Hemoglobinopatias, anemias hemolíticas e hemoparasitoses

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Hemoglobinopatias, anemias hemolíticas e hemoparasitoses
Prof.ª Patricia Fernanda Rosa de Siqueira
Descrição
Diagnóstico laboratorial e clínico das hemoglobinopatias, anemias
hemolíticas e hemoparasitoses.
Propósito
Compreender os aspectos laboratoriais das hemoglobinopatias,
anemias hemolíticas e hemoparasitoses auxiliará na interpretação
diferencial dos exames laboratoriais de pacientes com anemias.
Preparação
Acesse um dicionário médico on-line para consultar as doenças
relatadas neste conteúdo.
Objetivos
Módulo 1
Hemoglobinopatias: doença falciforme
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Descrever as hemoglobinopatias e as características laboratoriais da
doença falciforme.
Módulo 2
Talassemias e hemoparasitoses
Descrever as talassemias, as hemoparasitoses e o diagnóstico
laboratorial dessas doenças.
Módulo 3
Anemias hemolíticas
Reconhecer as anemias hemolíticas e os métodos laboratoriais
empregados no diagnóstico.
Introdução
A anemia é caracterizada pela diminuição dos níveis de
hemoglobina, podendo ou não estar acompanhada da diminuição
da contagem global de eritrócitos e causando diferentes
manifestações clínicas. As anemias são causadas por vários
fatores: a carência alimentar gera as anemias microcíticas,
enquanto a anemia por deficiência de ferro ou a macrocítica é
causada por uma deficiência de vitamina B12 e ácido fólico.
Entretanto, as anemias também podem ser ocasionadas pela
associação com outras doenças, como, por exemplo, neoplasias,
doença renal crônica e defeitos genéticos que modificam
qualitativamente a síntese de hemoglobinas, caso da anemia
falciforme, e/ou quantitativamente, como acontece nas

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talassemias. Ocorrem ainda alterações em enzimas importantes,
como a deficiência na enzima G6DP (necessária para a
detoxificação dos agentes oxidantes produzidos pelo estresse
oxidativo metabólico nos eritrócitos), além da modificação de
proteínas que são componentes da membrana eritrocitária, o que
ocorre na esferocitose.
Além disso, outras alterações provocam a destruição dos
eritrócitos. Entre elas, destacamos lesão mecânica,
medicamentos, anticorpos e doenças parasitárias, como a
malária.
Ao longo deste conteúdo, estudaremos as características, as
manifestações clínicas e o diagnóstico laboratorial das
hemoglobinopatias (doença falciforme e talassemias) e das
hemoparasitoses, assim como da anemia hemolítica.
1 - Hemoglobinopatias: doença falciforme
Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever as hemoglobinopatias e as
características laboratoriais da doença falciforme.
Hemoglobina
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Cadeias globínicas
A molécula de hemoglobina é composta por duas cadeias globínicas do
tipo alfa e duas do tipo beta, formando um tetrâmero. Entretanto, essa
composição não é encontrada durante a vida embrionária e o período
fetal.
Mas como isso é possível? A produção das cadeias globínicas que
compõem a hemoglobina depende da expressão de genes organizados
em dois agrupamentos:
Agrupamento alfa (α)
Localizado no cromossomo 16, que contém os genes responsáveis pela
produção das cadeias α da hemoglobina do adulto e das cadeias zeta
(ζ), uma globina do período embrionário.
Agrupamento beta (β)
Encontrado no cromossomo 11, que engloba o gene épsilon (ε), o gama
(γ) e os genes beta (β) e delta (δ).
Na imagem a seguir, podemos ver detalhadamente a localização dos
genes nesses agrupamentos:
Localização dos genes responsáveis pela síntese das cadeias globínicas nos cromossomos 11 e
16.
Durante as fases embrionária, fetal e pós-nascimento, ocorre a
expressão de diferentes genes nos agrupamentos da α-globina e da β-
globina. O padrão de expressão desses genes nos agrupamentos sofre
alterações de acordo com o estágio de desenvolvimento do indivíduo,
como podemos observar a seguir:
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Fase do
desenvolvimento
Hemoglobinas produzidas
Embrionária
Gower -1 (ζ2ε2)
Portland (ζ2γ2)
Gower-2 (α2ε2)
Fetal
Fetal (α2γ2) – 90 a 100 %
HbA e HbA2 – começam a ser
produzidas em quantidades até o
nascimento
Pós-nascimento (após 6
meses de vida)
A (α2β2) – 96 a 98%
A2 (α2δ2) – 2 a 4%
Fetal (α2γ2) – 0 a 1%
Quadro - Perfil de hemoglobinas produzidas em cada fase do desenvolvimento humano.
Patricia Fernanda Rosa de Siqueira
Após o nascimento, a hemoglobina fetal é gradativamente substituída
pela HbA e pela HbA2. A hemoglobina A é a predominante no perfil de
hemoglobinas normais; assim, seus parâmetros moleculares, genéticos
e físico-químicos são usados para a comparação com hemoglobinas
variantes (HbS, HbC, hemoglobinas instáveis etc.) e outras normais (Hb
embrionárias, HbA2 e Hb fetal).
Quando ocorrem mutações, deleções, inserções ou qualquer alteração
na estrutura dos genes responsáveis pela síntese das hemoglobinas
normais, a produção de hemoglobina pode ser alterada. A hemoglobina
S, por exemplo, é produzida quando há uma substituição do ácido
glutâmico da posição 6 da cadeia polipeptídica da B-globina por uma
valina devido à troca da base nitrogenada adenina (A) pela timina (T),
como podemos ver na comparação adiante.
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Normal
Mutação pontual (missense)
Introdução às hemoglobinopatias
As hemoglobinopatias são condições relacionadas a modificações
genéticas que podem afetar a síntese das hemoglobinas de duas
formas:
Qualitativamente
Ocorre com a produção
de hemoglobinas que
possuem diferenças
estruturais na
comparação com a
HbA. Exemplo: anemia
falciforme.
Quantitativamente
Quando as alterações
em genes provocam a
diminuição da produção
de uma das cadeias
globínicas. Exemplo:
talassemias.

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Principais hemoglobinopatias
Conheceremos agora mais detalhes sobre as principais
hemoglobinopatias variantes que causam alterações qualitativas na
produção da hemoglobina.
Em geral, as hemoglobinas variantes são produzidas devido a trocas na
sequência de nucleotídeos que provocam substituições de aminoácidos
na cadeia polipeptídica da globina correspondente. Essas variações
alteram a estrutura da hemoglobina e suas propriedades físico-
químicas, como está exemplificado a seguir:
Hemoglobinopatia Alteração proteica Local de alteraç
HbS (βs) Ac. Glut > Val
6a posição β
globina
HbC (βc) Ac. Glut > Lis
6a posição β
globina
HbD (βd) Ac. Glut > Gli
121a posição β
globina
HbE (βe) Ac. Glut > Lis
26a posição β
globina
HbO (βo) Ac. Glut > Lis
121a posição β
globina
Quadro - Hemoglobinas variantes e suas respectivas alterações proteicas em relação à HbA.
Adaptado de: OLIVEIRA, 2007, p. 268.
Nem todas as hemoglobinas que apresentam variações estruturais
provocam alterações clínicas e/ou laboratoriais significantes. Existem
atualmente mais de mil hemoglobinas variantes descritas que podem
ser classificadas em grupos distintos de acordo com o desfecho
causado pela sua alteração estrutural.
Veja alguns exemplos:
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Classificação da
alteração estruturalCaracterísticas Exemplos
Hemoglobinas de
agregação
As hemoglobinas
formam cristais no
interior dos
eritrócitos.
HbS e HbC
Hemoglobinas
instáveis
Graus variáveis de
manifestações
clínicas e
hematológicas.
Hb Hirosaki, Hb
Moscova, Hb
Guantanamo
Hemoglobinas com
alterações
funcionais
Provocam
alteração de
afinidade da
hemoglobina pelo
oxigênio (aumento
ou diminuição).
Pode haver
eritrocitose, anemia
hemolítica ou
produção de meta-
hemoglobina.
Hb Kansas, Hb M
Saskatoon, Hb
Hiroshima
Hemoglobinas sem
alterações
fisiológicas
Constituem a
maioria das
hemoglobinas
variantes.
