Farmacologia do Parkinson

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA – PARKINSON (SNC)
1
STEPHANIE YASSUDA (STÉ) – T18
FARMACOLOGIA 1
INTRODUÇÃO
- O parkinson é causado por um defeito no SNC, em especial ao mesencéfalo. A nível mesencefálico se observa a substância negra que são neurônios perdidos dessa região que levam ao sintomas do parkinson, ocorrendo uma deficiência na neurotrasmissão dopaminérgica, o tratamento visa aumentar a concentração de dopamina na fenda sináptica.
- A DP é um distúrbio progressivo do movimento, que ocorre mais comumente no indivíduo idoso
* Tremor em repouso
* Rigidez muscular
* Supressão dos movimentos voluntários (hipocinesia)
* Bradicinesia (redução da movimentação espontânea em todas as esferas, mímica facial menos expressiva)
* Comprometimento do equilíbrio postural
- A principal característica da doença de parkinson é a degeneração das células dopaminérgicas nos gânglios da base. Frequentemente idiopática, após AVC, infecção viral, induzida por drogas (neuroepiléticos, MPTP). Essa degeneração resulta numa diminuição marcada de dopamina nas áreas de projeção dopaminérgica: estriado, córtex frontal e região límbica
- DÉFICIT DOPAMINÉRGICO:
No estriado: hipocinesia, tremor, rigidez e instabilidade postural
No córtex frontal e região límbica: déficit cognitivo depressão
FISIOPATOLOGIA
- O Parkinson está relacionado com os movimentos voluntários, de forma que os afetados possuem sintomas como rigidez, bradicinesia, lentidão dos movimentos e tremor em repouso característico.
- Está relacionado com a perda de alguns neurônios específicos, os neurônios da parte compacta da sustância negra de forma progressiva, os sintomas costumam aparecer quando há uma perda de cerca de 70% desses neurônios.
- FISIOLOGIA RELACIONADAS AOS MOVIMENTOS VOLUNTÁRIOS: O córtex motor vai fazer comunicação com os núcleos da base, então ele excita esses núcleos que processam essa informação e se comunicam com o tálamo que pode mandar informações para o córtex, depois dessa interação tálamo-cortical. Córtex manda informações excitatórias para os neurônios motores espinais. Os núcleos da base não têm comunicação direta com esses neurônios, o córtex tem função estimulatória.
- Teremos duas vias, cada um com uma função:
VIA DIRETA: Relacionada com neurônios que saem do putâmen e que vão até o núcleo globo pálido medial que têm a função de inibir o tálamo. Essa via inibiria o globo pálido direto que inibiria o tálamo, deixando-o funcionando e mandando sinais para o córtex, ela é a favor para o movimento, tendência de movimento.
VIA INDIRETA: Os neurônios que saem do putâmen vão se comunicar com neurônios no globo pálido lateral, novamente, os neurônios que saem do putâmen são neurônios inibitório, de forma que todos os neurônios da via direta ou indireta produzem uma sustância inibitória chamada GABA. Na via cortical até o putâmen temos uma substância excitatória chamada glutamato. Assim, os neurônios que saem da via indireta para o globo pálido lateral vão o inibir, o globo pálido lateral também têm função inibitória do núcleo subtalâmico. Então, quando a via indireta é ativada nós temos a hiperativação no núcleo subtalâmico, que é ativador no globo pálido medial que vai mandar sinais inibitórios para o tálamo e não haverá movimento porque essa via excitatória para o córtex estará interrompida. Essa via indireta tem função oposta a direta. Enquanto a via direta é a favor do movimento, inibe o globo pálido medial, a via indireta é contra o movimento, levando a hiperativação do núcleo subtalâmico que vai levar a hiperativação do globo pálido medial.
