AULA MEC

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Matriz	Extracelular	
Biologia	Molecular	e	Celular	II-	2015	
Os	tecidos	não	são	formados	
	somente	por	células…	
– Grande		parte	pode	ser	espaço	extracelular,	
ocupado	pela	matriz	extracelular	
	Rede	de	proteínas	e	polissacarídeos		
secretados	localmente		
Ø Abundante	em	tecidos	conec8vos	(ossos,	tendão,	
derme…)	
Ø Lâmina	basal:	matriz	extracel.	do	epitélio	
Composição	da	MEC	
Pode	ser	dividida	em:	
ü MEC	intersFcial	
ü Membrana		basal	
Água,	proteínas	e	polissacarídeos;	
	cada	tecido	tem	uma	MEC		
com	uma	composição	e	topologia	únicas	
Te
ci
do
 c
on
ju
nt
iv
o 
Expressão	gênica	
Progresso	do	ciclo	
celular	
Sustentação		
Migração		
Apoptose		
Forma		
MEC	-	Garante	não	
somente	a	arquitetura	do	tecido,	mas	também	provê	
informações	biológicas	e	suporte	para	as	células.	
Divoux,	Clément,	2010.	
Matriz	Extracelular	-	MEC	
MEC	 -	 conglomerado	 de	 substâncias	 em	 que	 as	 propriedades	
bioquímicas	e	bioJsicas	permitem	integrar	a	informação	de	carga	
convertendo	em	capacidades	mecânicas.	
A	interação	entre	a	MEC	e	as	
moléculas	da	adesão	(integrinas)	
conduz	à	aFvação	de	vias	de	
sinalização	intracelular	e	
rearranjo	do	citoesqueleto.	
(Jaalouk	,		Lammerding,	2009)	
Nature	Reviews	
Especialmente	adaptada		
dependendo	do	tecido	
em	que	se	localiza.	
-	fortes	e	flexíveis	–	tendões,	derme	
-	duros	e	densos	–	ossos,	dentes	
-	flexível	e	absorvente	-	car8lagem	
Cada	tecido	tem	uma	MEC	com		
composição	única	e	topologia	gerada	
durante	o	desenvolvimento	do	mesmo.	
A	MEC	é	uma	estrutura	
altamente	dinâmica	que	se	
remodela	constantemente	
A	MEC	nos	tecidos	conjun8vos	é	
frequentemente	mais	abundante	do	que	
as	células	ao	seu	redor	e	isso	determina	
as	propriedades	_sicas	do	tecido.	
Composição	da	MEC	
Funções	da	MEC	
•  	 Conferir	 resistência	 à	 compressão,	 distensão,	
cisalhamento	e	combinação	destes.	
• 		Preencher	espaços	não	ocupados	pelas	células.	
• 	 	Meio	 de	 aporte	 para	 nutrientes	 e	 eliminação	 de	
dejetos.	
• 	Prover	informações	biológicas	celulares.	
• 		Conferir	estabilidade	mecânica.	
• 	Sustentação	mecânica	-	migração	de	células	de	um	
ponto	para	outro	no	organismo.	
• 		Veículo	pelo	qual	chegam	substâncias	indutoras.		
• 	Reservatório	para	sinalizações	de	muitas	moléculas	
extracelulares	
Funções	da	MEC	
Substância 
fundamental 
(circulação de nutrientes, 
hormônios e outros 
mensageiros químicos). 
•  Glicosaminoglicanos - GAGs (dermatana-
sulfato, condroitina-sulfato, queratana-sultato, etc) 
•  Proteoglicanos (agrecana, sindecanas, etc.) 
•  Glicoproteínas de adesão (fibronectina, laminina, 
nidogênio, tenascina, condronectina, osteonectina) 
MEC	
Fibras 
(arcabouço estrutural e 
elástico de vários 
tecidos) 
•  Colágenas 
 
• Elásticas 
•  Lâmina basal 
• 	Fibrilares:	colágenos	I,	II,	III,	V	e	XI	
• 	Não	fibrilares:	colágenos	IV,	VI-X,	XII-XIX,	
XXV,	e	XXVI	
• 	Laminina	
• Elas8na,	fibrilina	
	Glicosaminoglicanos	
(GAGs):	formam	géis	
	
Cadeias	polissacarídicas	não-
ramificadas,	compostos	de	
unidades	de	cadeias	
dissacarídicas	específicas:	
	
-  Um	açúcar	aminado	(Glu-
NAc,	Gal-NAc),	geralmente	
sulfatado;	
-  Um	ácido	urônico		ou	D-Gal	
Sequência dissacarídica da cadeia de 
sulfato glicosaminoglicana de dermatana. 
Substância	Fundamental	
Hialuronana	(ác.	hialurônico),	
um	GAG	simples	
Encontrado	em	todos	os	
fluidos	animais	adultos	e	
no	desenvolvimento	do	
embrião	
	
Funções:		
	
-  Resistência	à	
compressão	
-  Preenchimento	durante	
o	desenvolvimento	
embrionário;	
-  Fluido	nas	ar8culações;	
-  Etc…	 Unidade dissacarídica da hialuronana, 
um GAG não-sulfatado. 
 
