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P1 – 2017.2 – Respostas 
 
Q1) O oseltamivir (Tamiflu) (1) é um pró-fármaco utilizado no tratamento e na prevenção da gripe. 
Seu metabólito (2) é a molécula ativa, que realiza interações iônicas com a neuraminidase do vírus 
influenza, inibindo a atividade da enzima. As estruturas e outras informações são mostradas abaixo. 
 
 
Oseltamivir (1) 
pKa 8 
Metabólito (2) 
pKa 4 
pKa 8 
 
a) Indique a reação de metabolização realizada e a enzima que catalisa essa reação. 
Reação de hidrólise do grupamento éster. Enzima: esterase. 
 
 
b) Explique por que o metabólito (2) não poderia ser administrado por via oral, justificando assim o 
uso do pró-fármaco. 
A molécula 2 apresenta dois grupos (amina e carboxila) que, na faixa de pH do intestino delgado, 
estariam ionizados e, portanto, apresentariam alta hidrofilicidade, dificultando sua absorção. Já o 
pró-fármaco apresenta apenas um grupamento ionizável (amina), o que o torna menos hidrofílico e 
assim facilita a absorção intestinal. 
 
c) Em qual região destas porções do trato digestório você esperaria que houvesse maior taxa de 
absorção do pró-fármaco: estômago (pH 2–3), duodeno (pH 6,5) ou íleo (pH 7,5)? 
Íleo. O valor de pH do íleo é o que está mais próximo do valor de pKa do grupo amina do 
oseltamivir, logo nessa porção do trato digestório haveria uma quantidade significativa do fármaco 
na forma não ionizada, que é capaz de se difundir através da membrana dos enterócitos. 
 
d) Indique os grupamentos farmacofóricos do metabólito (2) e aponte um resíduo de aminoácido 
que faria interação com esses grupamentos. 
Atenção: o enunciado da questão informa que a molécula ativa realiza interações iônicas com o 
alvo, então apenas os grupos ionizáveis devem ser selecionados. Os aminoácidos escolhidos devem 
ser aqueles que apresentam cadeia lateral ionizada em pH fisiológico, lembrando de escolher um 
resíduo com carga oposta à do grupo farmacofórico indicado. 
 
 
 
Q2) A quetiapina é um antipsicótico atípico usado no tratamento da esquizofrenia, transtorno 
bipolar e depressão. Só é ativa na sua forma ionizada. 
 
a) Desenhe a estrutura do fármaco na forma ativa. Diga uma interação que cada uma das porções 
destacadas pode realizar e um resíduo de aminoácido para cada. 
 
 
b) Desenhe as estruturas de um metabólito de fase I microssomal, um de fase I não microssomal e 
um de fase II. Informe o nome da reação e a enzima que catalisa. 
 
Fase I microssomal 
Reação: Hidroxilação α a heteroátomo 
Enzima: Enzima da superfamília do citocromo P450 (CYP) 
 
Fase I não microssomal 
Reação: Oxidação 
Enzimas: Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase 
 
Fase II 
Reação: Glucuronidação 
Enzimas: UDP-glucuronosil transferase 
 
 
Q3) A rivastigmina é um agente colinérgico usada no tratamento da doença de Alzheimer. Atua 
inibindo a enzima acetilcolinesterase. A rivastigmina é hidrolisada no sítio ativo da enzima, e ocorre 
ligação covalente entre o grupo carbamoíla do fármaco e um resíduo de serina. Um dos fragmentos 
moleculares no sítio ativo é representado abaixo. 
 
 
a) Cite os principais alvos moleculares de fármacos e diferencie sítio ativo de sítio alostérico. 
Enzimas, canais iônicos transmembranares, receptores acoplados à proteína G, receptores 
transportadores e receptores nucleares. Sítio ativo é a região de uma enzima onde o substrato se liga 
e sofre uma reação química. Sítio alostérico é uma região de uma enzima diferente do sítio ativo e 
permite modular a atividade da enzima a partir da ligação com determinadas moléculas. 
b) Diga quais interações moleculares ocorrem entre o fragmento molecular e os resíduos de 
aminoácido do sítio ativo da enzima. 
Interações π-π.