Qual a relação entre esses sistemas de regulação com os neurônios que são pedidos na doença de Parkinson? Os neurônios da parte compacta da substância negra compacta são dopaminérgicos, ou seja, produzem dopamina de forma que liberam essa substância no putâmen e vão controlar justamente essas duas vias (direta e indireta). Possui ação diferentes nessas vias, na via direta a dopamina ativa (excita) enquanto inibe a via indireta. Ela vai ter uma ação diferente em cada via porque esses neurônios vão ter um receptor diferente para a dopamina, que são os receptores D1 e D2. Na via indireta temos receptores D1 que possuem efeito excitatório, estimulam a via e na indireta temos o receptor D2, eles tem função inibitória, inibindo a via. Quando temos a ação desse sistema nigroestrial (porque vem da substância negra até o estriado, composto pelo putâmen e o caudado, que recebem dopamina), isso leva a uma tendência ao movimento. 
Na doença de parkinson há uma perda nessa descarga de dopamina porque vamos perder esses neurônios da substância negra de forma que não teremos a inibição da via indireta e também não teremos a estimulação da via direta. A via indireta ficará superativada de modo que o núcleo subtalâmico vai ficar superativado, que por sua vez irá super ativar o globo pálido medial que irá inibir o tálamo que não mandará mais sinais excitatórios para o córtex. 
A dopamina, nesse caso, é muito importante para o aprendizado de movimentos coordenados, toda vez que realizamos um movimento coordenado bem sucedido a uma descarga de dopamina da substância negra no sistema nigroestrial , de forma que isso acelere o processo de aprendizado.
FÁRMACOS PARA DOENÇA DE PARKINSON
- O tratamento visa aumentar a concentração de dopamina na fenda sináptica, transmissão dopaminérgica.
- Não traz a cura, é apenas um paliativo 
- Os medicamentos antiparkisonianos agem por:
* Aumentar a atividade dopaminérgica do corpo estriado
* Reduzir a influência excessiva dos neurônios colinérgicos excitatórios, restaurando um equilíbrio entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas
* Agindo sobre as vias do neurotransmissor diferentes da via dopaminérgica 
- POR QUE NÃO APLICO DIRETAMENTE A DOPAMINA JÁ QUE ESSA É A SUBSTÂNCIA QUE ESTÁ FALTANDO? Porque a dopamina não consegue ultrapassar a barreira hematocefálica.
- Medicamentos antiparkisonianos:
* Drogas que substituem a dopamina e inibidores da sua degradação (levodopa – convertida em dopamina nos gânglios da base, produzindo alívios dos sintomas, carbidopa e entacapone)
* Drogas que imitam a ação da dopamina (bromocriptina e pergolida)
* Inibidores da MAO (selegilina): terapia anticolinérgica (efetivos no controle do tremor e rigidez, podem ser utilizados em combinação com a levodopa e se contrapõem á ação do neurotransmissor acetilcolina) e terapia antiviral (cloridrato de amantadina é usado no estágio inicial para reduzir rigidez, tremor e a bradicinesia, acredita-se que ele atue ao liberar a dopamina em sítios de armazenamento neuronal 
· LEVODOPA/ CARBIDOPA (inibidores da dopa-descarboxilase como a carbidopa, bersazida, selegina – inibidor da mao-b, domperidona – antagonista de dopamina periférico) = 
- A levodopa é o principal fármaco e a carbidopa é um coadjuvante. A levodopa atua sobre o SNC, tendo como maior desafio passar a barreira hematocefálica (que está ali para proteger como uma membrana seletiva) para realizar sua função, a levodopa consegue atravessar a barreira hematocefálica e sofre ação das descarboxilases virando dopamina que chega as fendas sinápticas que o transmissor está em quantidade deficiente e vai sinalizar, se ligar aos receptores e ajudar a diminuir esses efeitos de parkinson. 
