Relação Estrutura-Atividade Quantitativas (QSAR)

Prévia do material em texto

Relação Estrutura-Atividade Quantitativas (QSAR)
Márcia Borges
Introdução
Objetivo: ferramentas utilizadas no método de Topliss conhecer medidas quantitativas de propriedade biológicas e físico químicas
Propriedades físico químicas:
 - Hidrofobicidade da molécula
 - Hidrofobicidade dos substituintes 
 - Propriedades eletrônicas dos substituintes
 - Propriedades estéricas dos substituintes
Hidrofobicidade da Moléculas
Coeficiente de partição (P) : [ Moléculas em octanol ]
Moléculas como um todo  Medida de movimento pelas membranas
Altos valores de P  Alta hidrofobicidade
Assim: valor de P mais hidrofóbica
[ Moléculas em água ]
Hidrofobicidade da Moléculas
 
Log P0
Log (1/C)
Log P
Hansch e colaboradores: fármacos hipnóticos não específicos valores de log P ± 2
Assim ele sugeriu que qualquer composto orgânico com valor de P próximo a 2 teria certa propriedade hipnótica e seria facilmente transportados para o SNC
Ex.: os tiobarbituratos valor de log P cerca de 3,1
Ao longo da faixa P o gráfico acima de log (1/C) contra log P assume forma parabólica, com um valor máximo ( log P 0 ), esse valor máximo implica que para a atividade biológica máxima existe o equilíbrio ótimo entre o hidro e lipossolubilidade, pois abaixo do valor de P 0 o fármaco tem dificuldade de deixar a membrana, assim esse valor de P 0 representa o coeficiente de partição ótimo para a atividade biológica.
Como utilizar? Deve-se modificar o valor P do fármaco próximos a 2 e evitar efeitos colaterais no SNC
Hidrofobicidade dos Substituintes
Grupos substituintes  Constante de substituintes lipofílicos
Contribuição que o grupamento faz ao coeficiente de partição ( P ), definidas por Hansch na equação: 
Onde o P h e o P x são os coeficiente de partição do composto padrão e se deu derivado monossubstituído
Hidrofobicidade dos Substituintes
O valor de π é determinado usando-se o sistema:
Valor + de π indica que o substituinte possui lipofilicidade maior que o hidrogênio sua concentração vai ser maior na camada n-octanol, no material lipofílico biológico, o ao contrario também esta correto
N-octanol
 água
Hidrofobicidade dos Substituintes
Essencialmente é uma medida de de hidrofobicidade do substituintes relativa ao hidrogênio
Existência da valores tabelados para substituintes aromáticos e alifáticos
Pode ser usado como uma alternativa ao coeficiente de partição, ao se lidar com uma serie de análogos nos quais somente os substituintes são diferentes
Hidrofobicidade dos Substituintes
 Limitações:
O valor de π é somente válido para estruturas similares
É possível calculas o log P utilizando valores de π, pois P mede a importância da hidrofobicidade total da molécula (importante para absorção, ligação, etc)
Π identifica regiões especificas da molécula as quais podem interagir com regiões hidrofóbicas do sitio ligante
Pode ser usado para calcular os coeficiente de partição teórico para as moléculas inteiras
Propriedade Eletrônicas dos substituintes
Efeito eletrônico
Via de regra: os fármacos apolares e polares na forma não-ionizada são transportados mais prontamente através da membrana do que os fármaco na sua forma ionizada
A constante (σ) é uma medida da capacidade e-retiradora ou e-doadora dos substituintes
Propriedade Eletrônicas dos substituintes
Medida experimentalmente e tabelada (para substituintes aromáticos é medida pela comparação entre as constantes de dissociação dos substituintes no ácido benzoico)
Propriedade Eletrônicas dos substituintes
A introdução de um substituinte doador de elétrons (X), tal com um grupamento metila, no anel reforça o grupamento ácido O-H e reduz a estabilidade do ânion carboxilato, isto desloca o equilíbrio para a esquerda, significando que o composto é ácido mais fraco que o ácido benzoico (K>K x)
 A substituição de um hidrogênio do anel por um substituinte atrator de elétrons (X) , tal como o grupamento nitro, enfraquece a ligação O-H do grupamento carboxila e estabilizará o ânion carboxila, deslocando o equilíbrio para a direita, assim o comporto substituído é mais forte que o ácido benzoico Kx>K
Hammet - calcular as constantes dos substituinte, acido benzoico como padrão: para descrever a relação entre a energia livre linear e a estrutura
Propriedade Eletrônicas dos substituintes
 Regras:
Os valores são dependentes de efeitos indutivos e ressonância
