P2 QF

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Q1) O fármaco efavirenz (1) é utilizado como inibidor da enzima transcriptase reversa de 
retrovírus. Foram feitas modificações na estrutura desse fármaco, obtendo-se os derivados 2 e 3. 
 
 
 
 
(1) 
IC50 = 43μM 
 
(2) 
IC50 = 38μM 
 
(3) 
IC50 = 32μM 
 
a) Diga a estratégia de modificação molecular aplicada na obtenção de 2 a partir de 1. Explique (a 
professora disse em sala para propor por que essa modificação foi feita). 
Bioisosterismo clássico divalente. A troca do átomo de oxigênio por um grupo amina gera um sítio 
doador de ligação hidrogênio, que pode aumentar a força de interação da molécula com o alvo. 
b) Discuta a diferença de potência entre 2 e 3 com base em suas estruturas. 
A modificação realizada foi a troca de uma ligação tripla por um ligação dupla na cadeia alquílica. 
Essa modificação manteve a hidrofobicidade, porém conferiu maior flexibilidade àquela porção da 
molécula. Palavra-chave: “flexibilidade”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q2) A bactéria Chlamydia trachomatis causa uma doença sexualmente transmissível, que pode ser 
tratada com os antibióticos 4a e 4b. Faça o SAR e represente o mapa farmacofórico. 
 
 
 
 
(4a) 
IC50 = 60 μM 
 
 
(4b) 
IC50 = 13μM 
 
A troca de um grupo doador de ligação hidrogênio por um grupo que é apenas aceptor de ligação 
hidrogênio e capaz de realizar interações π-π ou cátion-π provavelmente melhorou a ligação com o 
alvo, aumentando a potência. Além disso, o grupo triazol é mais volumoso que a amida e, portanto, 
aumenta a distância entre as diferentes porções da molécula; esse pode ter sido um fator 
determinante para uma melhor interação com o alvo. 
 
 
 
 
 
 
Q3) A toxina botulínica é muito potente e perigosa. Apresenta o potencial de ser usada como arma 
química, mas também pode ser aplicada em tratamentos médicos e estéticos. Foi desenvolvido um 
ácido hidroxâmico inibidor (5) da toxina, porém sua permeabilidade através de membranas é ruim. 
Foi criado então um derivado (6) que contornou esse problema. Sabendo que o ácido hidroxâmico é 
essencial para a atividade desejada, diga a estratégia de modificação empregada na produção de 6 a 
partir de 5. 
 
 
(5) 
 
 
 
(6) 
 
Latenciação pela produção de pró-fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q4) O darunavir é um inibidor da protease de HIV. A estrutura 2D e o modo de interação com o 
alvo são dados abaixo. Represente o mapa farmacofórico. 
 
 
Asp: aspartato 
Gly: glicina 
Ala: alanina 
Ile: isoleucina 
 
 
 
 
 
 
Q5) Foram desenvolvidas as moléculas abaixo. Faça a SAR e em seguida proponha uma nova 
molécula. 
 
Molécula n R IC50 (μM) 
a 1 –OH 6 
b 2 –OH 5 
c 1 –OCH2CH3 4 
d 2 –OCH2CH3 3 
e 1 
 
2 
f 2 
 
1 
 
O espaçador com dois átomos de carbono (CH2CH2) em n provavelmente forneceu a distância ideal 
entre as porções da molécula para a interação com o alvo. O substituinte em R provavelmente se 
situa em uma região hidrofóbica do alvo contendo resíduos de aa apolares e/ou aromáticos, logo a 
presença de um substituinte fenila permite a interação ideal no local. 
Proposta de nova molécula: R = 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q6) A molécula a seguir foi gerada por bioisosterismo clássico monovalente e é mais ativa que seu 
precursor. Proponha seu precursor e duas características positivas da troca feita. 
 
 
 
A troca de uma metila por átomo de hidrogênio permitiu que a porção amina 
pudesse atuar, além de aceptora de ligação hidrogênio, como doadora de 
ligação hidrogênio. Outra vantagem da remoção da metila pode ter sido o 
alívio de impedimento estérico em torno do grupo amina. 
 
 
Q7) Cite e explique algumas estratégias de fármacos dirigidos (sítio-específicos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q8) O AINE diclofenaco (8) é derivado do AINE ácido meclofenâmico (7). As mudanças 
realizadas foram a adição de um espaçador metilênico entre o anel aromático e o grupo carboxila e 
a remoção de uma metila ligada ao anel aromático. Uma das mudanças melhorou o perfil 
farmacodinâmico, enquanto a outra melhorou o perfil farmacocinético. 
 