Essa levodopa necessita da carbidopa porque ela vai estar protegendo essa levodopa, vai ser um protetor para tentar evitar que descarboxilases da região periférica do nosso corpo transformem a levodopa em uma dopamina antes de chegar ao SNC e passe a barreira hematocefálica, isso é importante porque a dopamina não passa essa barreira, então se ela virar dopamina na região periférica antes ela não vai passar pela barreira. Ou seja, a carbidopa é importante porque ela inibe as descarboxilases periféricas que podem transformar levodopa em dopamina antes de atravessar a barreira hematocefálica. Por isso, ambas são administradas em conjunto, a levodopa tem uma ação de tempo curto causando o fenômeno do esgotamento por por uma melhora e volta aos sintomas do parkinson. Mesmo coma proteção da carbidopa parte da levodopa é perdida e apenas uma fração vai atravessar a barreira chegando ao SNC, então o efeito desses fármacos é rápido, então ocorre um sintoma de curta duração ou cansaço prévio desse paciente, os sintomas cessam por um tempo mas quando a dopamina acaba o paciente volta ao estado inicial de sintomas (liga e desliga). Esses fármacos, principalmente a levodopa vai ter alguns efeitos adversos (efeito e consequência não desejada do fármaco) como induzir alucinações, psicose e confusão mental. Se pode tratar esses sintomas com antipsicóticos, já que a psicose é induzida pela levodopa, existem os antipsicóticos típicos e atípicos. Os típicos bloqueiam o receptor D2 (dopamina) piorando os sintomas de parkinson, os típicos são mais toleráveis, não atuam sobre D2, não prejudicando o tratamento de parkinson. Exemplos de antipsicótico atípico que pode ser administrado, é a clozapina que pode ser administrada no paciente tendo menos efeitos adversos e ajudando a diminuir a alucinação, psicose e confusão mental
PONTOS IMPORTANTES:
LEVODOPA
- É um aminoácido natural, precursor da dopamina
- Rapidamente absorvido —> transporte ativo
- Atravessa a BHE —> transporte ativo
- Dopa descarboxilase —> dopamina
- 1 a 5% de uma dose oral de levodopa atinge o cérebro 
INIBIDORES DA DESCARBOXILASE
- Inibe a degradação plasmática da levodopa
- Carbidopa + levodopa
- Benserazida + levodopa
- Reduzem 75% da dose diária de Levodopa
- REAÇÕES ADVERSAS:
* Hipotensão postural (falta de ajuste pressórico quando muda de posição)
* Náuseas
* Movimentos involuntários
* Alterações mentais
* Agitação e confusão
* Disritmias cardíacas
· AMANTADINA = 
- Neurônio dopaminérgico têm receptores muscarínicos, onde se liga ACh e libera depois
- Ach tem efeito inibitório na liberação de dopamina
- Alta síntese de dopamina
- Alta liberação de dopamina
- Baixo re-uptake neuronal de dopamina
- Ligeiro efeito antimuscarínico
EFEITOS INDESEJADOS
* Edema de tornozelo
* Hipotensão postural
* Alteração do ritmo do sono
* Alucinações
* Síncope
· BROMOCRIPTINA/ LISSURIDA/ PERGOLIDA E PARAMIPEXOL
- Dopaminomiméticos 
-Agonistas sintéticos
- Reproduzir o balanço de estimulação entre D1 e D2
- Geralmente associada a Levodopa
- Rapidamente absorvida
- Meia vida de 5 horas
EFEITOS INDESEJADOS 
* Náuseas e vômitos
* Hipotensão postural
* Confusão
* Alucinações
* Derrame pleural
FÁRMACOS INIBIDORES DA MAO-B
- São psicofármacos com diversas finalidades terapêuticas para transtornos psiquiátricos, reservadas para situações específicas, pois possuem diversas interações medicamentosas e alimentares graves, além de poderem ser letais em overdoses
