e das árvores 
dendríticas corticais depende também de sinais 
intercelulares. 
A proteína semaforina 3A é secretada por células 
da zona marginal e atua na morfogênese dos 
neurônios piramidais. Ela tem efeito de atração e 
repulsão, a depender da localização em que vai 
atuar. 
• Repele axônios em crescimento 
• Atrai dendritos apicais 
E por que a localização interfere na atuação? Por 
conta da concentração da proteína. 
nascimento 
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Interpretando a imagem: a semaforina é produzida 
na zona marginal, que fica lá em cima, e vai se 
dirigir até a zona ventricular. Já assistiram O Poço? 
Então, pensa que a semaforina é aquela mesa de 
comida. Quanto mais vai descendo, menos 
concentração de proteína vai ter, já que não é só 
uma parte individual da célula que vai utilizá-la. A 
depender da concentração, os sinais intercelulares 
serão diferentes, por isso existem dois estímulosdistintos para uma mesma proteína em uma mesma 
estrutura. Essa lógica se aplica também para outras 
moléculas difusíveis que atuam em diferentes 
etapas do desenvolvimento do SNC. 
Diferenciação das Áreas 
 
Na neurulação, quando o as pregas neurais se unem 
e o tubo de fato se separa do ectoderma, existem 
aberturas em suas extremidades, chamadas de 
neuroporos (dorsal e caudal). Inicialmente, eles são 
compostos por células gliais e posteriormente, 
essas células se diferenciam em neurônios 
específicos. Essa diferenciação também acontece 
mediante estímulo de moléculas difusíveis, 
novamente levando em conta sua concentração e 
interação. 
Neuroporo dorsal → interneurônios sensoriais 
Neuroporo ventral → motoneurônios 
 
SHH (sonic hedgehod) 
• Proteína sintetizada pela notocorda e 
posteriormente pelo assoalho do tubo 
neural. (o assoalho é o chão, a porção ventral) 
• Ela se difunde em sentido dorsal pelo tubo 
neural. Concorda então que a maior 
concentração vai ser a nível ventral? 
• A interação do SHH com os neurônios 
juvenis induz a atuação de fatores de 
transcrição e de fosforilação, modificando a 
expressão gênica das células. 
Ventral → + concentração → neurônios motores 
Dorsal → - concentração → interneurônios 
sensitivos 
BMP 
• Produzidas pelo ectoderma e 
posteriormente pela placa do teto. 
• Se difundem em sentido ventral. 
Ventral → - concentração → neurônios motores 
Dorsal → + concentração → interneurônios 
sensitivos 
A definição de qual é a posição final dos neurônios 
depende de suas identidades moleculares. 
Dependendo dos níveis de expressão de alguns 
gradientes complementares de fatores de 
transcrição (Emx2 e Pax6), os neurônios podem se 
direcionar a regiões específicas do córtex. 
Pax6 → + [ ] no córtex anterior 
Emx2 → + [ ] no córtex posterior 
 
 
 
dorsal ou 
ventral ou 
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Formação dos Circuitos Neurais 
Durante a migração, o neurônio juvenil pode emitir 
um axônio. Esse axônio irá se direcionar por um 
trajeto preciso em direção à sua célula alvo. Isso 
ocorre em três etapas: 
• Seleção de vias 
Durante seu crescimento, o axônio faz “escolhas” 
sobre o trajeto que vai seguir. O percurso correto 
depende da localização da célula ganglionar e do 
tipo de célula. 
Ex.: uma célula que parte da retina nasal cruza o 
quiasma óptico para o trato contralateral. 
• Seleção de alvos 
Após selecionar a via que direciona para o tecido 
alvo, o axônio deve fazer a inervação nesse alvo, 
especificamente. (escolher a estrutura correta para 
inervação) 
• Seleção de endereço 
Além de encontrar o alvo, é importante selecionar 
as células corretas com as quais estabelecerá 
sinapses na célula alvo, sem interferir na atividade 
de outros neurônios. 
Quando a célula percursora alcança sua posição 
final, o neurônio começa a se diferenciar e estender 
processos axonais e dendríticos primitivos. Como 
nessa fase inicial eles são bem similares, são 
classificados como neuritos. 
A ponta de um neurito é chamada de cone de 
crescimento, que tem a seguinte estrutura: 
 
