Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
1 PARTE I - FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL Caracteriza-se por uma série de eventos que ocorrem em diversos níveis do eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário. (FREITAS) O desenvolvimento folicular normal requer uma ação integrada e coordenada de eventos hipotalâmicos, hipofisários e ovarianos. O ovário, mais precisamente o folículo dominante, mediante a produção de estradiol, progesterona, inibina, fatores de crescimento e outros peptídeos, modula com retrocontroles positivos e negativos a função hipotalâmico-hipofisária durante o ciclo menstrual. A menstruação é um sangramento genital periódico e temporário, é o epílogo dos eventos neuroendócrinos que determinam as modificações fisiológicas no organismo da mulher. O conjunto dessas modificações, que se repetem periódica e temporariamente, chama-se ciclo menstrual. FISIOLOGIA EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO: Estrutura que sustenta o funcionamento hormonal da mulher 1. Hipotálamo - GnRh (é liberado em pulsos); Neuro-hormônio liberador de gonadotrofinas (estimulam a adenohipófise) 2. Hipófise: - Hormônio folículo estimulante – FSH - Hormônio luteinizante – LH (esses atuam no recrutamento, desenvolvimento e ovulação dos folículos). 3. Ovário - ESTRADIOL -PROGESTERONA - Produzidos pela foliculogênese e conversão periférica, atuarão por Feedback (+) ou (-) no Hipotálamo/Hipófise. 1.HIPOTÁLAMO - É uma pequena estrutura neural situada na base do cérebro acima do quiasma óptico e abaixo do 3º ventrículo, dividido em 3 regiões: Periventricular, medial e lateral - Seu principal produto é o GnRH secretado pelo núcleo arqueado ou porção infundibular, o qual atua na adenohipófise estimulando produção de FSH e LH. 2 - Se administrado de forma contínua, causa diminuição desses receptores = Fenômeno Down-regulation - Sua meia-vida é muito curta, cerca de 2-4 minutos. GnRH: - Liberado de forma pulsátil causando aumento dos receptores gonadotróficos = Fenômeno Up-regulation - Se administrado de forma contínua, causa diminuição desses receptores = Fenômeno Down-regulation - Sua meia-vida é muito curta, cerca de 2-4 minutos. - Na fase folicular: pulsos são frequentes e de baixa amplitude > para exercer sua ação moduladora sobre a hipófise (FREITAS). - No fim da fase folicular: elevam-se a frequência e amplitude dos pulsos - Na fase lútea: Diminuem a frequência com gradativa redução da amplitude dos pulsos. - Sofre influências endógenas e ambientais: exercícios físicos, estresse, problemas emocionais, dietas e nutrição. A função menstrual normal necessita da secreção de GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência. A fisiologia e a fisiopatologia do ciclo menstrual, pelo menos em termos de controle central, podem ser explicadas por mecanismos que afetam a pulsatilidade do GnRH (FREITAS). O hipotálamo produz também: - GHRH: Hormônio liberador do Hormônio do Crescimento, GH. - CRF: Fator Liberador de Corticotrofinas, que regula liberação ACTH. - TRH: Hormônio Liberador de Tireotrofina, que regula liberação TSH (FREITAS). Os neuro-hormônios produzidos nos núcleos hipotalâmicos alcançam a hipófise anterior pela circulação porta-hipofisária. A circulação sanguínea se faz no sentido sistema nervoso central (SNC)-hipófise (Fig. 44.1). (FREITAS). Também existe um fluxo retrógrado, pelo qual os hormônios da hipófise chegam ao hipotálamo, oportunizando um retrocontrole. A secção da haste hipofisária, interrompendo a circulação porta-hipofisária, provoca atrofia das gônadas, além de diminuição da função tireoidiana e adrenal. Com a regeneração da circulação porta-hipofisária, a função da hipófise anterior é restaurada. A hipófise posterior pode ser considerada uma extensão do hipotálamo, pois existem conexões neurais diretas entre as duas estruturas. (FREITAS). Os neuro-hormônios secretados pelo hipotálamo são fatores liberadores de hormônios hipofisários, entretanto, a dopamina tem efeito inibidor sobre a secreção hipofisária de prolactina (PRL) (Tab. 44.1) (FREITAS). Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico norepinefrina-dopamina, com influência facilitadora da norepinefrina e inibidora da dopamina (Fig. 44.2). Tal sistema pode ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros neurotransmissores. 3 2.HIPÓFISE - ANTERIOR = ADENOHIPÓFISE - Produz: FSH e LH - produzidos pelos gonadotrofos, são responsáveis pela foliculogênese, ovulação e produção dos hormônios sexuais pelos ovários. São secretados de forma pulsátil: TSH, ACTH, GH e prolactina - POSTERIOR = NEUROHIPÓFISE - é um prolongamento do hipotálamo, produz: Ocitocina e vasopressina (hormônio antidiurético) (FREITAS). A hipófise localiza-se na sela túrcica. As gonadotrofinas, LH e FSH, são produzidas pelo gonadotrofo, localizado na porção anterior da hipófise. Estruturalmente, LH e FSH são similares, glicoproteínas com subunidades idênticas, diferindo apenas na subunidade, que lhes confere especificidade. A quantidade de carboidratos nas gonadotrofinas confere diferente bioatividade às suas moléculas. Essa bioatividade é regulada, entre outros, pelo nível de esteroides ovarianos. (FREITAS). Os gonadotrofos sob ação do GnRH sintetizam, armazenam e liberam gonadotrofinas. Acredita-se que exista um pool de síntese e outro de secreção de gonadotrofinas. A secreção, a síntese e o armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer do ciclo menstrual, conforme as concentrações de estradiol, progesterona e inibina (Fig.44.2). (FREITAS) A prolactina (PRL) é produzida no lactotrofo, também localizado na hipófise anterior. É o hormônio que regula a síntese de caseína e lactalbumina para a produção de leite. A secreção de PRL também é pulsátil. A dopamina é o neuro- hormônio hipotalâmico que tem a função de inibir a secreção de PRL. Sempre que houver interrupção da circulação porta- hipofisária, ocorrerá um aumento nos níveis de prolactina. (FREITAS). A hiperprolactinemia frequentemente é acompanhada de anovulação. Não está bem estabelecido se a dopamina altera a pulsatilidade do GnRH diretamente no hipotálamo, mediante aumento de fatores supra-hipotalâmicos (opioides endógenos), ou se inibe a secreção de gonadotrofinas no gonadotrofo. O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) é um dos neuro-hormônios que têm capacidade de estimular a secreção de PRL, por isso, quando existe aumento da prolactina, verificam-se os níveis de TSH (reflete a ação do TRH). 3.OVÁRIO - São gônadas femininas responsáveis por produzir esteroides sexuais e desenvolvimento dos folículos imaturos. (WILLIAMS). As funções endócrinas do ovário estão intimamente correlacionadas com o surgimento e o desaparecimento morfológico dos folículos e do corpo lúteo. Quantidade de Oócitos: - 6-7 milhões na 20ª semana intraútero 4 - 1-2 milhões ao nascimento - 300-500 mil na fase puberal - 300 a 400 são ovulados na vida reprodutiva - A cada ciclo cerca de 1000 folículos são perdidos por atresia e apenas 01 será ovulado. