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IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE Autólogo - doador = receptor Heterólogo – doador ≠ receptor Singênico – indivíduos da mesma espécie, geneticamente idênticos Alogênico – indivíduos da mesma espécie, geneticamente semelhantes. Xenogênicos – indivíduos de espécie diferentes. Ortotópico – mesma localização anatômica Heterotópico – localização anatômica diferente da normal. TIPO ORIGEM EXEMPLOS AUTOENXERTO/AUTÓLOGO Do próprio tecido do paciente Osso, medula óssea e enxertos de pele. SINGÊNICO (ENTRE GÊMEOS MONOZIGÓTICOS) (ISOENXERTOS) Do tecido de um doador geneticamente idêntico Transplante entre gêmeos idênticos. ALOENXERTOS OU HOMOENXERTOS ALOGÊNICO/ ALOANTÍGENO Do tecido de doador geneticamente diferente, porém de mesma espécie. Transplante de rim. XENOENXERTOS OU HETEROENXERTOS XENOGÊNICO/ XENOANTÍGENO Raramente, enxertos de espécies diferentes Transplante de órgão de um porco para um ser humano. PODEM SER DOADOS EM VIDA: PARTE DO PULMÃO, MEDULA ÓSSEA, RIM E PARTE DO FÍGADO REJEIÇÃO - RESPOSTA MEDIADA PRINCIPALMENTE PELO: ➢ SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO ➢ MEDIADA POR LINFÓCITOS T DO RECEPTOR (ALOREATIVOS) ➢ PRESENÇA DE ANTÍGENOS DO DOADOR (ALOANTÍGENOS) ➢ PROCESSO INFLAMATÓRIO ENVOLVIDO Reconhecimento DIRETO X INDIRETO ➢ DIRETA ▪ MHC I – CD8+ ▪ REJEIÇÃO AGUDA ▪ LESÃO DIRETA ➢ INDIRETA ▪ MHC II – CD4+ ▪ REJEIÇÃO CRÔNICA ▪ INFLAMAÇÃO REJEIÇÃO HIPERAGUDA ▪ Anticorpos pré-existentes do Receptor ▪ Frequentemente Sistema ABO (endotélio) ▪ Exposição anterior – Transfusão sanguínea ▪ Lesão endotelial ▪ Trombose intravascular e oclusão REJEIÇÃO AGUDA ▪ Mediada por células T aloreativas (principalmente CD8+) e anticorpos ▪ Mediado pelo sistema imune celular e humoral ▪ Lesão vascular, parenquimal e inflamação REJEIÇÃO CRÔNICA Mediada principalmente por citocinas inflamatórias (principalmente CD4+) ▪ Envolvimento de macrófagos ▪ Proliferação musculatura lisa RESUMO ✹ O transplante de tecidos de um indivíduo para um receptor geneticamente não idêntico leva a uma resposta imunológica específica chamada de rejeição que pode destruir o enxerto. Os principais alvos moleculares da rejeição do enxerto são as moléculas do MHC alogênicas de classe I e classe II. ✹ Moléculas de MHC alogênicas intactas podem ser apresentadas pelas APCs do doador para as células T do receptor (a via direta), ou os aloantígenos podem ser internalizados por APCs do hospedeiro que entram no enxerto ou residem nos órgãos linfoides de drenagem e ser processado e apresentados às células T, como peptídios associados a as moléculas do MHC próprias (a via indireta). ✹ A frequência de células T capazes de reconhecer as moléculas do MHC alogênicas é muito elevada, o que explica por que a resposta a aloantígenos é muito mais forte do que a resposta a antígenos estranhos convencionais. ✹ A rejeição do enxerto é mediada pelas células T, incluindo os CTLs que matam as células do enxerto e células T auxiliares que causam a inflamação mediada por citocinas assemelhando-se às reações DTH e por anticorpos. ✹ Vários mecanismos efetores causam a rejeição de enxertos de órgãos sólidos. Os anticorpos preexistentes específicos para os antígenos do grupo sanguíneo do doador ou os antígenos do MHC causam rejeição hiperaguda caracterizada por trombose de vasos do enxerto. As células T alorreativas e os anticorpos produzidos em resposta ao enxerto causam danos à parede do vaso sanguíneo e morte celular do parênquima, denominado de rejeição aguda. A rejeição crônica é caracterizada pela fibrose e estenose arterial (vasculopatia do enxerto), que pode ser devido às reações inflamatórias mediadas por células T e citocinas. ✹ A rejeição de enxertos pode ser prevenida ou tratada por imunossupressão do hospedeiro e minimizando a imunogenicidade do enxerto (limitando diferenças alélicas do MHC). A maior parte da imunossupressão é dirigida às respostas das células T e implica a utilização de fármacos citotóxicos, agentes imunossupressores específicos ou anticorpos anticélulas T. Os agentes imunossupressores mais amplamente utilizados têm como alvo a calcineurina, mTOR, e a síntese de DNA dos linfócitos. A imunossupressão é muitas vezes combinada com fármacos anti-inflamatórios, tais como os corticosteroides, que inibem a síntese de citocinas por macrófagos e outras células. ✹ Os pacientes que recebem transplantes de órgãos sólidos podem tornar-se imunodeficientes devido à sua terapia e são suscetíveis a infecções virais e tumores malignos. ✹ O transplante xenogênico de órgãos sólidos é limitado pela presença de anticorpos naturais contra antígenos de carboidratos nas células de espécies discordantes que causam a rejeição hiperaguda, mediada por anticorpos, a rejeição vascular aguda, mediada pela resposta imunológica de células T a moléculas do MHC xenogênicas, e efeitos pró-trombóticos de endotélio xenogênico em plaquetas humanas e proteínas de coagulação. ✹ Os antígenos do grupo sanguíneo ABO são estruturas polimórficas de carboidratos presentes nas células sanguíneas e endotélio que limitam as transfusões e alguns transplantes de órgãos sólidos entre os indivíduos. Os anticorpos naturais IgM anti-A ou anti-B estão presentes em indivíduos que não expressam os antígenos A ou B nas suas células, respectivamente, e estes anticorpos podem causar reações de transfusão e rejeição hiperagudas do aloenxerto. ✹ Os transplantes de células-tronco hematopoéticas (HSC) são pré-formados para o tratamento de leucemias e defeitos genéticos restritos às células hematopoéticas. Transplantes de HSC são suscetíveis a rejeição, e os receptores exigem intensa imunossupressão preparatória. Além disso, os linfócitos T nos enxertos de HSC podem responder a aloantígenos do hospedeiro e causar GVHD. A GVHD aguda é caracterizada pela morte de células epiteliais na pele, trato intestinal e do fígado; que pode ser fatal. A GVHD crônica é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais desses mesmos órgãos-alvo, assim como os pulmões e também pode ser fatal. Os receptores de transplantes de células-tronco hematopoéticas também desenvolvem frequentemente uma imunodeficiência grave, tornando-os suscetíveis a infecções. DROGAS IMUNOSUPRESSORAS
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