Formado por repetições de até 25 mil 
unidades. 
Substância	Fundamental	
Hialuronana	
Preenchimento	de	
rugas/sulcos	finos	
Proteoglicanos	
Os	GAGs	(exceto	o	ác.	hialurônico)	são	covalentemente	ligados	a	proteínas	para	
formar	os	PROTEOGLICANOS	nas	células	animais;	
	
Os	polipepmdeos	são	produzidos	no	RE	e	os	GAGs	adicionados	no	Golgi	
Ligação entre a cadeia de GAG e 
proteína no proteoglicano. 
Substância	Fundamental	
Proteoglicanos:	funções	
•  Formam	géis	de	poros	e	
densidades	de	cargas	
variados	=	filtros	sele8vos;	
•  Regulam	a8vidades	de	
proteases	e	inibidores	
secretados.	
•  Permitem	a	difusão	de	
metabólitos,	nutrientes,	
hormônios,	etc.	 Esquema de um agregado de agrecana gigante de cartilagem. 
Substância	Fundamental	
AUMAILLEY; GAYRAUD, 1998 
PROTEÍNAS	DA	MEC	
Laminina		
• 		Proteína	filamentosa	em	forma	de	cruz;	3	polipepmdios:	α,β,γ	
• A	laminina,	liga-se	ao	colágeno	IV,	nidogênio	ou	perlecana	formando	
redes	
• 	Lamininas	são	componentes	estruturais	da	membrana	ou	lâmina	
basal.	
Reguladoras	chave	para	a	adesão,	migração,	
	diferenciação	e	proliferação	celular.	
Lâmina	Basal	Influencia	 a	 sobrevivência	e	proliferação	 celular,	
determina	 a	 polaridade	 celular,	 o	 metabolismo,	
induz	a	diferenciação	e	a	migração	celular.	
O	colágeno	do	8po	IV	possui	estrutura	mais	flexível	do	que	os	colágenos	
fibrilares	e	é	um	dos	componentes	da	lâmina	basal.	
Colágeno	
Tendão	
Tecido	conjun8vo	do	músculo	 Osso	
Ligamentos		
Car8lagem	
Colágeno	dos	
tendões			
•  Colágenos I, II e III formam 80 a 90% de 
todos os colágenos do corpo humano. 
•  Componente estrutural mais abundante da 
MEC (compondo	25%	da	massa	total	de	
proteínas	em	mamíferos). 
•  Todos são ricos em Prolina, 
hidroxiprolina e glicina 
•  Quantidade de hidroxiprolina: 17% col. tipo 
III, 90% tipo IV 
A	sequência	de	aminoácidos	em	geral	apresenta	uma	unidade	repe88va	tripepmdica	Gly-X-Pro	
ou	Gly-X-HyPro,	onde	X	pode	ser	qualquer	resíduo	de	aminoácido.	
(Canty	,	Kadler,	2005).	
Colágeno	
•  Existem ~20 tipos de colágenos. 
Hidroxilisinas	e	hidroxiprolinas		
são	comuns	no	colágeno	
Os	grupos	hidroxila	ajudam	
a	estabilizar	a	hélice	de	fita	
tripla;	
	
Deficiência	em	ácido	
ascórbico	previne	a	
hidroxilação		
è ligação	instável	leva	a	
degradação	da	fita	
	(p.ex.	Escorbuto)	
S
ín
te
se
 d
o 
pr
oc
ol
ág
en
o 
Distensão	das	cisternas	de	Golgi,	devido	ao	longo	comprimento	das	moléculas	de	pro-colágeno.	
Colágeno	
Cross-link 
Intramolecular 
Cross-link 
Intermolecular 
•  Ligações cruzadas entre lisinas desaminadas: força tensora; 
 A quantidade e tipo das ligações varia com o tecidos 
•  Produção de colágeno excede a degradação → mais ligações 
cruzadas são estabelecidas → estrutura torna-se mais resistente 
ao alongamento. 
•  Exercícios podem diminuir o número de ligações cruzadas, 
aumentando a taxa de renovação do colágeno 
Colágeno	
Apresentam-se	em	vários	tamanhos	e	são	organizadas	de		várias	
maneiras.	
Colágenos	associados	às	fibrilas	
Colágenos	associados	à	fibrila		ajudam	na	
organização	 das	 fibrilas,	 na	 ligação	 das	
fibrilas	entre		si	e	com	as	macromoléculas	
da		matriz.	 Kadler	et	al,	2008.	
(Alberts	et	al,	2004).	
• 	Não	fibrilares:	colágenos	IV,	VI-X,	
XII	XIX,	XXV,	e	XXVI	
PR
IN
CI
PA
IS
	T
IP
O
S	
DE
	C
O
LÁ
GE
N
O
	