Hb F Texas, HbB
Hemoglobinas com
fenótipos
talassêmicos
Fenótipo de
talassemia menor.
Hb Fort Worth, H
Tangariki
Quadro - Hemoglobinas variantes e suas características.
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As variantes de hemoglobinas mais comuns e mais importantes
incluem as hemoglobinas E, S, C e algumas talassemias.
Você já ouviu falar do teste do pezinho?
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Instituído no Sistema Único de Saúde (SUS) em 2001, esse teste é
conhecido como Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). Ele
deve ser realizado entre o 3º e o 5º dia de vida do recém-nascido a partir
da coleta de sangue do pé do bebê.
Atualmente, são investigadas seis doenças genéticas ou congênitas,
incluindo as hemoglobinopatias (mais frequentemente, as doenças
falciformes). Seu objetivo é identificar os portadores de doenças, as
quais, se não forem tratadas precocemente, poderão comprometer o
desenvolvimento das crianças.
Saiba mais
Em 2021, foi sancionada a Lei n° 14.154, que ampliou o número de
doenças investigadas no PNTN. O estudo mais abrangente será
implementado de forma escalonada e passará a contemplar 14 grupos
de doenças.
Quer saber mais sobre o teste do pezinho? Não perca o vídeo a seguir!
Triagem neonatal - teste do pezinho
A especialista Patricia Fernanda Rosa de Siqueira fala sobre abordagem
diagnóstica precoce das hemoglobinopatias.

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Doenças falciformes
As doenças falciformes são caracterizadas pela produção da
hemoglobina S (HbS). A mutação que origina essa produção pode ser
transmitida aos descendentes.
Caso essa mutação seja herdada do pai e da mãe, o indivíduo será
homozigoto para o gene da HbS (padrão HbSS), característico da
anemia falciforme. Caso a herança venha somente do pai ou apenas da
mãe, ele possuirá o traço falcêmico, pois será heterozigoto para o gene
da HbS (padrão HbAS), não apresentando, em geral, um sintoma
relacionado à falcização dos eritrócitos.
Ao nascer, o bebê possui grande percentual de hemoglobina fetal (HbF),
que tem alta afinidade com o oxigênio e o protege de episódios de
falcização. O percentual da HbF diminui até os 6 meses de idade. Essa
fase costuma ser característica do início do aparecimento dos primeiros
sintomas, já que os eritrócitos com HbS em baixas tensões de oxigênio
sofrem uma deformação e adquirem formato de foice (falcização ou
afoiçamento).
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Hemácia normal e hemácia falciforme.
Além disso, as moléculas de HbS, quando desoxigenadas, sofrem
agregação em longos polímeros e tornam o eritrócito rígido, sem a
maleabilidade característica do eritrócito que possui a HbA em seu
interior. Isso dificulta a movimentação dessas células na circulação,
pois são mais rígidas e facilmente agregáveis, podendo bloquear a
passagem do sangue em vasos sanguíneos da microcirculação.
Quando isso ocorre, o paciente pode sofrer com crises álgicas,
infecções e danos crônicos em diversos órgãos. Na sequência,
demonstraremos tal processo de comprometimento da circulação
sanguínea:
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Circulação com eritrócitos normais.
Circulação com eritrócitos falciformes.
A anemia decorrente da doença falciforme é resultado dos episódios de
afoiçamento que, ao longo do tempo, promovem um dano irreversível na
membrana do eritrócito e sua destruição (hemólise).
As doenças falciformes são muito complexas, havendo diversas
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intercorrências. Por conta disso, elas necessitam de tratamento e
acompanhamento contínuos.
Nesse processo, a qualidade de vida do paciente é comprometida não
só no âmbito da saúde física, mas também no contexto social, que
envolve educação, emprego e interações sociais.
Entre as doenças falciformes, há duplos heterozigotos para
hemoglobinas distintas, como HbS e HbC, embora a HbS esteja sempre
presente nessa combinação.
Doença falciforme com dupla heterozigose para HbS e HbC – célula falciforme e diversos
eritrócitos em alvo.
Existem também associações entre as talassemias e a HbS. Os
diferentes genótipos das doenças falciformes estão relacionados aos
variados quadros clínicos e aos distintos perfis de distribuição das
hemoglobinas, como podemos observar adiante:
Interações VGM % HbS
AS Normal 35–38
SS Normal 88–93
S/β0-talassemia Diminuído 88–93
S/β+-talassemia Diminuído 50–93
S / PHHF Normal 65–80
AS / α+-talassemia Normal/ Diminuído 28–35
AS / α0-talassemia Diminuído 20–30
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Interações VGM % HbS
SS / α talassemia Normal/ Diminuído 88–93
Quadro - Perfil de hemoglobinas e do VGM nas doenças falciformes em adultos.
LEWIS; BAIN; BATES, 2006, p. 227.
Diagnóstico laboratorial das doenças
falciformes
Cromatogra�a líquida de alta
e�ciência (CLAE)
O principal teste diagnóstico das doenças falciformes é a análise do
perfil de hemoglobinas. Essa pesquisa pode ser feita a partir da técnica
de CLAE, que identifica as hemoglobinas de acordo com o tempo que
elas levam para serem eluídas da coluna cromatográfica e, ao mesmo
tempo, permite quantificá-las.
Exemplo esquemático de separação de uma mistura de hemoglobinas usando CLAE.
Podemos observar a seguir os resultados da CLAE de um indivíduo
heterozigoto para HbS e de outro com o padrão de normalidade
(qualitativo e quantitativo) das hemoglobinas (HbA, HbA2 e HbF).
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CLAE de um indivíduo heterozigoto para HbS.
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CLAE de um indivíduo com o padrão de normalidade de HbAA.
Eletroforese de hemoglobina
A CLAE é uma técnica muito eficiente e precisa. No entanto, recomenda-
se confirmar o resultado obtido por ela utilizando as eletroforeses de
hemoglobinas nos meios alcalino e ácido. Isso é necessário por haver
hemoglobinas que podem se sobrepor nas frações eluídas na CLAE.
As eletroforeses auxiliam a identificação qualitativa das hemoglobinas.
Adiante, podemos compreender melhor a diferença entre as
eletroforeses alcalina e ácida e observar a representação das posições
das hemoglobinas nas eletroforeses nos meios alcalino e ácido.
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Eletroforese alcalina
No meio alcalino, a HbS move-se eletricamente de forma mais
lenta que a HbA, pois a mudança do ácido glutâmico para a
valina na posição 6 da cadeia da B-globinaprovoca uma
mudança de carga elétrica em relação à HbA, tornando-a
menos negativa.
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Eletroforese ácida
A eletroforese em meio ácido faz com que possamos distinguir
a HbS da HbD, pois ambas correm na mesma posição na
eletroforese em meio alcalino. Além disso, essa metodologia
nos permite diferenciar a HbS de outras hemoglobinas
variantes que migram na mesma posição na eletroforese em
meio alcalino.
Sempre que um bebê é identificado com alguma hemoglobina variante,
a recomendação é que seus pais também realizem a investigação do
perfil de hemoglobina para conhecerem a possibilidade de transmissão
a outros filhos de genes possivelmente relacionados a
hemoglobinopatias.
Hemograma
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No hemograma, os achados mais característicos de pacientes com
doenças falciformes são:
Níveis baixos de hemoglobina;
Eritrócitos normocíticos e normocrômicos na anemia falciforme e
microcíticos quando há uma interação da HbS com talassemia;
Exibição por hematoscopia de eritrócitos em forma de foice
(falciforme) e de alvo, assim como em outras formas: anisocitose,
policromasia, corpos de Howell-Jolly, pontilhados basófilos e
eritroblastos;
Contagem de reticulócitos (geralmente aumentada devido à
hemólise intensa);
Pesquisa de HbH na coloração de reticulócitos (quando presente,
estabelece interação do genótipo de HbS e alfa-talassemia).
Esta imagem apresenta uma amostra de paciente com hemácias
falciformes:
Hemácias falciformes — hemoglobina S .
Exames de bioquímica
Na avaliação bioquímica, consideramos a:
 Dosagem de ferritina sérica
Como alguns pacientes falciformes costumam
receber transfusões de concentrado de eritrócitos,
d b d f i
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Teste de falcização
O teste de falcização (ou afoiçamento) é positivo quando há presença
de HbS, mesmo em heterozigose. Falando em testes de falcização, você
sabe como eles são feitos?
