Resumo Prova - Completo

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Mecanismos de Agressão e Defesa
Aula 7: Resposta imune Adaptativa Celular
É composta por duas principais células: linfócitos B e linfócitos T (a célula natural killer é derivada de linfócitos, mas a participação na inflamação é na migração entre a imunidade inata e adaptativa)
Principais características: 
- Produção de anticorpos e citocinas
- Alta especificidade (linfócitos passam por um processo de seleção “refinado”)
- Memória imunológica
Macrófagos e células dendríticas: fazem a conexão entre a resposta inata e adaptativa (células apresentadoras de antígenos profissionais - APC)
Principalmente as células dendríticas: 
- Diferenciam-se quando entram em contato com o patógeno;
 - Liga o GPS celular (receptores de quimiocinas/citocinas específicas do tipo CCR7 (“fumaça do frango”)
- Começam a receber sinais de quimiocinas que vêm dos linfonodos
- CD migram pelo sistema linfático até os linfonodos, e é necessária a comunicação entre ambas as células (ainda são linfócitos T naive/virgens)
- são necessários dois sinais de comunicação: CD pega uma proteína e expõe em seu MHC* (complexo maior de histocompatibilidade), para que o antígeno possa ser reconhecido pelos TCR (receptor de células T) CD4 ou CD8 do linfócito T (SINAL 1); depois, há a interação do CD80 ou CD86 da CD com o CD28 (grupamento de diferenciação) do linfócito T, para que ele possa se diferenciar (não é mais naive, mas sim uma célula efetora) (SINAL 2)
AMBOS OS SINAIS ACONTECEM AO MESMO TEMPO! Todos se ligam juntos, condição sine qua non
*existem dois tipos de MHC:
- MHC1: todas as células possuem
- MHC2: apenas em células dendríticas, macrófagos e linfócitos B
MHC têm baixa especificidade (sistema inato)
Via do MHC 1 e 2:
MHC2 (apresenta p/ CD4, no linfócito T citotóxico)
- patógeno é fagocitado (antígeno extracelular, pois não pertence a célula, não porque está fora)
- forma o fagossomo
- o RE produz um MHC2, que precisa chegar ao fagossomo
- lisossomo se funde ANTES, para começar a quebrar o patógeno em fragmentos
- MHC sai do retículo, chega ao fagolisossomo, pega um fragmento, vai até a membrana, funde-se com ela e expõe o MHC com o patógeno (para ocorrer o SINAL 1)
MHC1 (apresenta p/ CD8, no linfócito T helper/auxiliar)
- em células que não fazem fagocitose (ficam infectadas), o patógeno infecta intracelularmente
- complexo de lise proteica (com várias enzimas), chamado de proteassoma, vai fragmentar o patógeno 
- proteínas carreadoras levam os fragmentos pro MHC1, produzido pelo RE
- fragmento sai numa vesícula e é levado para a membrana 
Linfócitos T naive se diferenciam em Linfócitos T de memória, que ficam guardados nos órgãos linfoides secundários; e em Linfócitos efetores, que vão se proliferar e migrar para o local da inflamação através da circulação sanguínea (nesse momento, ele já é CD8 e CD4)
*quando a célula dendrítica vira apresentadora de antígeno e perde sua função de fagocitose, e fica residente no linfonodo
CD4 chegam no tecido inflamado, potencializando as células (macrófagos, principalmente), que “lutam” contra os antígenos, e as CD8 vão matar as células infectadas (que apresentam MHC1), que estão com o patógeno intracelular; reciprocamente, eles também ativam os CD4
CD8 - citotóxicos
As membranas do linfócito e da célula se fundem e, por um processo de exocitose, o linfócito T CD8 transfere o conteúdo dos grânulos citoplasmáticos (perforina e granzima) que levam à apoptose celular. A perforina é uma proteína formadora de poros em membrana celular e as granzimas são serino-proteases que entram na célula alvo através dos poros formados pelas perforinas, induzindo a apoptose (“golpe letal” ou “beijo da morte”).
CD4 – auxiliar
Pode fazer subdivisões, sendo T auxiliar do tipo 1, do tipo 2, do tipo 17 ou Treg. O que as diferencia são as citocinas!
O macrófago vai produzir IL-12, que vai induzir a célula a se diferenciar em Th1 (infecção por microbactérias, protozoários e fungos); o Th1 produz IL-2 para se autoativar e produzir IFN-y (=resposta) pro macrófago, para aumentar sua capacidade de destruição, melhorando a maquinaria genética desse macrófago. O IFN-y também faz indução de Th0 em mais Th1.
