Mecanismos da Imunidade Humoral

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PABLLO HENRIQUE 
 MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL 
· Imunidade humoral é mediada por anticorpos, produzidos por Linfócitos B, e é o principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas.
· A imunidade humoral é o tipo de defesa do hospedeiro mediada pelos anticorpos secretados e é importante na proteção contra micro-organismos extracelulares e suas toxinas.
· A prevenção de uma infecção é uma função importante do sistema imunológico adaptativo, e apenas os anticorpos medeiam esta função. Os anticorpos impedem as infecções quando bloqueiam a capacidade de ligação dos micro-organismos e de infectar as células hospedeiras
· Os anticorpos também se ligam às toxinas microbianas e as impedem de lesar as células hospedeiras.
· Além disso, os anticorpos funcionam de modo a eliminar micro-organismos, toxinas e células infectadas. Tanto os anticorpos quanto os linfócitos T participam na destruição dos micro-organismos que colonizaram e infectaram os hospedeiros.
· Os anticorpos são o único mecanismo da imunidade adaptativa que combate micro-organismos extracelulares. Não tendo efeito sobre os intracelulares.
· Eles são vitais para o combate aos intracelulares, pois podem combatê-los antes que infectem uma nova célula. Quando estão no meio extracelular.
· As maiorias das vacinas hoje se utilizam da estimulação da produção de anticorpos, prevenindo as infecções.
 Propriedades de anticorpos que determinam suas funções efetoras
· Os anticorpos podem funcionar à distância de seus locais de produção.
· Os anticorpos protetores são produzidos durante a primeira resposta (resposta primária) a um micro-organismo e em maiores quantidades durante respostas subsequentes (resposta secundária)
· A produção de anticorpos inicia-se durante a primeira semana após a infecção ou vacinação.
· Algumas células das células plasmáticas secretoras de anticorpos migram para a medula óssea e ali vivem, e continuam a secretar anticorpos numa menor quantidade, durante meses ou até anos. Se o micro-organismo tentar infectar novamente, os anticorpos secretados anteriormente fornecem proteção imediata.
· Alguns linfócitos B estimulados por antígenos se diferenciam em células de memória, que não secretam anticorpos, mas ficam esperando pelo antígeno. Num segundo contato com o micro-organismo, essas células se diferenciam em secretoras rapidamente.
· Um objetivo da vacinação é estimular o desenvolvimento de células secretoras de anticorpos de longa duração e células de memória.
· Os anticorpos utilizam suas regiões de ligação de antígenos (Fab) para ligar-se e bloquear os efeitos nocivos dos micro-organismos e toxinas, e usam suas regiões Fc para ativar diversos mecanismo efetores que eliminam estes micro-organismos e toxinas.
· Os Ac bloqueiam as toxinas e o poder de infecção do MO simplesmente com sua ligação ao micro-organismo.
· Outros mecanismos que funcionam na parte efetora da imunidade humoral, e auxiliam os Anticorpos na eliminação do patógeno, é o sistema complemento e os fagócitos.
· A porção Fc (Cadeia constante) contêm os locais de ligação para os fagócitos e complemento. A ligação efetiva dos fagócitos e do complemento só ocorre depois que diversas moléculas Ig identificam e se ligam a um micro-organismo ou antígeno pela região Fab (Cadeia variável, que se liga aos Ag).
· A troca de classe e a maturação da afinidade aumentam as funções protetoras dos anticorpos. Como foi discutido no capítulo anterior.
 Neutralização dos micro-organismos e toxinas microbianas
· Os anticorpos são capazes de ligar, bloquear, ou neutralizar o poder de infecção dos micro-organismos e as interações das toxinas microbianas com as células hospedeiras.
· A maioria dos MOs utiliza as moléculas em seu envelope ou nas paredes celulares para se ligar e penetrar nas células do hospedeiro.
· Os Ac podem se ligar a estes envoltórios, ou às moléculas da parede celular e impedir a infecção ou colonização microbiana no hospedeiro. A neutralização é um mecanismo de defesa muito útil que não permite a instalação de uma infecção. As vacinas mais eficazes disponíveis, atualmente, funcionam estimulando a produção de Ac neutralizantes, o que impede infecções subsequentes.
· Os anticorpos podem localizar os micro-organismos durante sua passagem de célula para célula, desta maneira limitando a disseminação da infecção.
· O micro-organismo intracelular consegue entrar na célula, seja nas APCs ou qualquer outra célula do corpo, lá com seus diversos mecanismos de defesa, conseguem sobreviver aos mecanismos da resposta imune inata, e se reproduzem e como consequência da infecção eles matam a célula do hospedeiro que estava infectada, eles são jogados ao meio extracelular, e lá eles ficam à mercê da defesa imune humoral, que terá o papel de impedir que eles infectem novas células.
· O efeito nocivo dos micro-organismos pode ser causado por endotoxinas ou exotoxinas, que com frequência se ligam aos receptores específicos nas células hospedeiras e, deste modo, medeiam seus efeitos.
 