Lamelipódios 
Membrana que faz a união entre os 
filopódios. 
Filopódios 
Protusões que “tateiam” o ambiente e 
reconhecem as pistas químicas. Possuem 
finos filamentos de actina, uma proteína 
contrátil que confere a mobilidade da 
estrutura. Em sua região mais interna, 
possui microtúbulos que também atuam na 
motilidade. 
Quando o cone de crescimento faz o 
reconhecimento de alguma proteína de matriz 
extracelular no meio, sinais intracelulares são 
emitidos (polimerização do citoesqueleto e adição 
de membrana), que modificam os movimentos do 
cone e permitem o alongamento do axônio, além da 
formação de ramos colaterais. 
As principais moléculas sinalizadoras presentes no 
meio são: 
• Laminas 
• Fibronectinas 
• Proteoglicanos 
Elas podem ter atuações diferentes (adesão, 
promoção ou inibição do crescimento axônico) a 
depender da sua interação com o receptor do cone. 
Substrato permissivo → a interação dos 
receptores do cone com esse tipo de substrato 
permite o alongamento axônico. (ex. interação da 
laminina com as integrinas) 
Substrato repulsivo → fazem com que o axônio 
se afaste, podendo resultar em um colapso 
temporário e consequente parada no crescimento. 
Moléculas de adesão → promovem a 
fasciculação, são apresentadas por outros axônios. 
Quando o receptor do cone as reconhece, adere aos 
axônios existentes e 
começa a crescer 
junto com eles. 
 
 
 
Laís Kemelly 
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Orientação dos Axônios 
Existem axônios pioneiros, que estabelecem as 
conexões iniciais no início do desenvolvimento do 
SNC. À medida que o sistema nervoso cresce, esses 
axônios pioneiros ajudam a conduzir os axônios 
vizinhos que se direcionam ao mesmo alvo. 
A trajetória dos axônios primários é fragmentada 
em segmentos menores, com alguns micrômetros 
de comprimento. Existe um alvo intermediário para 
cada seguimento, delimitando o final dele (é como 
se fosse uma maratona com marcações no chão a 
cada metro percorrido). 
Os sinais de orientação coordenam os movimentos. 
 
Quimioatrator 
Molécula difusível que age à distância, 
atraindo axônios para seus alvos. Os 
neurônios presentes no órgão alvo vão 
sintetizar moléculas que “chamam” seus 
axônios para o local de atuação. 
Para exemplificar, a netrina foi a primeira 
proteína quimioatratora a ser descoberta, 
sendo secretada por neurônios da linha 
média ventral da medula espinal. 
As moléculas de netrina criam um 
gradiente que é reconhecido pelos axônios 
que possuem receptores para tal. Esses 
axônios vão reconhecer a molécula e cruzar 
a linha média, no caminho da fonte de 
netrina. 
Quimiorrepelente 
São moléculas difusíveis que repelem os 
axônios. No exemplo citado, os axônios 
chegam à linha média por atração de 
netrina. Nesse ponto, eles encontram um 
sinal que aumenta a expressão de robo, que 
é um receptor necessário para a interação 
com a proteína slit, secretada pelas células 
da linha média. 
No trajeto do cone de crescimento em direção ao seu alvo, 
são muitas as pistas de direcionamento com ação de curta 
distância. 0 cone de crescimento pode aderir a moléculas 
da matriz extracelular {MEC, em A) ou a moléculas 
situadas na membrana de células ao longo do caminho IB). 
Outras moléculas na membrana de outras células podem 
provocar o efeito contrário, repulsão. Neste caso, o cone 
se afasta (C). Finalmente, ao encontrar outros axônios, o 
cone pode aderir a eles e crescer junto, formando um 
feixe: é a chamada fasciculação (D). 
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Teoria da Quimioafinidade 
“hm, que tédio, vou seccionar o quiasma óptico de 
um sapo” Roger Sperry, 1970. 
• O nervo óptico foi seccionado ao nível do 
quiasma óptico (onde eles se cruzam) 
• Os olhos dos anfíbios foram rotacionados a 
180º 
• Os axônios seccionados cresceram 
novamente, reconstruindo o circuito 
interrompido, mas sem o cruzamento do 
quiasma 
Os neurônios possuem marcadores químicos 
altamente específicos que são reconhecidos 
individualmente pelos axônios em 
desenvolvimento. 
Formação das Sinapses 
A partir do momento que o cone de crescimento 
entra em contato com seu alvo, uma sinapse é 
formada. A explicação de cada coisa usa a junção 
neuromuscular como exemplo, porque é o 
mecanismo mais conhecido. 
A interação entre o axônio e a célula alvo induz 
os neurônios a montarem circuitos funcionais que 
possam processar essa informação. Etapas: 
• O cone de crescimento secreta agrina na 
lâmina basal (camada de proteínas no sítio 
de contato extracelular) 
• A agrina liga-se a um receptor na 
membrana da célula muscular, o MuSK 
(cinase específica do músculo) 
• A MuSK se comunica com a rapsina, que 
reúne os receptores pós-sinápticos de 
acetilcolina. 
• A neurregulina estimula a expressão 
gênicado receptor na célula muscular. 
 
