TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON

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TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON
(Imagem slide 2): Mas, antes de discutirmos os tratamentos precisamos entender o funcionamento normal da Via nigro-estriatal, que é uma via que está comprometida, uma via dopaminérgica que está comprometida na doença de Parkinson. Nessa via temos duas áreas cerebrais importantes, a substância negra e o neostriado como vemos na imagem e podemos observar também que a substância negra se comunica com o neostriado através de um neurônio dopaminérgico, que esse neurônio dopaminérgico ele é inibitório e que ele se conecta com o neurônio colinérgico no neostriado. Dessa forma o neurônio dopaminérgico ao ser despolarizado na substância negra vai promover inibição do neurônio colinérgico no neostriado. 
Qual a função do neurônio colinérgico no neostriado?
(Imagem slide 2) : Bom, ele se comunica com a placa motora produzindo um estímulo a placa motora ao liberar acetilcolina e esse estímulo é responsável pela contração muscular. Esse neurônio colinérgico também estimula o neurônio gabaérgico que por sua vez libera o gaba inibitório, inibindo a substância negra. Se a acetilcolina é produzida pelo neostriado além de promover a contração muscular ela também promoverá a inibição da substância negra. Com a substância negra inibida não produzirá dopamina consequentemente não haverá inibição do neostriado aumentando ainda mais as concentrações de acetilcolina.
E o que acontece na doença de Parkinson?
(Imagem slide 2): Na doença de Parkinson nós temos a morte celular dos neurônios dopaminérgicos, nós temos uma menor liberação de dopamina no neostriado. E como a dopamina no neostriado é responsável pela sua inibição nós temos a perda dessa inibição com a perda do efeito inibitório da dopamina se observa uma produção excessiva de acetilcolina que é responsável por uma contração excessiva do músculo e que também é responsável pelos sintomas observados na doença de Parkinson como a dicenesia e também os tremores.
Quais estratégias podem ser usadas para tratar o paciente com Parkinson?
(Imagem slide 4): Então se nós temos uma redução da produção de dopamina, e consequentemente uma excessiva produção de acetilcolina, duas são as estratégias ou nós devemos aumentar a dopamina ou diminuir a acetilcolina. A redução do efeito da acetilcolina ela é produzida pelos fármacos ditos anticolinérgicos, mas para aumentar a dopamina existem diversas estratégias para entendermos as estratégias e também os alvos farmacológicos precisamos entender o metabolismo da dopamina. A dopamina ela é produzida a partir da levodopa (L-Dopa) que por sua vez é produzida pela tirosina que significa dizer que para que haja produção de dopamina o neurônio dopaminérgico precisa absorver tirosina converter essa tirosina em levodopa e posteriormente a levodopa em dopamina. Ao ser produzida no citoplasma essa dopamina depois vai ser armazenada em vesículas sinápticas (DA) onde vai esperar que esse neurônio se despolarize para que a dopamina seja liberada na fenda sináptica. Seguindo seu curso normal a dopamina vai interagir com os receptores pós-sinápticos, mas ela poderá também seguir outros caminhos onde poderá ser recaptada novamente pelo neurônio pré-sinápticos onde vai ser novamente armazenada nas vesículas sinápticas também podendo ser degradada por uma enzima monominoxidaze-b (MAO-B), na fenda sináptica a dopamina também pode ser degradada e na fenda sináptica ela é degradada pela enzima catecolortometiltransferal (COMT). Diante de todo esse metabolismo, nós temos diversos alvos farmacológicos, diversas estratégias terapêuticas para aumentar a dopamina, uma dessas estratégias é aumentar a suplementação da levodopa. 
 Como a levodopa é um precursor de dopamina o neurônio dopaminérgico ao ter uma elevada concentração de levodopa irá aumentar a síntese de dopamina, mas para que isso aconteça o neurônio dopaminérgico precisa ainda está ativo e suficientemente eficiente para transformar dopa em dopamina. Uma outra estratégia também é reduzir a sua degradação e para reduzir a degradação nós temos duas classes farmacológicas, nós temos os inibidores da MAO-B que inibem a degradação pré-sináptica e os inibidores da COMT que inibem a degradação pós-sináptica da dopamina. Além da inibição da degradação uma outra estratégia para aumentar a dopamina é estimular a sua liberação aumentando as concentrações na fenda sináptica da dopamina ou inibir a sua receptação fazendo com que a dopamina permaneça por mais tempo na fenda sináptica, então quando utilizamos fármacos que inibem a degradação ou que inibem a receptação mesmo que o paciente tenha o neurônio dopaminérgico que produz uma quantidade menor de dopamina, mas essa dopamina vai permanecer por mais tempo na fenda sináptica fazendo com que os efeitos farmacológicos reduzam os sintomas da doença de Parkinson. E uma outra estratégia é a utilização de agonistas dopaminérgicos que vão se ligar nos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos simulando o efeito da dopamina. 