 
 
 Opsonização/fixação e fagocitose
· Os anticorpos revestem os micro-organismos e promovem sua ingestão pelos fagócitos. O processo de revestimento das partículas para uma subsequente fagocitose é chamado de opsonização, e as moléculas que revestem e aumentam sua fagocitose são chamadas de opsoninas.
· Quando diversas moléculas de anticorpos se ligam a um micro-organismo, e forma-se uma ordem de regiões Fc que se projeta além do micro-organismo.
· Se o Ac pertencer a classe IgG1 e IgG3, suas regiões Fc se ligam a um receptor de alta afinidade que se expressam nos neutrófilos e macrófagos, esses receptores chamam-se FcγR1.
· Como consequência o fagócito estende sua membrana em volta do micro-organismo e envolve numa vesícula chamada fagossoma, que se funde aos lisossomos.
· A ligação de Fc do anticorpo com o receptor FcγR1 também ativa os fagócitos, pois o receptor contém uma cadeia de sinalização que provoca diversas vias bioquímicas nos fagócitos.
· Os neutrófilos e macrófagos ativados produzem grandes quantidades de intermediários de oxigênio reativo, oxido nítrico e enzimas proteolíticas nos seus lisossomos, e todos se associam para destruir o MO ingerido.
· A fagocitose mediada por anticorpos é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas. Na ausência de anticorpos essa capsula polissacarídea protegem os MOs da fagocitose
· O baço contém grandes quantidades de fagócitos e é um local importante de eliminação fagocítica de bactérias opsonizadas.
 Citotoxidade celular dependente de anticorpos
· As células NK e outros leucócitos podem se ligar às células revestidas por anticorpos e destruí-las. 
· As Nk expressam um receptor Fc, chamado de FcγRIII, que se liga uma variedade de anticorpos IgG ligados a uma célula.
· Como consequência da ligação de Fc com o receptor as NK são ativadas para liberar os grânulos, que contém proteínas capazes de destruir os alvos opsonizados. 
· Este mecanismo é chamado de citotoxidade mediada por células dependente de anticorpos. 
· Um tipo especial de citoxidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), mediada por eosinófilos, desempenha um papel na defesa contra infecções de helmintos.
· A maioria é grande demais para serem fagocitados, e apresentam integumentos que os tornam resistentes a muitas substâncias microbicidas produzidas por neutrófilos e macrófagos, a resposta imune humoral aos helmintos é dminada pelos IgE. 
· A IgE osponia os helmintos e os eosinófilos, que expressam um receptor Fc de alta afinidade para IgE chamado de FcεRI, se ligando aos helmintos opsonizados. Os eosinófilos ligados são ativados para liberar os seus grânulos, que contém proteínas toxicas para helmintos.Ativação do sistema completo
· O sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de membrana celular que desempenham papéis importantes na defesa do hospedeiro contra micro-organismos e na lesão tecidual mediada por anticorpos. O termo complemento refere-se à capacidade das proteínas assistirem ou complementarem a atividade antimicrobiana dos Ac
· Fazem parte da resposta imune inata à infecção, e pelos anticorpos ligados aos MOs, como parte de imunidade adaptativa. Vias de ativação do complemento
· Existem três vias principais de ativação do complemento, e somente uma é ativada por anticorpos ligados aos antígenos, chamada de via clássica.
· A proteína mais abundante no plasma é a C3, que desempenha papéis importantes nas três vias.
· A via clássica desencadeada quando IgM ou algumas subclasses de IgG (IgG1 e IgG3) se ligam aos antígenos numa superfície celular microbiana.
· Portanto como consequência desta ligação, as regiões Fc dos anticorpos se tornam acessíveis às proteínas do complemento e duas ou mais regiões Fc se aproximam. Quando isto acontece a proteína C1 se liga a duas regiões Fc adjacentes. O c1 ligado torna-se ativo como enzima resultando então na ligação e clivagem de duas outras proteínas, C4 e C2. O complexo resultante C4b2b se IGA de modo covalente ao anticorpo e à superfície microbiana onde o anticorpo está ligado. Este complexo funciona como a “via da C3 convertase clássica”. Ocorre uma ruptura de C3. E o C3b gerado se liga de novo ao micro-organismo. Parte de C3b se liga ao complexo C4b2b e o complexo C4b2b3b funciona como C5 convertase.
· Após a ativação as etapas são as mesmas para todas as vias.
· Posterior a ativação, as etapas são iniciadas pela ligação de C5 a C5 convertase (C4b2bC3b), e a proteólise de C5 da origem a C5b. os componentes restantes, C6, C7, C8 e C9, se ligam na sequência.
· A proteína final na via é C9, polimeriza-se para formar um poro na membrana celular permitindo a passagem de águas e íons o que causa a morte da célula.
· Este poli-C9 é chamado de complexo de ataque a membrana, e sua formação é o último resultado da ativação do complemento.
· Além de suas funções efetoras o complemento também fornece estímulo para desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado, um de seus produtos de ruptura, o C3d, é identificado pelo receptor CR2 nos linfócitos B. os sinais enviados por este receptor estimulam as repostas das células B contra os micro-organismos.