- Mecanismo não é bem estabelecido. A hipótese mais defendida consiste no aumento da neurotransmissão dopaminérgica pelas IMAOs. Isso se deve ao bloqueio da monoamina oxidase, uma enzima mitocondrial que inibe esses neurotransmissores causando o aumento dessas substâncias e da sua concentração nas sinapses neuronais
· SELEGILINA
- Inibidor seletivo e irreversível da MAO-B —> aumenta síntese de MAO-B
- Via oral
- Diminui em metade a necessidade de Levodopa
· RASAGILINA
- Neuroprotetor (sob estudos)
· ANTIMUSCARÍNICOS
- ACh exerce um efeito inibitório pré-sináptico nas terminações dopaminérgicas
- Alguma melhora a nível de tremor, rigidez, sialorreia e cãibras nos MMII
- Pouco eficazes na hipocinesia
- EFEITOS ADVERSOS: Constipação, visão turva, retenção urinária
TRATAMENTO
PRIMEIRA LINHA: Levodopa, bromocriptina, lissurida, pergolida, paramipexol, carbidopa 
SEGUNDA LINHA: Anticolinérgicos centrais (bloqueiam a transmissão colinérgica central da accetilcolina)
TERCEIRA LINHA: Benserazida, entacapona, tolcapona, inibidores da catecol-o-metil transferase (COMT), selegilina (inibidor seletivo mao-b), amantadina
QUESTÕES:
1. Qual das seguintes associações de fármacos antiparkinsonianos é um plano de tratamento adequado?
A. Amantadina, carbidopa e entacapona.
B. Levodopa,carbidopaeentacapona. 
C. Pramipexol,carbidopaeentacapona. 
D. Ropinirol, selegilina e entacapona.
E. Ropinirol,carbidopaeselegilina.
RESPOSTA: ALTERNATIVA B. Para reduzir a dose de levodopa e seus efeitos adversos periféricos, coadministra-se carbidopa, um inibidor da descarboxilase periférico. Como resultado da associação, mais levo- dopa fica disponível para a metabolização pela COMT, formando 3-O- -metildopa, que compete com a levodopa pelo transporte ativo para o SNC. Administrando entacapona (um inibidor da COMT), o produto competidor não se forma, e mais levodopa entra no cérebro. As outras escolhas não são apropriadas, pois nem a descarboxilase periférica, nem a COMT ou a MAO metabolizam a amantadina ou os agonistas da dopamina de ação direta, ropinirol e pramipexol.
2. Os efeitos adversos periféricos da levodopa, incluindo náuseas, hipotensão e arritmias cardíacas, podem ser diminuí- dos incluindo qual dos seguintes fármacos no tratamento?
A. Amantadina. 
B. Ropinirol.
C. Carbidopa. 
D. Tolcapona. 
E. Pramipexol.
RESPOSTA: ALTERNATIVA C. A carbidopa inibe a descarboxilação periférica da levodopa à dopamina, diminuindo assim os efeitos adversos gastrintestinais e cardiovasculares da levodopa. Os demais fármacos listados não diminuem os efeitos adversos da levodopa.
3. Qual dos seguintes antiparkinsonianos pode causar vasoespasmos?
A. Amantadina. 
B. Bromocriptina. 
C. Carbidopa.
D. Entacapona. 
E. Ropinirol.
RESPOSTA: ALTERNATIVA B. A bromocriptina é um agonista no receptor da dopamina e pode causar vasoespasmo. Ela é contraindicada em pacientes com doença vascular periférica. O ropinirol estimula direta- mente os receptores da dopamina, mas não causa vasoespasmo. Os outros fármacos não atuam diretamente em receptores da dopamina.
CASO CLÍNICO:
Sra. P é uma mulher de 66 anos de idade com história de 4 anos de doença de Parkinson, que tem se gravado. Essa doença é um distúrbio neurológico que resulta da degeneração progressiva nos neurônios nigroestriais, que utilizam dopamina como neurotransmissor. A doença provoca tremor em repouso, rigidez, dificuldade em iniciar o movimento e instabilidade postural. 
