Erros inatos do metabolismo

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Bianca Fernandes Luiz – T8
Err�� inat�� d� metabolism�
Definição
● Distúrbio bioquímico determinado
geneticamente, no qual um defeito em uma
proteína específica produz um bloqueio
metabólico que pode ter consequências
patológicas
● Erro genético que impacta o metabolismo
● Doenças mendelianas
Defeitos que encontramos:
● Deficiência de atividades de enzimas
essenciais
● Deficiência de cofatores ou ativadores
enzimáticos (algumas enzimas sem cofator não
funcionam corretamente)
● Defeito no transporte de determinado
composto (não consegue levar a proteína até
onde ela precisa agir)
- Alguns erros são assintomáticos e não acarretam
doenças;
- Outros são assintomáticos até que sejam
evidenciados pela ingestão de certas substâncias;
- A maioria manifesta-se com sintomas agudos e só
são compatíveis com a sobrevivência normal se a
causa do problema for eliminada
→ por isso é importante o diagnóstico precoce
Individualidade química
● Postulado por Archibald Garrod, 1902 →
estudou famílias que tinham alcaptonúria,
albinismo, cistinúria, pentosúria e percebeu
que o padrão de herança entre os membros se
igualavam as ervilhas de Mendel, então, são
doenças mendelianas, seguem o mesmo modo
de segregação
● Além disso, percebeu que cada um de nós
temos uma individualidade química→ postula
a existência da Individualidade Química
- As enzimas são determinadas através dos
nosso genes, então, elas possuem diferenças, e
por isso, alguns indivíduos reagem de forma
diferente frente a algum medicamento
● Variações de atividade enzimática entre os
seres humanos são comuns e uma minoria
dessas variantes causa doenças
Esquema de via metabólica hipotética (ajuda a entender
os erros inatos)
● Existe um substrato A, que precisa ser
transformado em um substrato B, que depois
vira C. Para isso é necessário uma enzima
- Nessa via existe uma interrupção, e o
substrato A não vira B, pois a enzima não está
atuando (pode ser por mutação no gene que
não forma enzima, ou forma uma enzima sem
função)
- O substrato A começa acumular, não tem
substrato B e consequentemente não tem C
- O substrato acumulado pode ser tóxico para o
organismo. Além disso a falta do produto B
também pode ser um problema
- Existe uma via metabólica secundária, na
qual, uma enzima com afinidade no substrato
A, faz com que surja um produto secundário
(D). Essa via secundária ocorre por causa do
acúmulo do substrato. Esse produto secundário
acaba sendo tóxico. Então, a toxicidade pode
ser por acúmulo de substrato ou pela produção
do substrato secundário
Principais características do EIM
1. São mais de 700 tipos de doenças ocasionadas
por EIM (isoladamente são raras)
● O impacto fenotípico dessas doenças é muito
grande, e o diagnóstico precoce também é
precoce, o que faz com que sejam doenças
muito estudadas e alertadas
● Incidência cumulativa é de 1:800
nascimentos (deixa de ser rara)
- Doença rara: afeta até 65:100 mil
- É importante conhecer para saber
diagnosticar e oferecer tratamento
precoce
2. Grupo heterogêneo de defeitos genéticos
● Há vários tipos de erro inato
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3. Herança
● Autossômica ou ligada ao X, recessiva
ou dominante e mitocondrial; → a
maioria é autossômica recessiva
● As mutações são herdadas (na maioria
das vezes)
● Raramente: mutação de novo e
dissomia uniparental (observada pela
primeira vez em 1988, por Arthur
Beadet, em uma paciente com fibrose
cística (HAR))
- Alguns indivíduos apresentaram uma
mutação espontânea, que só aconteceu
neles, e isso recebe o nome de
mutação de novo, ou seja, é quando a
mutação está relacionada a uma
doença genética, mas não aparece na
linhagem familiar
- Além disso, podem apresentar a
dissomia uniparental
4. Heterogeneidade genética
● Deficiência de diferentes enzimas
determinando o mesmo quadro clínico
5. Variabilidade clínica
● Formas leves, moderadas ou graves da
mesma doença
6. Apresentação variada
● Provavelmente em qualquer tecido ou
órgão corporal (acontece também do
mesmo erro inato acometendo órgãos
diferentes)
7. Diagnóstico preciso
● É importante para o tratamento e
prevenção em outros membros da
família
Consequências patológicas dos defeitos enzimáticos nos
EIM
Fenilcetonúria (FNC ou PKU)
● Nós temos um aminoácido essencial que é a
fenilalanina, que precisa ser metabolizada para
ser transformada em tirosina, que é outro
aminoácido essencial. Quem faz essa
conversão é a enzima fenilalanina hidroxilase.