Os eritrócitos são submetidos a uma droga redutora, o ditionito de
sódio, que promove a desoxigenação da hemoglobina. Na presença da
HbS, observa-se a falcização de eritrócitos ao microscópio em um
microambiente formado entre lâmina e lamínula. Trata-se de um teste
qualitativo que não apresenta boa sensibilidade e reprodutibilidade nem
permite a identificação das associações genéticas da HbS.
pode ocorrer uma sobrecarga de ferro; assim, os
níveis de ferritina podem estar elevados.
 Dosagem de bilirrubina
A hemólise contribui para a elevação da
concentração de bilirrubina indireta.
 Dosagem de ácido úrico
Pode estar elevado devido à hemólise.
 Dosagem de lactato desidrogenase (LDH)
É um sensível marcador para crises hemolíticas,
pois é encontrada em músculos, fígado, rins e
eritrócitos.
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Teste de falcização em lâmina.
Teste de solubilidade
Em solução hipertônica contendo ditionito de sódio, o agente redutor, a
HbS, é menos solúvel que a HbA.
Submetendo o sangue do paciente a essa solução, a turvação da
solução indica a presença da HbS. A hemoglobina C Harlem também
apresenta teste de solubilidade positivo. Trata-se de um teste qualitativo
que apresenta baixa reprodutibilidade.
Diagnóstico das outras
hemoglobinopatias variantes
Conhecemos a doença falciforme, mas vimos que existem outras
hemoglobinas variantes. As hemoglobinas C e D são, após a
hemoglobina S, algumas das mais frequentes.
Mas como podemos identificá-las? Observe adiante um resumo sobre
as características clínicas e o diagnóstico diferencial das hemoglobinas
C e D.
Tipo de
hemoglobinopatia
Heterozigose HbC
(HbAC)
Homozigose Hb
(HbCC)
Manifestações
clínicas
Portador
assintomático
Anemia de grau
variado (leve a
moderada)
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Tipo de
hemoglobinopatia
Heterozigose HbC
(HbAC)
Homozigose Hb
(HbCC)
Eletroforese
HbC ≠ HbC Harlem
(correm na mesma
posição na
eletroforese, mas
HbC Harlem tem
teste de
solubilidade
positivo, é
insolúvel)
HbC ≠ HbC Harle
(correm na mes
posição na
eletroforese, ma
HbC Harlem tem
teste de
solubilidade
positivo, é
insolúvel)
Teste de
solubilidade
Normal Normal
Sangue periférico/
teste de
afoiçamento
Eritrócitos em alvo
em quantidade
variável
Eritrócitos em a
e cristais de HbC
Quadro - Outras hemoglobinas variantes mais frequentes.
Patricia Fernanda Rosa de Siqueira
Veja agora um exemplo de eritrócitos em alvo:
Numerosos eritrócitos em alvo – homozigoto para hemoglobina C.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Vimos que as doenças falciformes são muito complexas; com
diversas intercorrências, elas demandam tratamento e
acompanhamento contínuos. A qualidade de vida do paciente é
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comprometida não só no âmbito da saúde física, mas também no
contexto social, que envolve educação, emprego e interações
sociais. Sobre essas doenças, analise as afirmativas a seguir:
I. A hemoglobina S, quando desoxigenada, sofre agregação em
polímeros que tornam rígido o eritrócito e fazem com que ele
adquira a forma de foice.
II. Um indivíduo produz apenas um tipo de hemoglobina variante.
III. Os eritrócitos falciformes prejudicam o fluxo sanguíneo nos
pequenos vasos e provocam danos em diversos órgãos e tecidos.
É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa B está correta.
Entre as doenças falciformes, existem duplos heterozigotos para
hemoglobinas distintas, embora a HbS esteja sempre presente
nessa combinação. Também há associações entre talassemias e a
HbS.
Questão 2
Vimos que a CLAE é uma técnica muito eficiente e precisa, mas
devemos confirmar o resultado obtido pela eletroforese de
hemoglobinas. Sobre a eletroforese, assinale a alternativa correta.
A I e II
B I e III
C I
D II e III
E II
A
A eletroforese deve ser feita, pois existem
hemoglobinas que podem ter frações eluídas juntas
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Parabéns! A alternativa A está correta.
Na CLAE, há frações que podem se sobrepor; por isso, a
eletroforese tem de ser feita como exame confirmatório, podendo
ser realizada nos meios alcalino e ácido. No meio ácido, é possível
distinguir a HbS da HbD e diferenciar a HbS de outras hemoglobinas
variantes. No meio alcalino, essas hemoglobinas migram na
mesma posição. Já a HbS, nesse meio, move-se eletricamente de
forma mais lenta que a HbA. Por fim, consegue-se verificar a HbF
tanto no meio ácido como no alcalino.
pela CLAE.
B
No meio alcalino, a HbS move-se eletricamente de
forma mais rápida que a HbA.
C
A eletroforese em meio alcalino nos permite
distinguir a HbS da HbD.
D
A eletroforese em meio ácido nos permite
determinar HbF, fração que não é vista em meio
alcalino.
E
A eletroforese em meio alcalino diferencia a HbS de
outras hemoglobinas variantes que migram na
mesma posição na eletroforese em meio alcalino.
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2 - Talassemias e hemoparasitoses
Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever as talassemias, as hemoparasitoses e o
diagnóstico laboratorial dessas doenças.
Hemoglobinopatias: talassemias
Conceitos e classi�cações das
talassemias
Nas talassemias, ocorre a produção desequilibrada das cadeias alfa e
das cadeias não alfa devido à ausência ou à diminuição da síntese de
uma ou mais cadeias globínicas. O excesso de produção de uma dessas
cadeias se acumula nas células como um produto instável e precipita,
causando alterações na membrana do eritrócito que levam à destruição
prematura das células.
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As talassemias são classificadas em α, β, γ, δ, δβ e γδβ de acordo com a
cadeia que tem sua produção alterada. As mais frequentes são as α e β
talassemias, que se apresentam como anemias microcíticas e
hipocrômicas em razão da produção inadequada de hemoglobina.
Atenção!
O desequilíbrio na produção das cadeias globínicas causa eritropoiese
ineficaz, produção insuficiente de hemoglobina, hemólise e anemia em
grau variável. As manifestações clínicas variam da microcitose
assintomática até a anemia extrema, que, incompatível com a vida, pode
causar morte intrauterina.
Alfa-talassemia
Como já aprendemos, existem dois genes α em cada cromossomo 16. A
α-talassemia pode ser causada pela deleção de um ou de ambos os
genes da α-globina situados em cada um desses cromossomos.
αα/αα
Genótipo normal de um indivíduo quando os quatro genes α são
funcionais. As alterações nesses genes podem gerar a diminuição ou a
total falta da produção de cadeias α-globínicas.
α+-talassemia
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Quando um dos genes α do alelo está envolvido na redução da síntese
das cadeias α-globínicas.
α°-talassemia
Quando os dois genes α do mesmo alelo não estão funcionais e não há
produção de cadeias α-globínicas.
O fenótipo da α-talassemia depende do número de genes α afetados e
do tipo de mutação que ocorre neles. Veja as diferentes possibilidades a
seguir (em que αTα é o gene alfa inativo devido à mutação pontual e -α,
o gene alfa inativo devido à uma deleção).
Tipo Defeito genético Fenótipo
α+-talassemia
(heterozigoto -
portador
silencioso)
(-α/αα) ou (αα/αTα)
Alterações
hematológicas
mínimas ou
ausentes
α+-talassemia
(homozigoto - traço
talassêmico)
(-α/-α) ou (αTα/αTα)
Microcitose e
hipocromia
discretas
α0-talassemia
(heterozigoto -
traço talassêmico)
(--/αα)
Microcitose e
hipocromia
discretas
Interação α0-
talassemia e α+-
talassemia (doença
da HbH)
(--/-α) ou (--/αTα)
Anemia hemolít
moderada,
microcitose e
hipocromia
moderadas,
inclusões de Hb
anisopoiquilocit
e reticulocitose
α0-talassemia
(homozigoto -
hidropisia fetal)
(--/--) Morte fetal ou
intrauterina, ane
severa incompa
com a vida,
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Tipo Defeito genético Fenótipo
anisopoiquilocit
e eritroblastose
Quadro - Fenótipo da α-talassemia de acordo com o número de genes α afetados e o tipo de
mutação.