Durante a consulta com seu médico, ela registra uma queixa incomum: “Parece que o Sinemet não funciona muito bem quando o tomo durante as refeições”. Ela explica que, recentemente, começou uma nova dieta “pobre em carboidrato”, aumentando a ingestão de proteínas. Preocupada, ela pergunta: “Essa dieta poderia estar relacionada com isso?”
O médico explica que a levodopa, componente de Sinemet, ajuda a repor uma substância química no cérebro produzida em quantidades insuficientes, devido á perda de certos neurônios dessa doença. Embora, muitos fatores possam levar á diminuição da eficácia desse medicamento, o médico da Sra. P confirma sua suspeita de que a dieta rica em proteínas pode, com efeito, interferir na capacidade do fármaco de alcançar o cérebro. Ele recomenda que ela reduza a ingestão de proteínas e, se necessário, tome uma dose mais alta de Sinemet após uma refeição rica em proteína.
Em sua visita de retorno ao médico, a Sra. P diz que se sente feliz, ao anunciar que seu medicamento agora está mais efetivo, pois ela passou a ingerir menos proteína.
1. Onde está localizado o trato nigroestriatal? Como a degeneração de um grupo específico de neurônios resulta em sintomas específicos como aqueles observados na doença de Parkinson?
2. Por que a levodopa é utilizada no tratamento da doença de Parkinson, e qual a relação desse composto com a dopamina?
3. Por que o consumo de proteína interfere na ação da levodopa?
4. Por que o Sinemet contém tanto levodopa com carbidopa?
RESPOSTA
1. Conforme observado no caso da Sra. P, a doença de Parkinson é causada pela degeneração de uma via dopaminérgica que surge na substância negra no mesencéfalo e termina no estriado (daí o seu nome: via ou trato nigroestriatal). Essa degeneração impede que os núcleos da base iniciem adequadamente a atividade motora – resultando em diminuição do movimento voluntário e tremor não intencional – e leva ao afeto diminuído(“embotado”) característico da doença de Parkinson. A levodopa, componente do medicamento Sinemet tomado pela Sra. P, atua sobre o estriado para melhorar essas manifestações da doença.
2. No caso da Sra. P, a L-DOPA é um dos componentes do medicamento utilizado para compensar a perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. (A dopamina não constitui agente terapêutico efetivo da doença de Parkinson, visto que não atravessa a barreira hematoencefálica). Os receptores dopaminérgicos centrais têm sido alvo de ampla variedade de agentes terapêuticos. Por exemplo, tanto os precursores da dopamina quanto os agonistas diretos do receptor de dopamina são utilizados no tratamento do sintomas psicóticos da esquizofrenia. Certas substâncias que causam dependência, como cocaína e anfetaminas, podem ativar vias de recompensa do cérebro, que dependem da neurotransmissão dopaminérgica.
3. Muitos nutrientes hidrofílicos importantes, como a glicose e vários os aminoácidos, não seriam capazes de atravessar a barreira hematoencefálica sem a existência de transportadores específicos. A L-DOPA é transportada pelo transportador dos aminoácidos neutros grandes, porém a própria dopamina é excluída pela barreira hematoencefálica. Por esse motivo, administra-se L-SOPA em lugar de dopamina em pacientes com doença de Parkinson. Entretanto, após refeição com alto teor de proteína, o transportador pode ser sobrepujado, e, em consequência, transporte de L-SOPA pode tornar-se menos efetivo quando começou a seguir uma dieta rica em proteínas. A barreira hematoencefálica também contém diversos canais iônicos, que asseguram a manutenção das concentrações de íons no cérebro em níveis homeostáticos.