Pacientes com Fenilcetonúria possuem
deficiência dessa enzima, ou produzem uma
quantidade muito baixa. Além desse paciente
ficar com acúmulo de fenilalanina, a
fenilalanina acumulada é transformada em
produtos secundários através da via metabólica
secundária. Esse produto secundário é tóxico
● A tirosina é essencial para a formação de
melanina. Se não tiver tirosina, não produz
melanina
● A fenilcetonúria é um distúrbio do
metabolismo de aminoácidos que causa uma
síndrome clínica de deficiência intelectual com
alterações cognitivas e comportamentais
Herança autossômica recessiva (HAR) (para que a
doença se manifeste, é necessário dois alelos mutados)
● Pais heterozigotos têm:
- 25% de terem filhos afetados,
- 50% de chance de terem filhos portadores
- 25% de chance de terem filhos não
portadores e não afetados.
● 98% mutações no gene PAH (é o gene que
forma a fenilalanina hidroxilase), localizado
em 12q23 – cromossomo 12 (caracteriza a
forma clássica da doença); + de 1.000
mutações diferentes (substituições, inserções e
deleções); Mais comum: (Arg408Trp) –
Substituição de C por T na primeira base do
408 códon do gene PAH (CGG408TGG);
Perda da função enzimática; Sintomas leves e
graves (variabilidade clínica)
- Ao invés de ter arginina, eu tenho a formação
de um triptofano
● Os outros 2% envolve a deficiência do BH4 (é
um cofator que ajuda a enzima a fazer a
transformação metabólica) → se eu não tenho
o cofator, a metabolização dos aminoácidos
será prejudicada (não irá zerar, mas a produção
será insuficiente) → essa condição recebe o
nome de hiperfenilalaninemia não PKU (o
paciente produz a enzima, mas não produz o
cofator)
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BH4: tetra-hidrobiopterina (cofator
para a hidroxilação da fenilalanina)
Gene PTS
Concentração de fenilalanina é apenas
10 vezes mais alta que o normal,
portanto, não causa danos cerebrais ou
danifica pouco
Algumas características clínica da PKU
Os sintomas clínicos surgem dos 3 aos 6 meses de
idade (proteção materna pré-natal)
● Peles, cabelos e olhos claros
● Hiperativas, irritáveis e hipertônicas, podendo
ter convulsões
● Incapacidade motora
● Odor a mofo na urina e no suor
● Deficiência mental
● Microcefalia
● Dermatite constante
- É necessário o tratamento preventivo para que não
desenvolva esses sintomas
- O indivíduo precisa entrar em contato com a
fenilalanina em abundância para que ele desenvolva
esses sinais e sintomas
- A fenilalanina vem da alimentação, portanto, o
paciente que possui essa doença, não pode comer
qualquer alimento
- Se o indivíduo faz uma dieta restritiva, ele não
desenvolve os sintomas, e por isso, é importante o
diagnóstico precoce, tratamento
Hipóteses sobre as causas de alguns fenótipos na
PKU
● Olhos, cabelo e pele claros - A deficiência de
tirosina acarreta na redução da formação de
melanina. Em áreas cerebrais pigmentadas,
como a substância nigra, também há alta de
pigmento.
● Odor a mofo na urina e no suor - causado pela
presença de fenilacetonas (produto secundário
tóxico).
● Deficiência mental - Uma hipótese é que a
fenilalanina em abundância venha a competir
com outros aminoácidos na transmissão
neuronal, resultando um desequilíbrio
metabólico nas células, que inibe a síntese
proteica necessária à formação de sinapses e
mielinização.