Patricia Fernanda Rosa de Siqueira
Beta-talassemia
Cada cromossomo 11 possui um gene β, que é responsável pela síntese
de uma cadeia β-globínica. Nas β-talassemias, ocorrem substituições de
bases em éxons, íntrons ou regiões promotoras dos genes β.
O defeito em um gene β resulta na β-talassemia traço ou minor com
anemia microcítica discreta e indivíduos assintomáticos. Quando os
dois genes não são funcionais, o paciente apresenta β-talassemia maior
e o diagnóstico se faz logo após o nascimento. Existe ainda a
possibilidade de haver um grau intermediário de atividade do gene da β-
globina, produzindo o fenótipo de β-talassemia intermédia.
Observe adiante algumas características laboratoriais dos pacientes
com β-talassemia que permitem uma correlação com o nível de
acometimento dos genes β:

Beta-talassemia menor Heterozigose simples
para β+ (β+/ β) ou β° (β°/ β)
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VGM: 55,0–68,0fL
RDW: Normal ou elevado
Concentração de Hb: 9,8–12,0g/dL (mulheres) e 10,5–14,5g/dL
(homens)
Número de eritrócitos: Aumentado
HbA: Presente
HBA2: 4–8%
HbF: 0–5%

Beta-talassemia maior Homozigose para β+
(β+/ β+) ou dupla heterozigose (β+/ β°)
VGM: < 65,0fL
RDW: Elevado
Concentração de Hb: 6,0–9,0g/dL
Número de eritrócitos: Aumentado
HbA: Bastante diminuída, mas presente
HBA2: 4–8%
HbF: 50–90%

Beta-talassemia maior Homozigose para (β°/
β°)
VGM: < 60,0fL
RDW: Elevado ou muito elevado
Concentração de Hb: 3,0–7,0g/dL (dependente de transfusão)
Número de eritrócitos: aumentado
HbA: Ausente
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HBA2: Elevada
HbF: 95–100%
Dependendo do grau de acometimento dos genes β, o paciente pode
apresentar hepatoesplenomegalia, crescimento deficiente, hiperplasia
maxilar (causada por deformação óssea devido à hiperplasia eritroide
da medula óssea) e anemia dependente de transfusão.
Diagnóstico laboratorial das
talassemias
Análise do per�l de hemoglobinas
O acúmulo e a formação de agregados instáveis das cadeias globínicas
excedentes causam a destruição prematura de eritroblastos na medula
óssea (eritropoiese ineficaz), além de propiciarem a hemólise dos
eritrócitos no sangue. A análise do perfil de hemoglobinas é feita pela
CLAE, que apresenta resultados diferentes entre a α-talassemia e β-
talassemia.
O excesso de cadeias β ou ϒ leva à formação de hemoglobinas
instáveis que precipitam no eritrócito e contribuem para a
destruição da célula. No recém-nascido, são identificados
tetrâmeros de cadeias globínicas ϒ excedentes que formam a
hemoglobina Bart’s. Quando a hemoglobina A passa a ser a
predominante, as cadeias globínicas β formam os tetrâmeros,
conhecidos como hemoglobina H. Na α-talassemia, é possível
identificar em alguns fenótipos a HbH (em crianças ou adultos)
ou a Hb Bart’s (em recém-nascidos). O percentual de HbA2
costuma ser próximo a 3%, situando-se dentro da faixa de
normalidade (2,0–3,5%).
Alfa-talassemia 
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A principal característica observada é o aumento do percentual
de HbA2 (α2δ2), normalmente igual ou superior a 4%.
Hemograma e exames de bioquímica
Como já aprendemos, as talassemias são anemias microcíticas e
hipocrômicas. A investigação inicial dessas anemias começa sempre
com a avaliação da cinética de ferro, na qual encontraremos:
Dosagem de ferritina sérica: Valores normais a elevados nos casos
de talassemias dependentes de transfusão.
Avaliação da bioquímica do ferro: Ferro sérico, capacidade total de
ligação ao ferro, capacidade latente de ligação ao ferro e índice de
saturação de transferrina ‒ valores dentro dos parâmetros de
normalidade.
Para diferenciar da anemia ferropriva, há outros exames úteis, como a
contagem de reticulócitos (% e número absoluto), que pode estar
normal ou elevada a depender do nível de comprometimento da
produção das cadeias globínicas.
Também utilizamos a coloração com azul de cresil brilhante para
evidenciar precipitados de HbH intraeritrocitários, que podem ser
observados eventualmente nos portadores assintomáticos ou com traço
α-talassêmico, sendo mais frequentes na α-talassemia com deleção de
três genes α (doença da HbH). Na imagem a seguir, podemos ver os
precipitados de HbH em dois eritrócitos (com o aspecto de bolade
golfe) sinalizados com setas.
Beta-talassemia 
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Coloração com azul de cresil brilhante para pesquisa de HbH em eritrócitos.
Além dos exames já mencionados, também devemos considerar o
hemograma e a hematoscopia.
Hemograma: Em geral, há um alto número de eritrócitos, cuja
anemia varia desde discreta até intensa, que se correlaciona ao
número de genes afetado.
Hematoscopia: Em pacientes com α-talassemia, os eritrócitos são
microcíticos e hipocrômicos, havendo uma poiquilocitose de
discreta a intensa. Nos pacientes com β-talassemia, a
poiquilocitose costuma ser mais expressiva com células em alvo e
dacriócitos (eritrócitos em forma de lágrima).
Também podem ser observados: pontilhado basófilo, corpúsculo de
Howell-Jolly e policromasia discreta a intensa, dependendo do
comprometimento na síntese das cadeias β-globínicas.
Hemácias com pontilhado basófilo (seta).
Diagnóstico molecular
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A análise molecular para a pesquisa das principais deleções
relacionadas à alfa-talassemia (-α3,7 e -α4,2) ou às outras deleções
permite o diagnóstico diferencial definitivo. Mais à frente, podemos ver a
foto de um gel de agarose feita após a reação em cadeia da polimerase
(PCR) para investigação da deleção -α3,7 em alguns pacientes e nos
controles positivo (com deleção) e negativo (sem deleção).
Note o padrão de bandas encontrado em cada uma das amostras
observadas. A comparação deve ser feita em relação ao controle
negativo (linha 8) e positivo (linha 9).
PCR para investigação da deleção -α3,7 para o diagnóstico da α-talassemia.
A pesquisa das principais mutações relacionadas à β-talassemia pela
análise molecular contribui, por sua vez, para o diagnóstico diferencial
definitivo. Entretanto, o diagnóstico é feito clinicamente e por meio de
eritrograma e CLAE compatíveis. A investigação dos familiares é
sempre recomendada para o melhor esclarecimento do diagnóstico por
se tratar de doenças transmitidas hereditariamente.
Se você está confuso, fique tranquilo, pois apresentaremos um esquema
resumindo a conduta para a investigação laboratorial das talassemias (α
ou β). Como você já sabe, a investigação deve começar sempre com a
avaliação da cinética do ferro.
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Conduta para investigação laboratorial da α-talassemia e da β-talassemia.
Caso se identifique uma deficiência de ferro, é recomendado fazer a sua
reposição e que o paciente seja reavaliado posteriormente. Caso a
microcitose e a hipocromia se mantenham após a regularização das
reservas de ferro, a indicação é realizar uma investigação para o
diagnóstico de talassemia.
Diagnóstico laboratorial das
talassemias
A especialista Gabriela Cardoso explica como é realizado o diagnóstico
laboratorial e quais são os achados laboratoriais encontrados nas
talassemias alfa e beta, diferenciando os dois tipos de anemias.
Hemoparasitoses

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A presença de parasitas no interior das hemácias pode ocasionar a
hemólise dos eritrócitos, que causa uma anemia hemolítica classificada
como não imunológica, pois a lise das hemácias não é ocasionada
pelas células do sistema imunológico. As anemias hemolíticas
imunológicas (autoimune e aloimunes) serão estudadas mais adiante.