SLIDE 5 - Então são 5 estratégias:
1- Suplementação de dopamina - seu representante principal é a levodopa;
2- Agonista de receptores dopaminérgicos – seu representante pode ser, por exemplo, a bromocriptina;
3- Inibem a degradação de dopamina – utilizando a Selegilina;
4- Aumentar a secreção de dopamina – com a amantadina;
5- Antagonizar os receptores da acetilcolina - com a bistropina.
Vamos iniciar com o uso da:
SLIDE 6 - Suplementação de dopamina: Levodopa
 SLIDE 7 - Então a levodopa é um precursor da dopamina; Ela atravessa a barreira hemato-encefálica isso acontece por transporte ativo. No sistema nervoso central, ela vai ser convertida em dopamina por um processo chamado de descarboxilação. O problema é que a descarboxilação ela não é exclusiva do sistema nervoso central, ela também pode acontecer na periferia e vejam que os números não são baixos. Cerca de 90 a 95% de toda levodopa que é administrada por via oral ela é descarboxilada perifericamente isso significa dizer que uma pequena parte vai chegar ao SNC, ou seja, os efeitos farmacológicos vão ser muito reduzidos além do mais a descarboxilação periférica está associada aos seus efeitos adversos. Entretanto, apesar dessa descarboxilação excessiva, o que se observa é que 75% dos pacientes com Parkinson respondem a levodopa de forma adequada, mas é claro que esses pacientes precisam ter neurônios ativos ainda, neurônios dopaminérgicos ativos uma vez que a dopamina nesses pacientes será sintetizada a partir do precursor, a partir da levodopa. Então, se o paciente tiver neurônios inativos ou ineficientes para converter a levodopa em dopamina, essa dopamina não vai funcionar para o tratamento. 
SLIDE 8 - A levodopa muitas vezes é associada a outros fármacos para o tratamento da doença de Parkinson, uma dessas associações são com os inibidores da L-aa aromático descarboxilase dois exemplos são a carbidopa e a berserazida. O que eles fazem? Eles vão inibir aromatico descarboxilase impedindo o metabolismo periférico da levodopa, impedindo a conversão da levodopa em dopamina antes de chegar ao SNC. Isso vai diminuir os efeitos adversos como, por exemplo, náuseas, arritmias, hipotensão e sonhos vívidos. Além de aumentar sua eficácia terapêutica, aumentando as concentrações da levodopa que chega ao SNC. Outra associação que aumenta a eficácia da levodopa é quando ela é associada com os inibidores da MAO-B, um exemplo temos a selegilina ou com a domperidona que é um antagonista de dopamina periférico. Uma outra característica da levodopa, é que ao ser absorvida no instestino ela usa o mesmo transportador de aminoácidos aromáticos e isso produz uma interação importante com os alimentos, nós vamos ver um pouco mais a frente que a levodopa ela deve ser administrada em jejum em virtude da competição que vai existir entre a levodopa e os aminoácidos aromáticos na absorção intestinal do fármaco.
(Imagem SLIDE 9) : Aqui nós podemos obervar qual o comportamento da levodopa quando administrada sozinha ou quando administrada com a cardidopa. Quando ela é administradasozinha ela vai ser em sua maior parte metabolizada pelo TGI, ou seja, vai produzir dopamina no TGI e uma outra parte vai ser metabolizada pelos tecidos periféricos e essa metabolização no TGI ou nos tecidos é que é responsável pelos efeitos indesejáveis(adversos), vejam que uma parte muito pequena da dopa é que chega ao SNC que é responsável pela produção de dopamina. Isso sinifica que levodopa administrada sozinha ela praticamente não vai ter efeito terapêutico nenhum.
Quando a levodopa é administrada com a carbidopa, a própria carbidopa (inibidor da dopadescarboxilase) vai inibir o metabolismo do TGI, vai inibir também o metabolismo dos tecidos periféricos diminuindo assim os efeitos indesejáveis e diminuindo também as perdas de conversão da levodopa em dopamina perifericamente, aumentando a concentração de dopa que chega ao SNC consequentemente aumentando os níveis de dopaminas que são convertidas a partir da levodopa. 
SLIDE 10 - Então a levodopa é absorvida rapidamente no intestino delgado, quando em jejum, nós observamos que há uma competição da levodopa com os aminoácidos aromáticos eles utilizam o mesmo transportador intestinal. Por isso, as refeições ricas em proteínas elas podem interferir no transporte de levodopa para o SNC. A recomendação é de ingerir ela 30 minutos antes das refeições. Além disso, a levodopa também possui meia vida extremamente curta de uma a duas horas e isso causa flutuações nos níveis plasmáticos.