Isso tudo acontece se o paciente não fizer tratamento
preventivo
Tratamento para fenilcetonúria
● Essencialmente dietético – a partir do 1º mês
de vida, pela vida inteira (1a doença com
controle dietético);
● Restrição alimentar da ingestão de fenilalanina
por toda a vida (muitas pessoas acabam
desistindo);● Uso de suplementos alimentares de proteínas e
minerais;
● A ANVISA traz uma Tabela de Composição
de Fenilalanina em Alimentos
● A pessoa não deve ficar 100% sem
fenilalanina, o excesso que é tóxico
● O SUS dispõe do Dicloridrato de Sapropterina
para as mulheres que possuam o diagnóstico
de PKU ou hiperfenilalaninemia não-PKU,
desde que estejam gestantes (independente da
idade gestacional) ou que estejam tentando
planejar
● O SUS também oferece diagnóstico precoce
através do teste do pezinho e dieta restrita
● Mulheres em idade fértil são orientadas a
iniciar a dieta e manter níveis iguais ou
inferiores a 4mg/dl antes da concepção, assim
como durante toda a gestação
● Se a mulher apresentar altos níveis de
fenilalanina no sangue durante a gestação, o
bebê pode nascer com deficiência mental
Qual o risco que uma mãe fenilcetonúria pode
oferecer para seu filho?
Altos níveis de fenilalanina, acima de 400umol/L, no
sangue materno estão relacionados com:
Baixo peso ao nascer
Deficiência mental (100% dos casos)
Microcefalia
Malformações cardíacas
Os efeitos deletérios sobre o feto diminuem quando os
níveis de fenilalanina maternos são mantidos entre
120-400 umol/L
Podemos dizer que a fenilalanina em excesso é um
teratógeno? Sim. Existem evidências de que a
PKU-maternal é fator teratogênico que pode ser
prevenido ou modificado pela dietoterapia que controla
os níveis de fenilalanina plasmática, especialmente se
o tratamento for iniciado antes da concepção ou
durante as primeiras semanas do primeiro trimestre da
gestação
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Classificação dos EIM
Consequências patológicas dos defeitos enzimáticos
(livro de genética)
● Ausência do produto final
● Acúmulo do substrato
● Interferência nos mecanismos reguladores
● Doenças do metabolismo das porfirinas
● Doenças do metabolismo dos ácidos orgânicos
● Doenças do metabolismo do esteroides
● Doenças do metabolismo de glicogênio
Sob o ponto de vista fisiológico (Saudubray e
Charpentier, 1995)
● Grupo 1 → doenças decorrentes do defeito da
síntese ou catabolismo de moléculas
complexas (doenças de depósito)
- Sintomas permanentes, progressivos sem
relação com a ingestão de alimentos
- Tipos:
❖ Doenças lisossômicas de depósito
❖ Distúrbios da biogênese dos
peroxissomos
❖ Distúrbios da glicosilação de
glicoproteínas
● Grupo 2 → defeito no metabolismo
intermediário. Intoxicação aguda e crônica
- Sintomas são intoxicação aguda e recorrente
pelo acúmulo de compostos tóxicos. Pode
apresentar sintomas crônicos e progressivos.
- Direta relação com a ingestão alimentar
- Tipos:
❖ Aminoacidopatias (ex.: fenilcetonúria)
❖ Acidemias orgânicas
❖ Defeitos no ciclo da ureia
❖ Intolerância a carboidratos e aos
açúcares
● Grupo 3 → Deficiência na produção e
utilização de energia
- Sintomas resultantes tanto do acúmulo de
compostos tóxicos, como da deficiência na
produção de energia (fígado, músculo e
cérebro)
- Tipos:
❖ Defeitos na gliconeogênese
❖ Hiperlacticemias congênitas
❖ Defeitos na oxidação de ácidos graxos
❖ Doenças mitocondriais
Grupo 1 – Doenças do armazenamento lisossômico
● Lisossomos fazem digestão celular. Para ele
fazer digestão lisossomal, é necessário a
enzima
● Doenças relacionadas com mutações nos genes
que codificam/ produzem as hidrolases
lisossomais levam ao acúmulo de
macromoléculas biológicas no interior do
lisossomo
● Sem essa enzima, o lisossomo aumenta de
tamanho, a ponto do meio intracelular
aumentar de tamanho também podendo
levar a morte da célula
● Esse acúmulo é tóxico e pode acarretar na
morte celular ou no aumento da massa de
tecidos e órgãos
● São doenças incuráveis; muitas vezes precisam
de transplante de medula óssea e terapia de
reposição enzimática tem melhorado o
prognóstico dos indivíduos
● Ex.: doença de Hunter, adrenoleucodistrofia
(doença peroxissoma)
Doença de Hunter
● Mucopolissacaridose tipo II