O caso mais clássico é o provocado pelas espécies de Plasmodium,
agente etiológico da malária. No Brasil, a Região Amazônica tem uma
elevada incidência dessa doença, que é potencialmente grave.
Ilustração demonstrando a ação do Plasmodium nas hemácias.
Plasmodium spp., malária e anemia
hemolítica
A malária é transmitida pela picada da fêmea infectada do mosquito
Anopheles sp., que pode introduzir no organismo humano uma das
espécies de Plasmodium com capacidade de infectá-lo: P. falciparum, P.
ovale, P. vivax e P. malariae. Os casos mais graves costumam se
relacionar à infecção por P. falciparum.
O protozoário se instala inicialmente nas células da pele e do fígado,
onde amadurece e se multiplica. Depois, ele atinge a corrente sanguínea
e invade os eritrócitos, degradando a hemoglobina e utilizando os
aminoácidos da globina para a síntese de suas proteínas.
Ocorre a liberação do grupamento heme da hemoglobina armazenado
no eritrócito na forma de hemozoína (pigmento malárico) e ingerido
pelos fagócitos - em especial, pelos macrófagos presentes no baço.
Desse modo, ocorre a fagocitose e destruição dos eritrócitos e a
anemia.
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Hemozoína – pigmento malárico.
Além da febre característica, com calafrios e prostração, esses
pacientes podem apresentar hepatoesplenomegalia, icterícia,
desidratação e confusão mental. Os ciclos de febre costumam ocorrer
diariamente (P. falciparum), a cada 48 horas (P. vivax) ou a cada 72 horas
(P. malariae).
Aspectos laboratoriais da malária
Os aspectos laboratoriais da malária podem ser observados por
intermédio destes exames:
Hemograma: O grau de anemia é bastante variável, sendo mais
grave na infecção por P. falciparum e moderada quando o parasita é
o P. vivax ou P. malariae. A trombocitopenia é frequente.
Hematoscopia: A avaliação do sangue deve ser feita várias vezes,
porque o número de parasitas varia de acordo com o ciclo do
protozoário. O maior número de protozoários é observado antes do
início da crise. A identificação das hemácias parasitadas no
microscópio precisa ser feita cuidadosamente e requer experiência
profissional.
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É possível observar a morfologia variada do parasito: trofozoítos jovens
(anéis), trofozoítos ou gametócitos maduros, esquizontes jovens e
esquizontes maduros no interior do eritrócito. A pesquisa de parasitas
no sangue pode ser feita em esfregaço delgado ou espesso (gota
espessa), sendo o método da gota espessa o mais empregado, pois a
concentração da gota de sangue no campo microscópico facilita a
identificação do parasita.
Observe agora a morfologia dos estágios parasitários nos eritrócitos:
Morfologia dos estágios parasitários nos eritrócitos.
Exames complementares
A reticulocitose não costuma ser elevada como em outras anemias
hemolíticas, sendo frequente a identificação de hemoglobinúria
(hemoglobina na urina). Conseguir identificar o DNA do parasito pelas
técnicas de biologia molecular é muito útil; entretanto, tal técnica não é
amplamente empregada por apresentar um custo mais elevado.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Nas talassemias, ocorre a produção desequilibrada das cadeias alfa
e das cadeias não alfa devido à ausência ou à diminuição da
síntese de uma ou mais cadeias globínicas. Elas são classificadas
em α, β, γ, δ, δβ e γδβ de acordo com a cadeia que tem sua produção
alterada. As mais frequentes são as α e β-talassemias. Sobre a
beta-talassemia, assinale a alternativa correta.
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Parabéns! A alternativa C está correta.
As talassemias são caracterizadas pela anemia microcítica
hipocrômica com níveisde ferritina normais ou elevados. Embora
os outros parâmetros da bioquímica do ferro estejam dentro da
normalidade, esses exames são essenciais no momento do
diagnóstico diferencial com a anemia ferropriva. Na beta-
talassemia, além do aumento de HbA2, não é observada a
hemoglobina Hb Bart’s (característica da α-talassemia).
Questão 2
Aprendemos que as anemias podem ser ocasionadas por hemólise,
gerada, por sua vez, pela presença de parasitas, como, por exemplo,
o Plasmodium spp., causador da malária. Sobre esse assunto,
analise as afirmativas a seguir:
I. A hematoscopia é o padrão-ouro da técnica em que se observa a
presença de parasitas livres na corrente sanguínea.
II. A trombocitopenia é frequente.
III. O diagnóstico deve ser feito pela identificação do parasito pela
hematoscopia e confirmado pela eletroforese.
IV. O grau de anemia é bastante variável, sendo ela mais grave na
infecção por P. falciparum.
A Na CLAE, é possível observar a HbH.
B
Há um aumento do número de eritrócitos que se
apresentam com macrocitose.
C Ocorre um aumento da hemoglobina A2.
D Na CLAE, verificamos a Hb Bart’s.
E
Observa-se a dosagem de ferritina e de ferro
diminuídos ou normais.
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É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa E está correta.
As afirmativas II e IV estão corretas. Na hematoscopia, é observada
a presença de parasitas no interior das hemácias em diferentes
morfologias. São elas os trofozoítos jovens (anéis) e os trofozoítos
ou gametócitos maduros, assim como os esquizontes jovens e os
maduros. Como a hemólise é ocasionada pela presença do
parasita, não é realizada a eletroforese como exame confirmatório
de hemoparasitose, uma vez que esse método verifica o tipo de
hemoglobina presente no paciente, não havendo, nesse caso,
alterações. No entanto, a eletroferese pode ser realizada para
excluir outras hemoglobinopatias.
A I e II
B I e III
C I e IV
D II e III
E II e IV
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3 - Anemias hemolíticas
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer as anemias hemolíticas e os métodos
laboratoriais empregados no diagnóstico.
Introdução às anemias hemolíticas
Qual é o tempo de vida de um
eritrócito?
Você se lembra de que a vida média dos eritrócitos em circulação é de
aproximadamente 120 dias? Enquanto alguns são destruídos, outros
estão sendo produzidos na medula óssea.
A destruição dessas células geralmente acontece no interior dos
macrófagos do baço, do fígado e da medula óssea. O baço e o fígado
são os locais onde mais comumente se detectam defeitos nos
eritrócitos, como, por exemplo, corpos de Heinz, corpúsculos de Howell-
Jolly, eritrócitos falciformes e vacúolos.
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Corpúsculos de Howell-Jolly em eritrócitos (setas).
O que são as anemias hemolíticas?
As anemias hemolíticas são um conjunto de doenças provocadas pela
redução da meia-vida dos eritrócitos na circulação. Com isso:
A medula óssea tenta
compensar a perda acentuada
de células.
A medula não consegue repor
esse quantitativo.
Instala-se, com isso, o quadro de
anemia.
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Clinicamente, a destruição excessiva dos eritrócitos no baço e no fígado
pode ocasionar esplenomegalia, hepatomegalia e icterícia.
Resumiremos adiante alguns importantes marcadores laboratoriais das
anemias hemolíticas:
 Atividade hiperproliferativa da medula óssea -
evidenciada pelo aumento do número de
reticulócitos no sangue periférico, além da
presença de eritroblastos circulantes.
 Elevação do catabolismo do grupamento heme
causado pelo aumento da hemólise - a
protoporfirina do heme é convertida em biliverdina,
a qual, por sua vez, é transformada em bilirrubina.
Nas anemias hemolíticas, acontece o aumento da
produção de bilirrubina não conjugada (bilirrubina
indireta) no sangue periférico.
 O aumento da hemólise é também evidenciado pela
elevação sérica da enzima lactato desidrogenase,
que está normalmente presente nos eritrócitos.
 A haptoglobina é uma proteína plasmática capaz de
se ligar à hemoglobina livre no plasma. Então,
quando ocorre a hemólise, grande quantidade de
hemoglobina livre liga-se à haptoglobina. O
complexo haptoglobina-hemoglobina é
catabolizado no fígado, o que diminui a
concentração de haptoglobina plasmática.
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As anemias hemolíticas podem ser adquiridas ou hereditárias, com
diferentes causas, são elas:
Hereditárias
Anemias por defeitos da membrana eritrocitária
(esferocitose, eliptocitose e piropoiquilocitose);
Anemias por defeitos hereditários da hemoglobina (já
abordadas anteriormente);
Anemias por defeitos enzimáticos (deficiências de G6PD e
de piruvato quinase).