O Th2 é induzido por IL-4, estando associados principalmente a doenças alérgicas e infecções por helmintos. IL-4 também favorece a indução de Th0 em Th2.
*não dá pra ter uma doença infecciosa e alérgica ao mesmo tempo, por exemplo ter diabetes e asma, ou retocolite e rinite.
Mecanismos de Agressão e Defesa – Aula 9
Tema: Reações de Hipersensibilidade e autoimunidade
Hipersensibilidade:
- alergias
- reações exacerbadas do sistema imune, muitas vezes indesejáveis por causarem lesões
- danosas, e as vezes fatais (choque anafilático, fechamento de glote)
- 4 tipos:
Hipersensibilidade tipo 1/imediata/anafilática:
- resposta a antígenos ambientais, que por ventura penetram o corpo e desencadeiam uma resposta imune (exacerbada)
- onde? na pele (urticária (coceira), eczema (manchas vermelhas)), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinite, rinorréia), pulmões (asma), TGI (gastroenterites)
- é rápida, manifesta-se de 15-30 minutos após a exposição do antígeno para começarem os primeiros sintomas (mas pode demorar de 10-12 horas, dependendo da infecção)
- acontece no segundo contato, pela quantidade de anticorpos e por sua especificidade, já que os plasmócito se tornaram células de memória (reação mais ampla); foi necessário ser sensibilizado pela doença anteriormente
- mediada por IgE (= imunoglobulina E (anticorpo), componente humoral), mastócitos e basófilos (componentes celulares)
- amplificada e/ou modificada pelas plaquetas, neutrófilos e eosinófilos
- como acontece?
1. primeira exposição
2. produção de anticorpos (plasmócito (anteriormente LB, mas ativos) produzem IgE)
3. ligam-se aos mastócitos, formando um complexo mastócito-anticorpo
4. no segundo reconhecimento, há a função de degranulação
Hipersensibilidade tipo 2/citotóxica:
- contra antígenos de superfície celular ou matriz extracelular (antígenos internos)
- transfusão sanguínea (é externo pra quem está recebendo, mas veio de dentro de algo)
- mediada por IgG e IgM
- não há sintomas típicos de alergia
- depende das proteínas do sistema complemento
- participação das células NK
- ocorre em: transfusão de sangue incompatível, anemia hemolítica. eritroblastose fetal (compatibilidade entre a mãe e o bebê), trombocitopenia autoimune (deficiência de plaquetas, que formam coágulos)
*na transfusão de sangue
Hipersensibilidade tipo 3/imune complexa:
- forma um complexo imune (por exemplo antígeno-anticorpo)
- anticorpos IgG/IgM se ligando a antígenos exógenos (própria resposta inflamatória) ou endógenos (autoimune)
- muitos anticorpos e muitos antígenos circulantes, e mesmo que os anticorpos sejam solúveis no plasma, em alta quantidade irão precipitar no tecido (na vascularização, como nos glomérulos, na membrana sinovial (cartilagens), membrana basal da pele)
- prejuízo das funções orgânicas, por resposta inflamatória exacerbada (causa uma inflamação já que as vias de filtração ficam obstruídas)
Hipersensibilidade tipo 4/tardia:
- não tem anticorpos, é mediada por linfócitos T
- envolvido no desenvolvimento de muitas doenças como lepra, tuberculose, histoplasmose, leishmaniose, dermatite de contato, doença celíaca (alergia ao glúten)
*Doença celíaca:
Glúten é formado por 2 proteínas: gliadina e gluteína, sendo a gliadina a “ruim”
Receptor de membrana chamado de CXCR3: reconhece os fragmentos de gliadina, entra na célula, ativa sinais intracelulares, transcrição gênica, produção de Zonulina (faz uma proteína em vez de mediadores inflamatórios), que por sua vez é liberada da luz intestinal, sendo sua função controlar a abertura e fechamento das tight junctions, passando gliadina para a mucosa intestinal, que tem células residentes. A questão é que esse fragmento de gliadina (que é o antígeno) vai ser apresentado ao linfócito T, ocasionando uma resposta inflamatória. O que determina se a inflamação acontece ou não em cada pessoa é o MHC.