• 	60-85%	é	de	colágeno	
(8po	I)	arranjado	em	fibras	
resistentes	à	tensão		
Colágeno	dos	tendões			
Doenças	relacionadas	ao	colágeno		
•	Sindrome	de	Ehlers-Danlos:	Hiperextensibilidade	
da	pele	e	ar8culações:	danos	no	colágeno	8po	III	
Doença	hereditária,	decorrente	de	um	
defeito	na	a8vidade	da	procolágeno	
pep5dase	(remoção	das	extremidades	não-
helicoidais	do	procolágeno),	como	também	
uma	mutação	do	gene	que	codifica	a	lisil-
hidroxilase,	resultando	na	diminuição	da	
resistência	da	molécula	de	colágeno.	
• 	Osteogenesis	Imperfecta:	Defeitos	ósseosMutações	no	
	colágeno	8po	I	
Doenças	relacionadas	com	o	colágeno		
• 	A	elas8na	é	a	principal	proteína		destas	fibras.		
• 	Resistência	-	tecido	volta	ao	
tamanho	original	após	uma	
distensão	temporária.	
Fibras elásticas 
• 	A	elas8na	também	é	rica	em	
prolina	e	glicina	,	mas	não	é	
glicosilada.	
Alberts	et	al,	2004.	
É	secretada	pelas	células	na	forma	precursora	solúvel:	
tropoelasFna	(70	kDa)	junto	a	componentes	micro-fibrilares	forma	as	
fibras	elás8cas.	
Predomínio	nas	artérias	–	50%	do	peso	seco	da	aorta.	
Elastina 
Eletromicrografia de varredura de um segmento de aorta de cachorro. 
A) Pequeno aumento e B) rede de fibras elásticas a alta resolução. 
Mutação		
Síndrome	de	Marfan	
(ou	AracnodacFlia)	
FBN1	
ElasFna	e		fibrilina	(microfibrilas)	=	formam	as	fibras	elás8cas	
	Caracterizada	por	membros	
anormalmente	longos;	aorta	
sujeita	a	rupturas.		
Ligamentos	flácidos	e	frágeis	provocam	hipermobilidade	e	perda	de	
contenção	de	crescimento	dos	ossos.	
Glicoproteína	adesiva		
• 	encontrada	em	vertebrados,	organiza	a	MEC	
• 	Auxilia	a	interação	das	células	à	matriz	
• 	Possui	múlFplos	domínios	
(cada	um	específico		para	uma	
macromolécula	da	MEC	e	para	
receptores	da	super_cie	celular)	
• Dímero	–	com	2	subunidades	
ligadas	por	ligações	S-S:	solúveis	
ou	ligados	formando	filamentos.	
• 	Liga-se	a	integrinas	–	RGD	
(repe8ções	de	fibronec8na	
8po	III)	
FibronecFna		
A	sequência		RGD	está	presente	em	outras	proteínas	extracelulares,	como	no	fibrinogênio	(fator	de	
coagulação	sanguínea).	Por	isso	é	alvo	de	substâncias	an8coagulação.			
Fi
br
on
ec
Fn
a	
	
Pepmdeos	contendo	a	sequência	RGD	podem	compe8r	
Com	a	fibronec8na	pelo	sí8o	de	ligação	à	célula.	
Ligados	a	uma	super_cie	sólida,	esses	pepmdeos	causam	a	aderência	celular. 
ü 	 Família	 de	 receptores	 que	 medeiam	 as	
interações	adesivas	das	células.	
ü 	Ligam-se	a	proteínas	da	MEC	
-	 conectam	 a	 matr iz	 ao	
citoesqueleto	celular.	
	
ü Diferem	 dos	 receptores	 de	
super_cie	 celular-	 ligam-se	 ao	
seus	 l igantes	 com	 baixa	
afinidade,	[		]	de	10	a	100	vezes	
mais	 elevadas	 na	 super_cie.	
“Princípio	do	velcro”	
	
Integrinas		
Miran8,	Brugge,	2002