Adquiridas
Anemia hemolítica autoimune;
Anemia hemolítica aloimune;
Hemoglobinúria paroxística noturna;
Outras causas de anemias hemolíticas.
Estudaremos agora um pouco mais sobre essas anemias, lembrando
que as anemias hemolíticas por defeitos hereditários da hemoglobina já
foram estudadas e, por isso, não serão abordadas nos próximos
tópicos.
 Detecção de hemoglobina na urina
(hemoglobinúria) - quando a quantidade de
hemoglobina livre na circulação é maior que a
capacidade de ligação da haptoglobina, a
hemoglobina livre é filtrada nos rins. Caso a
quantidade de hemoglobina seja grande, ela será
detectada na urina.
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Anemias hemolíticas hereditárias
Anemia hemolítica por defeitos na
membrana eritrocitária
Essas anemias estão relacionadas a alterações que afetam a forma e a
elasticidade para sofrer deformação na circulação capilar. A mais
comum delas é a esferocitose hereditária, que está relacionada a
alterações em uma ou mais proteínas do citoesqueleto do eritrócito que
causam a perda de lipídeos, colesterol e fragmentos da membrana.
Gradativamente, o eritrócito sofre perda da sua superfície celular e se
transforma em esferócito, que, no baço, pode ser destruído ou
fagocitado pelos macrófagos.
Mecanismo da hemólise.
A apresentação clínica dessas anemias é variável, correlacionando-se à
severidade do defeito genético herdado de algum familiar ou gerado por
novas mutações. É normal observar uma esplenomegalia e uma discreta
icterícia nesses pacientes. Alguns casos têm indicação de
esplenectomia (retirada do baço) a fim de diminuir a hemólise
excessiva.
O esquema adiante relaciona algumas das proteínas constituintes da
membrana dos eritrócitos capazes de apresentar alterações que
propiciem a destruição precoce das células:
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Alterações da membrana eritrocitária.
Avaliação laboratorial da esferocitose
e eliptocitose
Esferocitose hereditária
A avaliação é realizada a partir do hemograma, da hematoscopia e da
curva de fragilidade osmótica, como podemos verificar a seguir.
Hemograma: Anemia normocítica e normocrômica, microcítica ou
com dupla população de eritrócitos, CHGM aumentado em 50% dos
pacientes e RDW elevado.
Hematoscopia: Policromasia devido à reticulocitose. Mesmo nas
anemias discretas, observam-se esferócitos em grau variado e
ocasionalmente eritroblastos circulantes.
Na imagem a seguir, podemosver uma amostra de sangue de paciente
com esferocitose:
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Anemia hemolítica com microesferócitos, policromasia e eritroblasto no sangue periférico.
Existe ainda a avaliação da curva de fragilidade osmótica. Nessa curva,
os eritrócitos são expostos a diferentes concentrações de soluções
salinas e apresentam maior fragilidade osmótica que os eritrócitos
normais.
O mesmo teste pode ser realizado com sangue incubado a 37°C durante
24 horas, ou com sangue não incubado. Os esferócitos hemolisam mais
em soluções salinas hipotônicas que os eritrócitos normais. Ocorre uma
perda de membrana dos esferócitos, que se acentua ao incubar o
sangue a 37°C durante 24 horas.
A tabela a seguir apresenta os parâmetros utilizados nessa avaliação:
Tubo % NaCl
Curva não
incubada
(% de hemólise)
1 0 100
2 0,30 97–100
3 0,35 90–99
4 0,40 50–95
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Tubo % NaCl
Curva não
incubada
(% de hemólise)
5 0,45 5–45
6 0,50 0–6
7 0,55 0
8 0,60 0
9 0,65 0
10 0,70 0
11 0,75 0
12 0,85 0
Tabela - Parâmetros de normalidade da porcentagem de eritrócitos hemolisados em diferentes
concentrações de NaCl.
Patricia Fernanda Rosa de Siqueira
Adiante, podemos ver uma representação gráfica de um controle de
normalidade e de um paciente com esferocitose hereditária. Note o
aumento da fragilidade osmótica dos eritrócitos do paciente. Essas
células se rompem mais facilmente em diferentes concentrações de
NaCl que os eritrócitos controles.
Curva de fragilidade osmótica não incubada.
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Curva de fragilidade osmótica incubada
Eliptocitose hereditária
A avaliação das eliptocitoses hereditárias pode ser realizada por meio
dos seguintes exames:
Hemograma: Anemia normocítica e normocrômica ou microcítica,
RDW normal a elevado.
Hematoscopia: Revela mais de 25% de eliptócitos.
Teste de Fragilidade Osmótica: É normal nos casos leves ou
aumentado nos casos severos. A maioria dos pacientes não tem
hemólise significativa, sendo assintomáticos.
Observe agora uma amostra de paciente com eliptocitose hereditária, e
note a presença de eliptócitos (seta):
Anemias por defeitos enzimáticos
nos eritrócitos
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Diversas enzimas têm papel importante no desempenho das funções
dos eritrócitos. Algumas delas podem apresentar defeitos genéticos que
afetarão o tempo de vida dos eritrócitos, pois participam do ciclo
metabólico dessas células.
No entanto, somente algumas enzimas possuem importância clínica,
sendo a principal delas a enzima glicose 6-fosfato desidrogenase
(G6PD), que participa da via das pentoses.
A enzima piruvato-quinase (PK), que participa da via de Embden-
Meyerhof (via glicolítica), também pode ter sua função afetada. A
deficiência da PK causa diminuição do ganho de energia dos eritrócitos,
consequentemente reduzindo a vida média deles na circulação.
Além dessas enzimas, enumeramos a seguir algumas outras que podem
ter a produção comprometida nos eritrócitos:
Hexocinase
Pirimidina-5-nucleotidase
Glicose-fosfato isomerase (GPI)
Fosfofrutoquinase (PFK)
Triose-fosfato isomerase (TPI)
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Fosfoglicerato cinase (PGK)
É comum que episódios hemolíticos sejam desencadeados após uma
exposição a agentes oxidantes e infecções ou depois da ingestão de
favas. Indivíduos com deficiência de G6PD devem evitar o uso de
algumas substâncias. Listaremos algumas delas a seguir:
Antimicrobianos: Cloranfenicol e ácido nalidíxico.
Sulfonas e sulfonamidas: Sulfanilamida e dapsona.
Analgésicos: Ácido acetilsalicílico e acetaminofeno.
Antimalárico: Primaquina.
Outros: Naftalina, vitamina K, ácido ascórbico e azul de metileno.
A deficiência da G6PD torna o eritrócito suscetível a agressões
oxidativas. Sob estresse oxidativo, formam-se corpos de Heinz
derivados da oxidação da hemoglobina.
Esses eritrócitos apresentam dificuldade de fluir pela microcirculação
do baço, sendo fagocitados por macrófagos e destruídos.
Hemácias com corpos de Heinz.
A gravidade da deficiência da G6PD e as manifestações clínicas
dependem da variante da enzima que o paciente possui. Ele pode ser
assintomático, ter episódios de hemólise aguda ou apresentar anemia
hemolítica crônica.
Recomendação
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É importante que também seja realizada uma investigação dos
familiares. São doenças detectadas na infância, com quadro de
hemólise crônica (anemia, icterícia, esplenomegalia e colelitíase) e
algumas vezes com necessidade transfusional.
Diagnóstico das anemias por defeitos
enzimáticos
Em geral, trata-se de anemias hemolíticas normocíticas e
normocrômicas que possuem RDW elevado.
Eritrócitos de paciente com deficiência da enzima G6PD.
Elas apresentam dosagens de bilirrubina indireta e LDH elevadas e baixa
dosagem de haptoglobina. O grau de anemia pode ser bastante variado
de acordo com o nível de deficiência da enzima.
As contagens de reticulócitos são elevadas após episódios hemolíticos,
como, por exemplo, o reflexo da hiperatividade da medula óssea para
produzir novos eritrócitos.
Reticulócitos corados em azul.
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O diagnóstico diferencial é realizado pela quantificação da atividade
enzimática das enzimas eritrocitárias. Inicialmente, são testadas as
enzimas G6PD e a PK.