4. Uma barreira hematoencefálica metabólica contribui com uma camada de proteção contra compostos tóxicos; essa barreira é mantida por enzimas que metabolizam compostos transportados nas células endoteliais do SNC. Uma dessas enzimas, a L-aminoácido aromático descarboxilase (alguma vezes denominada DOPA descarboxilase), metaboliza a L-DOPA periférica a dopamina, incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica. Por esse motivo, a medicação da Sra. P inclui um segundo componente, a carbidopa que assegura que a L-DOPA não seja metabolizada a dopamina na periferia antes de cruzar a barreira hematoencefálica. É importante mencionar que a carbidopa não consegue atravessar atravessar a barreira, portanto não interfere na conversão da L-SOPA a dopamina no SNC
ESTUDO DIRIGIDO:
1. Quais são os principais mecanismos de ação dos fármacos utilizados no Parkinson?
RESPOSTA: Os principais mecanismos de ação são: drogas que substituem a dopamina e inibidores da sua degradação como a levodopa, carbidopa e entacapone; drogas que imitam a ação da dopamina como a bromocriptina e pergolida; inibidores de MAO como a selegilina, terapia anticolinérgica e antiviral
2. Relacione a fisiopatologia das doenças com os respectivos mecanismos de ação destes fármacos?
DROGAS QUE SUBSTITUEM A DOPAMINA, INIBIDORES DE SUA DEGRADAÇÃO E IMITAM SUA COMPOSIÇÃO: O parkinson está associado a níveis diminuídos de dopamina (neurotransmissor inibitório) devido á destruição das células neuronais dopaminérgicas na substância negra dos gânglios da base. Por isso medicamentos que substituem a dopamina e inibem sua degradação ajudam a estabilizar o nível desse neurotransmissor no cérebro
INIBIDORES DA MAO: Aumentam a dopamina na fenda sináptica e diminuem a formação de radicais livres tóxicos. Esses radicais livres tóxicos destroem neurônios e diminuindo sua formação e aumentando o nível de dopamina os sintomas são aliviados
Os medicamentos antiparkisonianos agem por:
* Aumentar a atividade dopaminérgica do corpo estriado
* Reduzir a influência excessiva dos neurônios colinérgicos excitatórios, restaurando um equilíbrio entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas
* Agindo sobre as vias do neurotransmissor diferentes da via dopaminérgica 
3. Quais são os objetivos do tratamento destas doenças degenerativas?
Os objetivos focam em aliviar os sintomas, como o controle do tremor e rigidez (terapia anticolinérgica) e bradicinesia (terapia antiviral).
4. Um homem de 66 anos vai ao seu consultório para avaliação de um tremor, que piora quando ele está descansando. Também notou que está com dificuldade para caminhar. Não toma medicamentos e durante o exame você percebe que o mesmo possui a face bastante inexpressiva. Você o diagnostica com DP e prescreve levodopa+carbidopa.
a) Qual a causa mais comum de DP?
A causa mais comum é a perda das reservas de dopamina na substância negra (células neuronais dopaminérgica) que resulta em mais neurotransmissores excitatórios que inibitórios, levando á um desequilíbrio que afeta o movimento voluntário
b) Qual o mecanismo de ação da levodopa?
A levodopa é precursor imediato da dopamina que consegue atravessar a barreira hematocefálica, ela é convertida á dopamina pela enzima L-aminoácido aromático descarboxilase. A levodopa consegue atravessar a barreira hematocefálica e sofre ação das descarboxilases virando dopamina que chega as fendas sinápticas que o transmissor está em quantidade deficiente e vai sinalizar, se ligar aos receptores e ajudar a diminuir esses efeitos do parkinson. 
c) Por que esta droga deve ser administrada com carbidopa?
Ela deve ser administrada com carbidopa porque como a enzima L-aminoácido que degrada a levodopa em dopamina é encontrada em quantidade mito maior nos tecidos periféricos que no cérebro, a carbidopa auxilia para que a levodopa chegue a barreira hematoencefálica sem que sofra muita degradação periférica e assim atinja níveis terapêuticos.