A célula alvo 
fornece fatores 
para a lâmina 
basal que 
estimulam a 
entrada de Ca+ 
no cone de 
crescimento, 
levando a: 
• Liberação de neurotransmissores (mesmo 
que inicialmente seja uma transmissão 
sináptica rudimentar) 
• Mudanças no citoesqueleto do axônio, que 
adquire a forma de um terminal pré-
sináptico e adere ao seu receptor pós-
sináptico. 
 
A nível de SNC, os passos são semelhantes, mas a 
formação pode ocorrer em uma ordem diferente e 
utilizando moléculas distintas. 
Nesse caso, a formação de sinapses é estabelecida 
a partir do contato de uma protrusão dendrítica 
com um axônio. Essa interação causa: 
• Deposição de uma zona ativa pré-sináptica 
• Recrutamento de receptores de 
neurotransmissores na membrana pós-
sináptica 
 
 
Além disso, tanto 
a membrana pré 
quanto pós 
sináptica 
expressam 
moléculas de 
adesão específicas 
para unir as duas 
porções das 
sinapses. 
 
 
 
Laís Kemelly 
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Eliminação de Sinapses 
Todos os processos ontogenéticos citados nessas 8 
longas páginas são suficientes para estabelecer um 
considerável ordenamento nas conexões 
encefálicas do feto. 
Os sinais moleculares participam de todo o 
caminho para a formação das sinapses, mas uma 
vez estabelecidas, o controle da especificidade 
ocorre pela própria atividade neuronal. 
 Lembra dos axônios pioneiros que citei lá em 
cima? É nessa vibe, os primeiros passam por todos 
esses processos e atuam como mediadores dos 
próximos que se desenvolverão. 
Para que a função encefálica seja adequada, é 
necessário um balanço cuidadoso entre gênese e 
eliminação de células e sinapses. 
A partir de agora até a adolescência, essas conexões 
são refinadas. E o mais significativo meio de 
refinamento é a redução em larga escala no número 
dessas sinapses e desses neurônios recém-
formados. 
 