(Imagem SLIDE 11): Aqui nós podemos observar as respostas terapêuticas da levodopa, temos três tipos de pacientes:
Paciente com Parkinson inicial(P.I), com Parkinson moderado(P.M) e com Parkinson avançado(P.A). Para todos eles foi administrado levodopa e foi observado os efeitos clínicos. Nós temos duas linhas tracejadas, nessa primeira linha é o ponto onde se inicia os efeitos terapêuticos, já na segunda linha é onde é observado um dos sintomas mais importantes da doença de Parkinson que é a discinesia. Então, o que nós queremos é que os efeitos terapêuticos aconteçam o mais rápido possível por um tempo mais prolongado possível e que o paciente nunca chegue a ter discinesia. Entretanto, quando observamos o uso terapêutico da levodopa em pacientes com P.I observamos que a resposta motora ela apresenta uma longa duração, ou seja, o paciente experimenta de uma redução da resposta motora por muito mais tempo e que a discinesia ela apresenta uma baixa incidência. Para os pacientes que tem P.I a levodopa ela é bastante eficiente. Mas, quando observamos a levodopa em pacientes com P.M vemos que a resposta motora ou a inibição da resposta motora ela tem uma duração menor, ou seja, menos tempo entre uma administração e outra da levodopa. Além do mais em alguns pacientes é observado a discinesia, o que significa dizer que a incidência de discinesia é maior mesmo em uso do levodopa. Já nos pacientes com P.A observamos que a resposta motora ela apresenta uma duração muito curta, ou seja, o paciente precisa fazer uso constantemente porque a resposta é muito mais curta do que deveria. Além do mais, a grande maioria dos pacientes mesmo em uso de levodopa apresentam discinesia que quer dizer que a eficácia terapêutica da levodopa em P.A ela é muito restrita que significa que a levodopa é indicada para Parkinson inicial, porém pouco para o Parkinson avançado. 
(Imagem SLIDE 12): Aqui podemos observar os principais efeitos adversos vindos da administração da levodopa e podemos dividir esses efeitos em periféricos e centrais.
Os principais efeitos periféricos são: anorexia, náuseas e êmese, ou seja, efeito do TGI isso acontece em função da estimulação dopaminérgica do gatilho do vômito; Também tem efeitos cardíacos como a taquicardia e isso acontece em função da estimulação da dopamina no coração; Hipotensão também é um efeito periférico que ocorre pelo efeito da dopamina na vasodilatação; Midríase é um efeito comum e acontece devido a pontencialização adrenérgica; Também a coloração marrom da saliva e da urina em função da produção excessiva da melanina que é produzida pela oxidação da dopamina. 
E os principais efeitos centrais são: Alucinações visuais e auditivas além das discinesias(movimentos involuntários anormais) e isso acontece pela hiperatividade da dopamina nos gânglios basais principalmente no estriado; além de alteração de humor e depressão, psicose e ansiedade. 
(Imagem SLIDE 13): Nesse slide, podemos observar as principais interações medicamentosas da levodopa. Uma das interações é com a vitamina B6 (Piridoxina) que vai promover a hidrólise da levodopa e diminuir sua efetividade. Ela também interage com a Fenelzina (inibidor não seletivo da MAO) promovendo um aumento da produção de catecolaminas tendo como consequência a crise hipertensiva. A levodopa também interage com fármacos antipsicóticos só que dependendo da comorbidade que o paciente tiver esses efeitos podem ser diferentes, por exemplo, para pacientes que tem esquizofrenia e fazem uso dos fármacos antipsicóticos (como nós sabemos a esquizofrenia é resultado do aumento excessivo de dopamina e a doença de Parkinson é resultado da produção reduzida da dopamina), então quando se utiliza esses fármacos o que se quer é reduzir dopamina e o paciente que faz uso e tem esquizofrenia e também usa levodopa pode agravar os sintomas psicóticos e aumentar a dopamina central, já se o paciente tem a doença de Parkinson e também faz uso além da levodopa de fármacos psicóticos o que se pode esperar é que haja um agravamento dos sintomas parkinsonianos e em função dos fármacos antipsicóticos bloquearem os receptores da dopamina que já tem seus níveis relativamente baixos. 
SLIDE 14 - Facilitadores da liberação de dopamina – AMANTADINA
SLIDE 15 - Principal representante: Amantadina, nome comercial é o Mantidan. (Imagem): ele provoca a liberação da dopamina dos neurônios, ou seja, ele acelera a liberação da dopamina na fenda sináptica. Também retarda a receptação da dopamina pelos neurônios isso faz com que aumente o tempo de ação da dopamina e tem efeitos diretos sobre os receptores D2. 