O ideal é quantificá-las quando o paciente não está em crise hemolítica.
A pesquisa de hemoglobinas instáveis é recomendada, submetendo o
material ao calor e ao isopropanol.
Na hematoscopia, é comum observar:
De�ciência da enzima G6PD (fase hemolítica)
Policromasia após episódios hemolíticos, discreto pontilhado basófilo,
raros esferócitos e hemácias fragmentadas.
De�ciência da enzima piruvato-quinase (PK)
Policromasia em graus variados, podem ser observados equinócitos
(eritrócitos com espículas).
Pesquisa de corpos de Heinz com corante azul
de cresil brilhante
Positiva, ela ocorre 1 a 2 dias após exposição ao agente oxidante.
Recomenda-se realizar o teste de Coombs direto, o qual, no caso desse
tipo de anemia hemolítica, é negativo. Esse exame é feito para excluir o
diagnóstico de anemia hemolítica autoimune.
Anemias hemolíticas adquiridas
Hemoglobinúria paroxística noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença hemolítica
adquirida, podendo ser grave. O defeito surge nas células-tronco
hematopoiéticas e provoca uma hemólise intravascular mediada pelo
complemento.
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A HPN é causada por mutações que diminuem a síntese do GPI. Mas o
que é o GPI?
Resposta
O glicosilfosfatidilinositol (ou simplesmente GPI) é responsável por
ancorar proteínas, como CD55 e CD59, na superfície dos eritrócitos, os
quais, por sua vez, impedem a ação das proteínas do sistema de
complemento e, assim, protegem os eritrócitos de serem destruídos
pelo complemento.
Na HPN, a deficiência do GPI na membrana celular leva à hemólise. Mas
como isso ocorre?
As proteínas não conseguem se ligar às células afetadas pela HPN.
Com isso, a inibição do complementonão é possível, e acaba ocorrendo
uma hemólise crônica das células da HPN mediada pelo complemento.
Indivíduos com diminuição de eritrócitos, plaquetas e leucócitos
conjuntamente que apresentem uma contagem de reticulócitos elevada
são candidatos a uma investigação para HPN. A trombose é um achado
clínico comum nos pacientes com HPN.
Avaliação laboratorial da HPN
Para a avaliação laboratorial da HPN, é recomendado fazer os seguintes
exames: hemograma, exame de urina (EAS – elementos anormais do
sedimento), dosagem sérica de ferro, testes de hemólise e exame para
avaliar a deficiência de CD55 e CD59 nos granulócitos e de CD55 nos
eritrócitos.
Observe adiante os principais achados laboratoriais:
Sangue periférico: A anemia pode ser acentuada, com hemoglobina
abaixo de 5g/dL e leucopenia. Pode haver trombocitopenia e
reticulocitose persistente (leve a moderada).
Urina: Pode ocorrer a presença de hemoglobina e de coloração do
sedimento urinário com azul da Prússia positiva, evidenciando uma
hemossiderina (teste de triagem).
Bioquímica: A deficiência de ferro pode ser detectada devido à
perda urinária de hemoglobina.
Testes de hemólise em sacarose e em soro acidificado (teste de
Ham): Os eritrócitos HPN são suscetíveis à hemólise por
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complemento. Nesses testes, os eritrócitos HPN sofrem lise na
solução teste (em proporções variáveis da população eritroide). Os
eritrócitos normais (controles) não são lisados.
Investigação de deficiência de CD55 e CD59 nos granulócitos e de
CD55 nos eritrócitos pela técnica de citometria de fluxo: É feita a
marcação das células com anticorpos anti-CD55 e anti-CD59
ligados a fluorocromos. O anticorpo é direcionado para as proteínas
unidas à GPI, que estão diminuídas nos eritrócitos e nos
granulócitos do paciente com HPN. É necessário fazer o mesmo
teste em paralelo com uma amostra de controle normal para
comprovar se a negatividade nas células do paciente é real ou um
artefato.
Anemias hemolíticas autoimunes
A destruição precoce de eritrócitos graças à ação de anticorpos poderá
causar anemia caso a medula óssea não consiga responder
adequadamente para compensar essa perda celular. As anemias
hemolíticas autoimunes (AHAI) ocorrem em razão da fixação de
imunoglobulinas formadas no organismo do paciente ou do
complemento à membrana dos eritrócitos, destruindo-os precocemente.
De acordo com uma classificação laboratorial, existem diferentes
apresentações das AHAI. Vamos conhecê-las?
 AHAI causada por autoanticorpos a quente
(IgG) que atuam melhor em temperaturas
próximas a 37°C
Mais frequente (60 a 70% dos casos), ela pode
estar relacionada a alguma outra doença (lúpus
eritematoso sistêmico, linfomas etc.). Entretanto, é
i d d tâ
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Os eritrócitos cobertos por esses autoanticorpos sofrem a ação dos
macrófagos do baço, que os destroem ou retêm parte de suas
membranas, formando esferócitos.
Avaliação laboratorial da AHAI
A avaliação laboratorial para a investigação da AHAI é feita a partir dos
seguintes exames:
Hemograma: Anemia de grau variável (leve a severa) com RDW
elevado; em geral, as plaquetas estão em número normal, havendo
um discreto aumento de neutrófilos.
Hematoscopia: Policromasia pelo aumento do número de
reticulócitos e pela presença de esferócitos; no caso de hemólise
intensa e anemia severa, podem ser observados eritroblastos e
eritrócitos fragmentados.
mais comum ocorrer de modo espontâneo
(idiopático), sem correlação com outra doença.
 AHAI causada por autoanticorpos a frio
(IgM) �xadores de complemento que
funcionam bem entre 5°C e 25°C:
Mais comum em pacientes com neoplasias,
infecções crônicas e doenças que afetam o
colágeno.
 AHAI causada por autoanticorpos a quente e
a frio (mista):
Representam 7% a 8% dos casos de AHAI.
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Esta imagem apresenta a hematoscopia de paciente com AHAI:
AHAI com numerosos esferócitos (setas azuis) e moderada policromasia (seta preta).
Outros exames utilizados na avaliação laboratorial da AHAI são o
mielograma (avaliação da medula óssea) e do exame de urina (EAS),
assim como o teste de Coombs direto, como podemos ver na
sequência.
Mielograma (medula óssea): Hiperplasia eritroide.
Urina: Urobilinogênio urinário aumentado.
Teste de Coombs direto: Resultado positivo em 90% dos casos.
Esse teste demonstra a presença de anticorpos ligados aos
eritrócitos.
O teste de Coombs direto segue algumas etapas, conforme podemos
ver a seguir:
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Amostra de sangue de um paciente com anemia hemolítica
autoimune: anticorpos ligados a antígenos na superfície dos
eritrócitos.
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Eritrócitos lavados do paciente são incubados com o soro de
Coombs.
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Aglutinação dos eritrócitos - o soro de Coombs forma ligações
entre os eritrócitos, ligando-se aos anticorpos antieritrócitos
humanos.
Quando esse teste apresenta resultado positivo, deve ser feita uma
caracterização sorológica para distinguir entre o autoanticorpo a quente
(anticorpos do tipo IgG que reagem contra antígenos de proteína sobre a
superfície das hemácias, reação que ocorre na temperatura corporal) e o
anticorpo a frio (anticorpos do tipo IgM que reagem contra antígenos de
polissacarídeos na superfície da hemácia, ocorrendo apenas em
temperaturas abaixo da temperatura corporal).
Anemias hemolíticas aloimunes
São anemias causadas pela ação de aloanticorpos, estando geralmente
associadas à incompatibilidade materno-fetal ou às incompatibilidades
transfusionais.
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Doença hemolítica do recém-nascido
(DHRN)
A DHRN é uma anemia causada pela incompatibilidade materno-fetal.
Os anticorpos anti-A e anti-B costumam ser IgM que não têm a
capacidade de atravessar a placenta.
Entretanto, em gestantes do grupo O, também são produzidas as
isoaglutininas IgG, que podem cruzar a placenta e causar hemólise nos
eritrócitos A ou B de seus filhos. Os bebês nascem com anemia leve ou
ausente e desenvolvem uma icterícia neonatal facilmente revertida com
fototerapia.