Nos humanos, o MHC é chamado de HLA(Human Leukocyte Antigen), sendo um conjunto de genes responsável pela histocompatibilidade da espécie. Esses genes, quando traduzidos, formam proteínas. 
MHC:
- localizado no braço curto do cromossomo 6
- os genes estão classificados em três grupos: de classe 1, 2 e 3
- classe 1: codificam as moléculas clássicas de histocompatibilidade HLA-A, B e C
- classe 2: codificam as moléculas clássicas de histocompatibilidade HLA-DR, DP e DQ
- classe 3: são as próprias células do sistema imune e outros fatores (é necessário tem um conjunto de genes compatíveis com o próprio corpo), e produzem chaperonas (controlam as proteínas que estão sendo codificadas), proteínas de complemento, proteínas de choque térmico, entre outras
Os genes do HLA são herdados do pai e da mãe, determinando quantas e quais regiões serão codificadas, e por isso algumas pessoas têm alergias enquanto outras não (provavelmente herdaram a alergia dos pais). Pais com HLA similares (primos, por exemplo) geram filhos com HLA não tão complexos.
Alguns genes apresentam a mesma sequência de ácidos nucleicos em todos os membros de uma população (genes não polimórficos, ou seja, com alelos variantes). Ex: b2 (microglobulina). Já outros apresentam genes variantes do mesmo locus (genes polimórficos. Ex: gene HLA-B com variantes HLA-B8, HLA-B27, HLA-B51 etc.
Mecanismos de Agressão e Defesa – Aula 10
Tema: Continuação + Parasitas
Hipersensibilidade
Tudo que for codificado pelo HLA tem que estar programado para não atacar o próprio corpo, como:
- MHC (molécula)
- células imunes
- sistema complemento
- chaperonas 
O MHC é muito variável entre os indivíduos (herança genética), e partes do MHC são não polimórficas, enquanto outras partes são variantes, o que determina se o indivíduo terá ou não uma resposta imune a determinados fatores.
Existem alguns tipos de HLA (na região variável):
- DQ2
- DQ8
Os indivíduos que codificam o MHCII pelos HLA acima tendem a ser celíacos.
Autoimunidade
A função do sistema imune é diferenciar o self do não-self (tolerância ao próprio), e precisa passar por um processo de seleção.
- linfócitos B são produzidos e maturados na medula
- linfócitos T são produzidos na medula e maturados no timo
Processo de seleção dos Linfócitos T
- LT no timo irão se deparar com células apresentadoras de antígeno, como células dendríticas, macrófagos etc.
- depois das células apresentarem o antígeno, se os LT não responderem ao antígeno, acabam morrendo por apoptose
- se eles se ligarem forte demais, também morrerão por apoptose (linfócitos T auto reativos)
- é necessário que a ligação seja equilibrada!
Existem dois tipos de seleção, a positiva e a negativa. O timócito (linfócito do timo) expressa CD4+ e CD8+ (primeiro ponto de controle), sendo chamado de duplo positivo, mas ele só pode reconhecer um. Ele passa por um processo de seleção positiva, para que ele saiba o que é próprio. Se ele reconhecer o MHCII com o antígeno próprio, ele sobrevive (e vira CD4), ou reconhece MHCI com o antígeno próprio e sobrevive também (vive CD8); se não reconhecer, morre por apoptose (segundo ponto de controle).
Então, depois de amadurecer em relação ao MHC, precisa amadurecer em relação ao antígeno. Só sobrevive se reconhecer ao antígeno que é externo, mas esse reconhecimento precisa ser equilibrado, se não reconhecer ele morre, se reconhecer muito, morre também (terceiro ponto de controle).
Processo de seleção dos Linfócitos B
- precisar secretar imunoglobulinas de maneira adequada
- se ele não responder o estímulo, apoptose
- se ele se ligar ao antígeno próprio, produzindo anticorpos para o próprio corpo, as CAA induzem uma diferenciação gênica, para outro gene ser ativado (mudando a classe de globulinas que estão sendo produzidas); é como se as CAA dessem “uma segunda chance” para os LB
- se ele não responder a antígenos próprios, continuam existindo
- se mesmo assim ele continuar produzindo imunoglobulinas que se liguem ao próprio antígeno, apoptose
Doença autoimune 
É uma falha no reconhecimento do self e não-self, quando o linfócito que reconhece apenas o MHC ou reconhece o antígenos próprios como se não fossem. Ou seja, ocorre pelos seguintes mecanismos:
- sobrevivência LT que reconhecem MHC + autoantígenos ou apenas MHC
- falha na mudança de classe das IG ou na indução de apoptose do LB
- falha no mecanismo de anergia (não-resposta) funcional 
Exemplos:
- Tireoidite de Hashimoto
- Diabetes mellitus tipo I (destruição das células B produtoras de insulina)
- Gastrite autoimune (anticorpos se ligam a células parietais, tendo problema na produção de HCl)
- Lupus eritematoso sistêmico 
- Artrite reumatoide (glicação proteica, problemas nas articulações)
Parasitas
Parasitismo é a relação entre duas espécies numa dependência metabólica, e dependendo da necessidade do parasito, ele pode usar vários hospedeiros de diferentes espécies.