A morte celular neuronal reflete a competição por 
fatores tróficos, que são produzidos em 
quantidades limitadas pelas células alvo, mas 
essenciais para a sobrevivência dos neurônios. 
A morte celular programada, ou apoptose, é 
causada por instruções genéticas que induzem a 
autodestruição a partir da desagregação sistemática 
do neurônio. 
As neurotrofinas, que são os fatores tróficos 
específicos do sistema nervoso, agem em 
receptores específicos da superfície celular, que são 
em sua maioria receptores trk (proteínas cinase 
ativadas por neurotrofinas). 
A interação desses compostos resulta em uma 
reação de fosforilação que estimula uma cascata de 
mensageiros, resultando na alteração da expressão 
gênica da célula. Essa alteração inibe o mecanismo 
de apoptose, permitindo a sobrevivência do 
neurônio. 
É importante pensar no seguinte: como são as 
células alvo que produzem esses fatores, o 
transporte é retrógrado (da célula para o neurônio). 
Os axônios devem captar a proteína e realizar o 
transporte axoplasmático. Qualquer processo que 
interrompa esse transporte resulta em morte 
celular, independente da quantidade de 
neurotrofina disponível. 
Rearranjo Sináptico 
Capacidade sináptica → número de sinapses que 
um neurônio pode receber em seu dendrito e soma. 
 
A capacidade sináptica desse neurônio é de seis 
sinapses e ele recebe aferências de dois neurônios 
pré-sinápticos. 
(lembrando que se ele é um neurônio aferente, ele recebe o estímulo da célula-alvo e 
envia para o SNC, sendo assim, seu local pré-sináptico é o tecido-alvo) 
A questão é que: é possível reorganizar quantas 
sinapses cada neurônio faz, como está representado 
na imagem. Podem ser 3 sinapses de cada um, ou 5 
de um e 1 do outro. O rearranjo sináptico é 
justamente essa reorganização e ocorre como uma 
consequência da atividade neural e da transmissão 
sináptica. Ou seja, a reorganização sináptica 
depende dos estímulos e descargas neuronais. 
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Segregação Sináptica 
Esse processo refina as sinapses a partir da 
segregação de sinais de entrada específicos para 
cada órgão. 
Quando os axônios chegam à célula-alvo, existe a 
possibilidade de que eles inervem todo o núcleo. 
Como vários axônios podem inervar uma mesma 
célula, mas com funções diferentes, isso pode 
causar um “emanharado axônico”. 
A segregação é resultado de uma ativação 
espontânea de células ganglionares, que liberam 
ondas e podem se espalhar nos núcleos. A origem 
e propagação dessa onda é aleatória e a segregação 
será responsável por manter os terminais que 
estejam ativos ao mesmo tempo que seus 
neurônios-alvo pós sinápticos. 
Exemplificando, os primeiros axônios que chegam ao NGL (núcleo 
geniculado lateral) ocupam todo o espaço desse núcleo. Em seguida, 
a projeção ipsilateral chega e se entremescla com os axônios já 
estabelecidos. As células ganglionares emitem ondas que se 
espalham através da retina, e os terminais que serão mantidos são os 
que tiverem ativação sincrônica com os terminais pós-sinápticos. 
As sinapses que podem ser modificadas dessa 
maneira são chamadas de sinapses de Hebb e os 
rearranjos sinápticos dessa categoria são as 
modificações hebbianas. 
“Sempre que uma onda faz um neurônio pós-
sináptico disparar potenciais de ação, as sinapses 
entre eles serão estabilizadas” 
 
 
 
 
 
1. Quando um axônio pré-sináptico está ativo, e, ao 
mesmo tempo, o neurônio pós-sináptico está 
fortemente ativado sob a influência de outras 
aferências, a sinapse formada pelo axônio pré-
sináptico é reforçada. Essa é outra maneira de 
formular a hipótese de Hebb, mencionada 
previamente. Em outras palavras, neurônios que 
disparam juntos se conectam. 
2. Quando o axônio pré-sináptico é ativado ao 
mesmo tempo em que o neurônio pós-sináptico é 
ativado fracamente por outras aferências, a sinapse 
formada pelo axônio pré-sináptico é enfraquecida. 
Em outras palavras, neurônios que disparam fora 
de sincronia perdem sua conexão. 
Referência: 
BEAR, M. F.; CONNORS, B. W.; PARADISO, M. 
A. Conectando o encéfalo. In: BEAR, M. F.; 
CONNORS, B. W.; PARADISO, M. 
A. Neurociências: Desvendando o sistema 
nervoso. 4ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.