Existe ainda a incompatibilidade Rh(D) que depende da sensibilização
prévia da mãe Rh negativo pelo filho Rh positivo (na gestação, no parto,
por abortamento ou por transfusão incompatível), e ela passa a produzir
um anticorpo anti-RhD.
Atualmente, é feita a profilaxia com imunoglobulina humana anti-Rh
após o parto do primeiro filho Rh positivo, o que diminui a
aproximadamente 0,1% a perspectiva de isoimunização da mãe,
impedindo a destruição de eritrócitos do feto em gestações posteriores.
A DHRN pela incompatibilidade Rh(D) é um quadro grave em que o
recém-nascido apresenta uma grave icterícia, podendo ocorrer sequelas
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neurológicas permanentes devido à impregnação neuronal conhecida
como Kernicterus. É indicada uma exsanguinotransfusão rapidamente.
Em casos com grande quantidade de anticorpos maternos, pode haver
ainda anemia hemolítica noútero, hidropisia fetal ou morte fetal.
Também pode ser necessária uma transfusão intrauterina.
Kernicterus
Trata-se do depósito de bilirrubina não conjugada nos gânglios
basais e no cerebelo.
Avaliação laboratorial da DHRN
A avaliação laboratorial da DHRN é realizada a partir do hemograma, da
avaliação bioquímica e do teste do Coombs direto.
Hemograma: Anemia grave. Policromasia moderada a intensa e
eritroblastos circulantes em número muito elevado (eritroblastose fetal).
VGM normocítico a macrocítico. Reticulócitos em número elevado.
Esferócitos (seta azul), eritroblasto (seta laranja) e policromasia (setas pretas) na DHRN.
Além do hemograma, temos os seguintes achados laboratoriais:
Bioquímica: Bilirrubina não conjugada (indireta) muito elevada.
Teste de Coombs direto: Positivo.

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Diagnóstico laboratorial das anemias
hemolíticas autoimunes
A especialista Cristiane de Sá Ferreira Facio fala sobre os tipos, as
causas, o diagnóstico laboratorial e o tratamento das anemias
hemolíticas autoimunes.
Transfusão de sangue incompatível
Quadro hemolítico variável dependendo do volume de sangue
transfundido e/ou da antigenicidade correspondente.
Outras causas de anemias
hemolíticas
Além das causas já relacionadas, as anemias hemolíticas podem ser:
Anemia hemolítica microangiopática com eritrócitos fragmentados.
Anemia hemolítica microangiopática
Relacionada à destruição mecânica dos eritrócitos devido à
obstrução de pequenos vasos, válvulas cardíacas e
microtrombos, que podem causar um dano traumático às
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células. No sangue, observam-se eritrócitos fragmentados
(esquizócitos).
Anemia hemolítica causada pelo uso de dapsona com eritrócitos fragmentados.
Anemia hemolítica causada por drogas
Ocorre por mecanismos diversos. Várias drogas, por exemplo,
podem causar esse quadro. O paciente apresenta um teste de
Coombs direto positivo.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Na esferocitose, os eritrócitos apresentam o formato esférico. Uma
das formas de avaliação dessa anemia hemolítica é pela curva de
fragilidade osmótica. Acerca desse assunto, analise as afirmativas
a seguir:
I. Os eritrócitos normais apresentam uma maior fragilidade que os
esferócitos.
II. Os esferócitos apresentam uma maior fragilidade que os
eritrócitos normais.
III. Os esferócitos hemolisam mais em soluções salinas hipotônicas
que os eritrócitos normais.
IV. A membrana dos esferócitos não será afetada caso o teste seja
feito com sangue previamente incubado a 37°C durante 24 horas.
É correto o que se afirma em:
A I e II
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Parabéns! A alternativa D está correta.
Em uma solução salina hipotônica, os esferócitos apresentam
maior fragilidade osmótica que os eritrócitos normais. Se o teste for
realizado com sangue previamente incubado a 37°C durante 24
horas, os esferócitos tenderão a perder mais sua membrana
plasmática.
Questão 2
Vimos que as anemias hemolíticas podem ser de origem hereditária
ou adquirida. Sobre as anemias hemolíticas hereditárias por
defeitos enzimáticos, foram listados alguns achados laboratoriais.
Assinale a alternativa que retrata de forma correta esse tipo de
anemia.
B I e III
C I e IV
D II e III
E II e IV
A Apresenta altas concentrações de haptoglobina.
B
Nos esfregaços sanguíneos, há presença de
policromasia, fragmentos de eritrócitos e
drepanócitos.
C Apresenta teste de Coombs direto positivo.
D
Não apresenta reticulocitose após quadro
hemolítico.
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Parabéns! A alternativa E está correta.
Pacientes com deficiências enzimáticas causadoras de anemia
hemolítica apresentam eritrócitos normocíticos e normocrômicos
com reticulócitos aumentados após quadros de hemólise, aumento
de LDH e bilirrubina indireta, baixa concentração de haptoglobina e
Coombs direto negativo. Os drepanócitos estão presentes na
doença falciforme.
Considerações �nais
Ao longo deste conteúdo, estudamos as características clínicas e
laboratoriais de hemoglobinopatias, anemias hemolíticas e a
hemoparasitose. Observamos que, independentemente da causa, esses
fatores reduzem a sobrevida do eritrócito, ocasionando a hemólise.
Verificamos também que, para o diagnóstico laboratorial, é preciso
começar com um simples hemograma e com as dosagens bioquímicas
para avaliar o metabolismo do ferro. Além disso, outros testes
confirmatórios devem ser realizados, como por exemplo, CLAE e
eletroforese no caso das hemoglobinopatias; teste de Coombs para
pesquisa de anemias hemolíticas autoimunes; testes de fragilidade
osmótica quando a suspeita é de esferocitose; e, por fim, pesquisa do
Plasmodium spp. nos casos de suspeita clínica de malária.
Agora você está apto a compreender os resultados laboratoriais
encontrados, correlacionando-os com a indicação clínica do paciente e
auxiliando os médicos no diagnóstico laboratorial das anemias. Lembre-
se de que algumas anemias têm cura, como no caso das anemias
carenciais, mas outras não têm, o que acontece com as anemias por
deficiência genética. Não esqueça também que, quando elas são
diagnosticadas e tratadas precocemente, ocorre uma diminuição de sua
mortalidade e morbidade.
E
Após quadro de hemólise, observam-se dosagens
de bilirrubina indireta e de LDH elevadas.
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Podcast
As especialistas Patricia Fernanda Rosa de Siqueira e Cristiane de Sá
Ferreira Facio encerram este conteúdo falando sobre anemia hemolítica
do recém-nascido (incompatibilidade materno-fetal).

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Para saber mais sobre os tópicos apresentados neste conteúdo, leia:
O Manual de diagnóstico laboratorial da malária, do Ministério da
Saúde; a Portaria nº 822, de 6 de junho de 2001; e o Manual de
normas técnicas e rotinas operacionais do Programa Nacional de
Triagem Neonatal, do Ministério da Saúde.
A dissertação sobre Anemias hemolíticas: clínica, diagnóstico e
terapêutica – uma revisão crítica, de Sara Daniela Cabete Martins.
O Manual de diagnóstico e tratamento da doença falciforme, da
Anvisa.
As Orientações para o diagnóstico e tratamento das talassemias
beta, do Ministério da Saúde.
O artigo intitulado Hemoglobinas AS/alfa talassemia: importância
diagnóstica, de Renata Tomé- Alves e outros autores.
Referências
02/11/2023, 09:01 Hemoglobinopatias, anemias hemolíticas e hemoparasitoses
https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03907/index.html# 70/70
LEWIS, S. M.; BAIN, B. J.; BATES, I. Hematologia prática de Dacie e
Lewis. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.
LEWIS, S. M.; BAIN, B. J.; BATES, I. Practical haematology. 10. ed.
Madrid: Elselvier, 2008.
OLIVEIRA, R. A. G. Hemograma: como fazer e interpretar. 1. ed. São
Paulo: LMP, 2007.
STEENSMA, D. et.al. Acquired somatic ATRX mutations in
myelodysplastic syndrome associated with thalassemia (ATMDS)
convey a more severe hematologic phenotype than germline ATRX
mutations. Blood. 103. 2004.
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