Valores são dependentes: se o substituinte está posição meta ou para
O valores relativos a substituinte em orto são invalidade devido a fatores estérico, as ponto de hidrogênio intramoleculares
Propriedade Eletrônicas dos substituintes
Ex.: investigação de Fukata e Metcalf sobre a eficácia dos dietil aril fosfatos para matar moscas-de-frutas, mostrou que a atividade destes compostos dependia somente de fatores de distribuição eletrônica assim quanto o valor positivo de σ, a atividade biológica do análogo
Propriedades Estéricas dos Substituintes
Para a ligação eficaz: fármaco-seu sitio alvo  dimensões do farmacofóro devem ser complementares aquelas do sitio alvo
Parâmetro estérico de Taft : primeira tentativa de mostrar uma relação dentre: um parâmetro mensurável relacionado à conformação e dimensão (volume) de um fármaco e as dimensões do sitio alvo e a atividade de um fármaco
Parâmetro Estérico de Taft (Es): medido pela comparação entre as velocidade de hidrólise de ésteres alifáticos substituídos e o éster padrão em meio acido
Propriedades Estericas dos Substituintes
Assim o efeito resultante da variação da velocidade de hidrolise para diferentes Rs seria dado exclusivamente pelo fator estérico
Propriedades Estericas dos Substituintes
 Limitações:
Limitado a substituintes que interage, estericamente com o estado de transição tetraédrico para a reação
Não pode ser utilizado por substituintes que interajam com o estado de transição por ressonância ou por ligação de hidrogênio
Podem menosprezar efeitos estéricos de grupos que estejam desempenhando um processo intermolecular
Propriedades Estericas dos Substituintes
Refratividade molar (MR): uma medida do volume dos substituinte e de quão facilmente este se polariza
Massa molar relativa densidade
Outros Parâmetros
Em modo amplo podem ser divididos aqueles que se aplicam às seções da moléculas e naqueles que se envolvem a molécula inteira
O primeiro: raios de van de Waals, as constantes estéricas de Charton e os parâmetro de Verloop
O ultimo: variam desde a massa molecular relativa (MMR) e volumes molares ate a área estrutura
Análise de Hansch
Objetivo: relacionar a atividade dos fármaco a propriedades química mensuráveis
Abordagem multiparamétrica ao problema com base na lipofilicidade do fármaco e nas influências eletrônicas e estéricas dos grupamentos encontrados na sua estrutura
A atividade biológica de um composto é função de sua capacidade de atingir e ligar-se ao seu alvo
Análise de Hansch
Pode ser dividido em dois estágios: 
 - O transporte do fármaco para seu sitio de ação
 - E a ligação do fármaco ao sitio alvo
Incluindo log P, fatores eletrônicos e estéricos
Inicia com um equação que se torna mais elaborada a medida que novas estruturas são sintetizada
Equação típica para um intervalor significativo de log P é parabólica
Análise de Hansch
Análise de Hansch
Análise de Hansch
Escolha dos substituinte adequados para seguintes critérios:
Pelo menos 5 estruturas para cada parâmetro estudado: quanto mais for o numero de análogos usados, maior será a probabilidade de derivar-se uma equação de Hansch precisa
Precisão dos dados biológicos usados para estabelecer a equação, porque ate um certo ponto o seu valor depende do individuio usado para medir, valores estatisticamente viáveis, valores paramétricos extremos não devem ser usados pois dominarão a analise de regressão e gerarão equação de Hansch menos precisas
Escolha dos parâmetro, um parâmetro pode gerar um equação com uma constante regressãoaceitável ou uma equação com constante de regressão inaceitável
 Ex: parâmetros com σ e π estão tão inter-relacionados que o seu uso na mesma equação pode levar a confusão de interpretação
Método de Topliss
É utilizado como direcionamento para quais substituintes (análogos) devem ser substituídos e sintetizado  etapas
Método de Topliss
Não obtém grande número de compostos (diferente da equação de Hansch precisa)  economiza tempo e dinheiro
Topliss não é uma via sintética para a produção de cada um dos análogos, sugere qual substituintes teria a maior probabilidade de gerar um análogo mais potente 
Método de Topliss
Essa árvore de decisão para substituinte aromático requer: 
 - O composto-protótipo possua anel aromático não-fundido ( muitos fármacos no momento atingem essa meta)
 - A atividade biológica do composto-protótipo e de seus análogos possa ser determinada prontamente