Seus principais efeitos adversos são semelhantes a levodopa já que eles também vão aumentar os níveis de dopamina, são eles: sedação, boca seca, alucinações, tontura e confusão mental. E seus benefícios eles são modestos com relação a tremor, rigidez e bradicinesia.
SLIDE 16 - Inibidores da degradação de dopamina – SELEGILINA, RASAGILINA, ENTACAPONE E TOLCAPONA. 
(Imagem SLIDE 17): Nesse slide nós podemos observar como acontece a biotransformação da levodopa, perifericamente ela pode ser degradada em dopamina pela dopadescarboxilase ou pela COMT se transformando em 3ortometildopa. A carbidopa que vem associada a levodopa inibe a degradação de levodopa em dopamina impedindo assim seus efeitos adversos periféricos bem como previne a diminuição de dopa que vai chegar ao SNC. Já a entacapona e tolcapona são inibidores da COMT e impede a transformação de dopa em 3ortometildopa impedindo assim a redução da dopa que vai chegar ao SNC. Ao chegar ao sistema nervoso central (dopa), atravessar a barreira emato encefálica ela vai ser convertida em dopamina e é isso que faz com que ela tenha ação farmacológica pela dopadescarboxilase, mas a dopamina convertida como nós vimos ela pode ser degradada e vai ser degradada pré sinapticamente pela monominoxidase-B se transformando em dopa novamente e pós sinapticamente pela COMT se transformando em 3-metoxitiranil. A tolcapona vai inibir a COMT assim como inibiu COMT central diminuindo a conversão de dopamina em 3-metoxitimina e a selegilina em doses baixas ou a rasagilina também vão inibir a MAO-B impedindo a transformação de dopamina em dopa. 
SLIDE 18 - A absorção de entacapone e tolcapona ela não é influenciada pela alimentação assim como acontece com a levodopa. Seu volume de distribuição é limitado uma vez que elas são extremamente ligadas as proteínas. A Tolcapona tem maior duração de ação e a dosagem deve ser ajustada para pacientes com cirroses moderada ou grave. Seus principais efeitos adversos acontecemem função da ação da própria levodopa como: diarreia, hipotensão, náuseas, anorexia, discinesia, alucinações. Entretanto para a tolcapona é observado também necrose hepática fulminante, mas a entacapona não apresenta toxicidade hepática.
SLIDE 19 - Antagonistas da acetilcolina – Biperideno e triexafenidina
Biperideno – Akineton, Cinetol
Triexafenidina - Artane
 SLIDE 20 - O mecanismo de ação desses fármacos é o bloqueio dos receptores muscarínicos, quando a acetilcolina é produzida pelo neostriado ela vai agir na placa motora promovendo a contração muscular. Os fármacos anticolinérgicos irão bloquear os receptores muscarínicos, então mesmo que a acetilcolina seja produzida ela não irá agir em seu receptor pois ele se encontra bloqueado. Os fármacos anticolinérgicos são mais eficazes no tremor do que na rigidez e na bradiscinesia e também melhora a sialorreia que é a salivação excessiva. Mas, apresenta alguns efeitos típicos dos anticolinérgicos que são: boca seca, alterações visuais, tontura, nervosismo. 
(Imagem SLIDE 21): Aqui nós podemos ver o algoritmo para tratamento da doença de Parkinson então deve se fazer o tratamento não farmacológico relacionado a educação, principalmente a adesão ao tratamento. Também é considerado os exercícios físicos, nutrição e o apoio psicossocial. Do ponto de vista farmacológico deve se considerar incialmente a rasagilina e se houver necessidade de controle sintomático adicional dependendo dos sintomas e da idade deve-se considerar um tratamento um pouco diferente, por exemplo, para o tremor se o paciente tiver abaixo de 65 anos deve-se considerar o uso de anticolinérgico ou amantadina, porém, se o paciente tiver acima de 65 anos deve-se considerar apenas o uso de amantadina. Já para bradiscinesia, rigidez e tremor o mesmo tratamento seja com 65 anos ou mais deve ser considerado acrescentando ao tratamento com rasigilina a amantadina, agonista da dopamina e carbidopa+levodopa. Além do controle sintomático adicional também deve-se considerar o tratamento de algumas complicações da doença, como por exemplo, o tratamento da discinesia de pico de dose que deve ser feito reduzindo a dose do fármaco dopaminérgico e acrescentando a amantadina. Já para o tratamento das flutuações motoras deve-se aumentar frequência da dose de levodopa e acrescentar um inibidor da MAO-B ou inibidor da COMT e acrescentar um agonista da dopamina. Apesar da farmacoterapia já ter sido otimizado deve-se considerar cirurgia. 
Referências: SLIDE 22
Princípios de Farmacologia 
Farmacologia Clínica e Terapêutica
Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman e Gimam
Manual de Farmacoterapia