Podem ser:
- protozoários
- helmintos
- artrópodes
Estão divididos em duas principais classes:
- Protozoários (unicelulares, intracelulares): amebas, esporozoários, flagelados e ciliados
- Metazoários (pluricelulares)
Classificação
1. Quanto ao número de hospedeiros
- Monogenéticos (lombriga, oxiúrio)
- Digenéticos (chagas, esquistossomose)
2. Quanto a localização
- Ectoparasitas (sanguessuga, piolho, pulga): localizam-se na parte externa dos hospedeiros
- Endoparasitas (tênias, lombrigas, esquistossomo): localizam-se na parte interna dos hospedeiros
3. Quanto ao número de células
- Unicelulares (protozoários)
- Pluricelulares (helmintos)
Transmissão: termos
- Hospedeiro definitivo: apresenta fase adulta e sexuada
- Hospedeiro intermediário: parasito jovem/larva, na fase assexuada
- Reservatório natural: pode ser o humano ou um substrato como terra
- Vetor: insetos que carregam ou transportam o agente etiológico (não se sabe se está na fase jovem, adulta...) em diferentes estágios, podendo ser mecânico ou biológico (ocorre multiplicação do parasito dentro do próprio inseto)
A transmissão pode ocorrer:
- Fezes (eliminação da forma infectante nas parasitoses intestinal e algumas parasitoses hepáticas)
- Pele (parasitas do sangue ou tecidos superficiais, retirados pelos insetos hematófagos, nos quais podem permanecer e se reproduzir e depois serem transmitidos a outro hospedeiro)
- Tecidos (parasitas de tecidos musculares de animais, transmissão pela ingestão alimentar)
Penetração
- Penetração ativa: quando o infectante do parasito tem capacidade própria de vencer as barreiras do organismo e penetrar no corpo do hospedeiro
- Penetração passiva: quando o parasita adentra o hospedeiro pelo intermédio de vetores
Tecidos afetados:
- TGI
- Mucosa
- Fígado
- Cérebro
- Sistema fagocítico mononuclear
O PARASITA NÃO TEM INTENÇÃO DE LESIONAR OU MATAR O SEU HOSPEDEIRO POIS PRECISA DELE PARA VIVER!
Patogenicidade
- Ação espoliativa: quando o parasito absorve nutrientes ou mesmo sangue do hospedeiro, podem deixar pontos hemorrágicos na mucosa quando abandonam o local de sucção. São microlesões quando ele absorve nutrientes.
- Ação tóxica: acontece quando algumas espécies produzem enzimas ou metabólicos que podem lesar o hospedeiro.
- Ação mecânica: algumas espécies podem impedir o fluxo de alimento, bile (no fígado ou na vesícula)
- Ação traumática: migração de formas larvais de helmintos, embora vermes adultos e protozoários também possam fazê-lo
- Ação irritativa: sensibilizar o organismo, causando fenômenos alérgicos
- Anóxia: qualquer parasito que consuma o oxigênio da hemoglobina, ou produza anemia, sendo capaz de provocar anóxia
*Relações interespécie:
Comensalismo: um se beneficia e outro fica neutro
Mutualismo: ambos se beneficiam
Parasitismo: um se beneficia e outro é prejudicado (o que se beneficia até “tenta” não atrapalhar (não tem essa intenção), mas de uma certa forma ele sempre atrapalha)
Resposta Imunológica 
*importante
O corpo reage de diferentes formas de acordo com o tamanho do parasito e do local do corpo que está alojado. Quando o parasito penetra o organismo, ele pode estar dentro da célula ou no espaço conjuntivo. Paraataca-lo, ocorrerão todos os processos vistos anteriormente (liberação de mastócitos, histaminas, transmigração de eosinófilos (alergia), vasodilatação, fagocitose sem sucesso por conta do tamanho, etc)
Parasitos intracelulares: há principalmente a resposta de Linfócitos TCD8 (linfócitos citotóxicos que praticam o “beijo da morte”, ou seja, o mecanismo de apoptose celular).
