P2_2018

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P2 — 2018.1 — Respostas 
 
Q1) Têm-se os dois AINES abaixo. O ácido meclofenâmico é 25 vezes mais potente que o ácido 
mefenâmico. 
 
 
 
Ácido mefenâmico 
 
 
Ácido meclofenâmico 
 
a) Faça o SAR dos dois fármacos. 
 
 
Ácido mefenâmico 
 
 
Ácido meclofenâmico 
 
São essenciais para a atividade o grupo carboxila, o anel aromático ligado a ele (anel aromático 
principal) e um grupo doador de ligação hidrogênio ligado ao anel aromático principal em posição 
orto à carboxila. Além disso, a presença de um segundo anel aromático, ligado ao grupo doador de 
ligação hidrogênio, garantiu a maior potência dessa classe de AINES em relação aos anteriores. 
 
b) Explique a diferença de potência. 
O ácido meclofenâmico apresenta dois substituintes cloro em posição orto no segundo anel, 
enquanto o ácido mefenâmico apresenta apenas uma metila em posição orto no segundo anel. A 
presença de dois grupamentos em posição orto no ácido meclofenâmico força a não coplanaridade 
do segundo anel com o primeiro anel, permitindo que esse fármaco mimetize melhor o ácido 
araquidônico no sítio ativo da PGHS e assim seja mais potente. 
 
 
 
 
c) Dentre as moléculas abaixo, qual teria atividade mais semelhante à do ácido meclofenâmico? 
Justifique a partir de seu SAR. 
 
(1) 
 
(2) 
 
(3) 
 
 
(4) 
 
(5) 
 
(6) 
 
Molécula 2, pois manteve todas as características essenciais de um AINE e apresenta dois 
substituintes em orto no segundo anel. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Q2) O darunavir é um inibidor da protease de HIV. A estrutura 2D e o modo de interação com o 
alvo são dados abaixo. Represente o mapa farmacofórico. 
 
 
Asp: aspartato 
Gly: glicina 
Ala: alanina 
Ile: isoleucina 
 
 
 
Q3) Cite e explique algumas estratégias de fármacos dirigidos (sítio-específicos). 
 
Q4) Foram desenvolvidas as moléculas abaixo. Faça a SAR e em seguida proponha uma nova 
molécula. 
 
 
Molécula n R IC50 (μM) 
a 1 –OH 6 
b 2 –OH 5 
c 1 –OCH2CH3 4 
d 2 –OCH2CH3 3 
e 1 
 
2 
f 2 
 
1 
 
O espaçador com dois átomos de carbono (CH2CH2) em n provavelmente forneceu a distância ideal 
entre as porções da molécula para a interação com o alvo. O substituinte em R provavelmente se 
situa em uma região hidrofóbica do alvo contendo resíduos de aa apolares e/ou aromáticos, logo a 
presença de um substituinte fenila permite a interação ideal no local. 
Proposta de nova molécula: R = 
 
Q5) A molécula a seguir foi gerada por bioisosterismo clássico monovalente e é mais ativa que seu 
precursor. Proponha seu precursor e duas características positivas da troca feita. 
 
 
 
 
A troca de uma metila por átomo de hidrogênio permitiu que a porção amina 
pudesse atuar, além de aceptora de ligação hidrogênio, como doadora de 
ligação hidrogênio. Outra vantagem da remoção da metila pode ter sido o 
alívio de impedimento estérico em torno do grupo amina.