 
 
(7) 
 
 
 
(8) 
 
a) Indique na estrutura desses fármacos as regiões que foram determinantes para sua potência. 
 
Lembrar que são essenciais para a atividade o grupo carboxila, o anel aromático ligado a ele (anel 
aromático principal) e um grupo doador de ligação hidrogênio ligado ao anel aromático principal. 
Aquele carbono separando o anel aromático principal do grupo carboxila aumentou a potência, 
então também deve ser marcado. O segundo anel aromático também contribui para a interação com 
o alvo, e a presença de dois substituintes em orto faz com que esse anel não fique no mesmo plano 
do anel principal, o que também provoca aumento da potência. 
 
b) Explique a importância das modificações estruturais de 7 para 8. 
A inserção do metileno entre o anel aromático e o grupo carboxila forneceu a distância ótima para a 
interação com os resíduos de aminoácido do sítio ativo da PGHS, aumentando assim a potência. 
Essa foi uma modificação que melhorou o perfil farmacodinâmico. A retirada da metila ligada ao 
outro anel aromático removeu um sítio-alvo do metabolismo hepático, aumentando o tempo de meia 
vida plasmática do derivado. Essa modificação melhorou o perfil farmacocinético. 
Q9) Explique quimicamente por que os antibióticos tetraciclina (9) e quinolona (10) não podem ser 
administrados por via oral junto com leite. 
 
 
(9) 
 
 
(10) 
 
 
 
Esses antibióticos possuem grupamentos capazes de se complexar com o Mg
2+
 presente na estrutura 
de seus alvos moleculares. As estruturas dos quelatos estão representadas acima. Devido a essa 
propriedade, esses fármacos quelam cátions polivantes presentes na dieta, como Ca
2+
, Zn
2+
, 
Fe
2+
/Fe
3+
 e Mg
2+
. Como o leite é um alimento muito rico em Mg
2+
 e, principalmente, Ca
2+
, há 
formação de complexos no trato digestório, impedindo a absorção dos antibióticos e, portanto, 
anulando sua ação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q10) Descreva as duas modificações na estrutura dos antibióticos β-lactâmicos (11) que garantem a 
administração por via oral e a resistência à ação da β-lactamase. 
 
(11) 
 
A inserção de um átomo ou grupo retirador de elétrons em R reduz a nucleofilicidade da carbonila 
próxima. Como resultado, o ataque dessa carbonila ao centro eletrofílico do grupo amida do anel β-
lactâmico em meio ácido é dificultada, garantindo a integridade do antibiótico ao passar pelo 
estômago. A inserção de substituintes nas posições orto do anel aromático presente na porção R 
aumenta o impedimento estérico na região e, desse modo, impede a interação com o sítio ativo da β-
lactamase. Consequentemente, o antibiótico é resistente à degradação por essa enzima bacteriana. 
 
 
Q11) Têm-se os dois AINES abaixo. O ácido meclofenâmico é 25 vezes mais potente que o ácido 
mefenâmico. 
 
 
 
Ácido mefenâmico 
 
 
Ácido meclofenâmico 
 
a) Faça o SAR dos dois fármacos. 
 
 
Ácido mefenâmico 
 
 
Ácido meclofenâmico 
 
São essenciais para a atividade o grupo carboxila, o anel aromático ligado a ele (anel aromático 
principal) e um grupo doador de ligação hidrogênio ligado ao anel aromático principal em posição 
orto à carboxila. Além disso, a presença de um segundo anel aromático, ligado ao grupo doador de 
ligação hidrogênio, garantiu a maior potência dessa classe de AINES em relação aos anteriores. 
 
b) Explique a diferença de potência. 
O ácido meclofenâmico apresenta dois substituintes cloro em posição orto no segundo anel, 
enquanto o ácido mefenâmico apresenta apenas uma metila em posição orto no segundo anel. A 
presença de dois grupamentos em posição orto no ácido meclofenâmico força a não coplanaridade 
do segundo anel com o primeiro anel, permitindo que esse fármaco mimetize melhor o ácido 
araquidônico no sítio ativo daPGHS e assim seja mais potente. 
 
c) Dentre as moléculas abaixo, qual teria atividade mais semelhante à do ácido meclofenâmico? 
Justifique a partir de seu SAR. 
 
(1) 
 
(2) 
 
(3) 
 
 
(4) 
 
(5) 
 
(6) 
 
Molécula 2, pois manteve todas as características essenciais de um AINE e apresenta dois 
substituintes em orto no segundo anel.