Parasitos extracelulares: a principal imunidade é a humoral, ou seja, através de anticorpos, diretamente relacionados ao sistema complemento e eosinófilos (núcleo bilobular com grânulos tóxicos que, frente ao parasito, vão liberar substâncias microbicidas, como proteínas básicas principais, proteínas catiônicas eosinofílicas, neurotoxinas e peroxidades).
Linfócitos B ativados (=plasmócitos) vão liberar IgE, que tem afinidade com os antígenos dos parasitas, e quando se ligam, fazem a opsonização, ativando as proteínas do SC (C3, C4, C5), utilizando o Complexo de Ataque à Membrana, permitindo que o patógeno entre em descompensação osmótica, perdendo sua estabilidade (sai soluto e água na mesma velocidade que o meio externo entra).
Paralelamente, há a formação de um complexo Eosinófilo + IgE, onde haverá liberação dos grânulos tóxicos eosinofílicos.
*olhar a tabela de protozooses
Mecanismo de Agressão e Defesa – Aula 12
Tema: Revisão para a prova
Com o organismo em homeostase:
- No tecido há mastócitos (tem grânulos com histamina, bradicinina e heparina), macrófagos (célula apresentadora de antígeno que faz fagocitose, além de secretar substâncias microbicidas que matam o patógeno) e células dendríticas (sistema imune inato, também é APC e fagocítica, faz a conexão da inata e da adaptativa). 
- No sangue, há eosinófilos (tem grânulos), monócitos, neutrófilos e basófilos (tem grânulos), além de anticorpos (imunidade humoral) e o Sistema Complemento. 
- Nos linfonodos, há linfócitos T e B, sendo que os T mandam mediadores pelo sistema linfático, e depois no sangue.
Quando há invasão de um patógeno, a primeira célula a reconhece-lo será o mastócito, pois é ele quem secreta os primeiros mediadores (histamina, bradicinina e heparina) que dão início à inflamação, causando vasodilatação e aumento de permeabilidade.
Monócitos e Neutrófilos iniciam o rolamento pelas moléculas de adesão fraca que serão expressas. Ambos secretam citocina para serem expressas moléculas de adesão forte (ICAM e VCAM). As células transmigram para o tecido (Monócito vira Macrófago) e começam a fazer a fagocitose, expondo os fragmentos pelo MHC2.
O extravasamento do plasma funciona para mandar as quimiocinas que vêm do sangue (mandadas pelo Linfócito), para ocorrer a comunicação.
Timo – Timócito – 3 pontos de controle:
1. expressa os grupamentos CD4+ e CD8+ (timócito duplo positivos); se ele não apresentar ambos, ele morre
2. células tímicas (têm MHC1) apresenta MHC1 + autoantígenos, ou só MHC1, se reconhecer muito forte, morre e se não reconhecer, também morre. Precisa reconhecer de forma equilibrada. (seleção positiva)
3. as APCs apresentam MHC2 + antígeno externo (se reconhecer, vive), MHC2 + autoantígenos (se reconhecer, morre), e só MHC2 (se reconhecer, morre)
Linfócito B reconhece o patógeno através do BCR, que são as próprias imunoglobulinas, do tipo IgM ou IgD. Ele irá fragmentar o patógeno, e apresenta-o através do MHC2 para o Linfócito T, que reconhece pelo CD4 (SINAL 1)
SINAL 2: CD80/CD86 (do LB) com CD28 (do LT)
SINAL 3: CD40 (do LB) com CD40L (do LT)
Linfocito T naive vira efetor, secretando citocinas pro LB se diferenciar em um plasmócito, que mudou suas classes de imunoglobulinas (antes eram IgM, IgD e IgG, e passaram a ser IgA, IgE e IgG). Secreta IgA se o patógeno for bactéria ou inflamação (trabalha com SC para ocorrer o complexo de ataque à membrana); IgE se for alergia e helmintos (chama os eosinófilos ou mastócitos); IgG se for inflamação também (chama macrófagos).
Os LB chegam aos tecidos e começam a secretar suas imunoglobulinas, e enquanto o patógeno libera exotoxinas, os anticorpos tentam interromper essa secreção.