● É uma herança recessiva ligada ao X
● A deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase
leva ao acúmulo de glicosaminoglicanos nos
lisossomos (cada enzima está relacionada a
falta de alguma enzima lisossomal)
● Características fenotípicas: face de gárgula,
nanismo, surdez, deficiência mental, defeitos
cardíacos, fígado e baço aumentado
Doenças peroxissomais
● Peroxissomos são organelas celulares que
contém mais de 50 enzimas envolvidas na
oxidação dos ácidos graxos e na biossíntese do
colesterol
● Não está relacionada apenas com a falta dessas
enzimas, mas também com formação do
peroxissomo
● Há 2 tipos de doenças:
- As que afetam a biogênese dos peroxissomos
- As que envolvem deficiências enzimáticas
isoladas
Adrenoleucodistrofia
● Herança recessiva ligada ao X
● A deficiência da enzima CoA-sintase de ácidos
graxos de cadeia muito longa impede que essa
gordura entre nos peroxissomos → esse
acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito
longa leva à desmielinização progressiva do
sistema nervoso central (SNC) (cérebro e
medula espinhal)
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● Características Fenotípicas: Deterioração
mental, alterações comportamentais,
insuficiência adrenocortical etc. O tratamento
com o óleo de Lorenzo diminui os níveis de
ácidos graxos de cadeias muito longas, mas
não é eficaz nos pacientes sintomáticos
Grupo 2
Galactosemia
● Herança autossômica recessiva
● O erro é defeito na enzima, levando ao
acúmulo de galactose nas células sanguíneas,
no fígado, no cérebro e nos rins
● Normalmente, a galactose-1-fosfato precisa ser
transformada em glicose-1-fosfato, através da
enzima galactose-1-fosfato-uridiltransferase
● O bebê que não é diagnosticado com a doença,
e consome alimentos com galactose, ele pode
apresentar: vômitos, diarreia, desidratação,
icterícia, desnutrição e atraso no
desenvolvimento. Se não tratada, leva a
cirrose, hepatoesplenomegalia, galactosúria,
catarata e deficiência mental. Em mulheres,
deficiência ovariana
Grupo 3
Doença de Von Gierke
● Herança autossômica recessiva
● A deficiência da enzima glicose-6-fosfatase
leva à dificuldade na obtenção da glicose a
partir de suas reservas de glicogênio
(glicogenólise) e a partir da gliconeogênese. O
glicogênio se acumula no fígado e rins
● Características fenotípicas: hepatomegalia,
hipoglicemia, fraqueza muscular, insuficiência
cardíaca
Como detectar os EIM após o nascimento
Pelo SUS, até 2021, teste do pezinho identificava as
seguintes doenças:
1. Fenilcetonúria
2. Hipotireoidismo congênito
3. Anemia falciforme e outras hemoglobinopatias
4. Fibrose cística
5. Deficiência de biotinidase
6. Hiperplasia adrenal congênita
LEI no 14.154, de 26 de maio de 2021 – amplia para
50 o número de doenças rastreadas e estabelece a
implementação de forma escalonada, de acordo com a
seguinte ordem de progressão:
Os critérios das doenças que participam do teste do
pezinho são as que possuem impacto grande, mas que
também tenham tratamento
● O teste realiza a triagem
● Os recém-nascidos que apresentarem resultado
positivo na triagem neonatal devem realizar
exames específicos para confirmação
(diagnóstico)
● Ideal é que seja realizado entre o 3º e o 5º dia
- Antes das 48 horas de vida influência das
alterações hormonais e metabólicas (por isso é
realizado a partir do 3º dia). Demoram de dois
a três dias para atingir o equilíbrio (necessito
de urgência para identificar essas doenças, por
isso até o 5º dia)
● A coleta tardia pode impedir que a suspeita e o
diagnóstico sejam feitos no tempo correto e
atrasar as intervenções e tratamento específico
Importância do diagnóstico dos EIM
● Diagnóstico preciso é importante para o
tratamento precoce
● Diminuir ou evitar consequências graves
● Diminuir angústia da família
● Aconselhamento genético: prevenção em
outros membros da família
O suporte para pacientes e familiares com EIM é
multidisciplinar
Perspectivas de tratamento
● Agentes farmacológicos
● Reposição enzimática
● Transplante de órgãos, uso de células-tronco
● Terapia gênica (é um tratamento que introduz
no organismo genes saudáveis)
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