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL - Os ciclos mais comuns duram de 25-30 dias e são divididos em 3 fases: - Fase Folicular¹: Folículo dominante é selecionado, desenvolve-se por ação do FSH até tornar-se Folículo de Graaf maduro. - Período Ovulatório²: Retoma o processo de maturação do oócito e a ruptura folicular. - Fase Lútea³: Folículo ovulatório se converte em Corpo Lúteo que produz progesterona responsável pelo preparo endometrial para recepção do embrião - essa fase geralmente dura cerca de 14 dias. - (FREITAS). O ciclo menstrual normal varia de 21 a 35 dias, com média de 28 dias. O número de dias da primeira fase do ciclo menstrual (proliferativa ou folicular) pode variar, entretanto, a segunda fase (lútea ou secretora) tem normalmente 14 dias. Na maioria das vezes, quando as pacientes apresentam ciclos menstruaisirregulares, não ocorre a ovulação. - (WILLIAMS). Por convenção, o primeiro dia de sangramento vaginal é considerado o primeiro dia do ciclo menstrual. Os intervalos entre ciclos menstruais variam entre as mulheres e, com frequência, em uma mesma mulher em épocas diferentes de sua vida reprodutiva. (WILLIAMS). Quando observado sob a perspectiva da função ovariana, o ciclo menstrual pode ser definido em fase folicular¹ pré-ovulatória² e fase lútea pós-ovulatória³ (Fig. 15-19). As fases correspondentes no endométrio denominam-se fase proliferativa e fase secretora (Tabela 15-9). Para a maioria das mulheres, a fase lútea do ciclo menstrual é estável, durando entre 13 e 14 dias. Consequentemente, variações no período do ciclo normal geralmente resultam de variações na duração da fase folicular. 5 CICLO OVARIANO I.Fase folicular: Folículo primordial Folículo primário Folículo secundário (pré-antral) Folículo maduro (Graaf) Folículo atrésico II.Ovulação III.Fase lútea # O crescimento folicular inicial ocorre independentemente da ação hormonal # O FSH estimula o crescimento folicular para o estágio pré-antral 6 FOLÍCULOS PRIMORDIAL: Envolto por camada única de células epiteliais achatadas (foliculares) e membrana delgada. PRIMÁRIO: Adquire cobertura glicoproteica (zona pelúcida) envolvido por células cilíndrica (da granulosa). SECUNDÁRIO (PRÉ ANTRAL): Possui zona pelúcida mais evidente, proliferação celular na camada granulosa (cúmulus oophorus). Surge a camada tecal (que é modificação do estroma), ocorre acúmulo de líquido dentro do folículo (antro), células foliculares envolvem o oócito (corona radiata). FOLICULO MADURO (GRAAF): É o estágio pré-ovulatório. O oócito primário completa a 1ª divisão meiótica, formando o oócito secundário e o corpo polar. FOLÍCULO ATRÉSICO: Incide em qualquer fase do desenvolvimento folicular (degeneração). I.FASE FOLICULAR - Duração: 10-14 dias - Ocorre recrutamento folicular para seleção de folículo dominante - O folículo que irá ovular evolui de primordial > pré-antral (1º) > antral (2º) e pré-ovulatório (Graaf). - O desenvolvimento folicular é um processo contínuo e só se interrompe quando a reserva chega ao fim (menopausa). - O início do processo de crescimento dos folículos independe das gonadotrofinas, elas são essenciais apenas para definição do folículo dominante ovulatório. - Nessa fase o FSH promove multiplicação das células cubóides da granulosa e diferenciação das células estromais circunjacentes em camadas concêntricas denominadas Teca Interna e Teca Externa. 7 - As células da granulosa produzem 3 classes de hormônios: Estrogênios, Progestagênios e Androgênios. - Os Androgênios são convertidos em estrogênios por ação enzimática (aromatase), induzida pelo FSH - Portanto o FSH aumenta a produção de Estrogênios por crescimento da Granulosa e por estimular a atividade da aromatase. - Para o perfeito desenvolvimento folicular é necessário um delicado equilíbrio entre Androgênios e Estrogênios. - Se a produção de Androgênio superar a capacidade de aromatização da granulosa, provoca atresia do folículo. O FSH exerce ação positiva sobre o estrogênio a nível folicular e, este, ação de feedback negativo a nível hipotálamo/hipófise, fazendo com que as concentrações de FSH sofram redução no meio da fase folicular. Sendo esse processo determinante para a seleção do folículo dominante - essa seleção ocorre por volta do 5º dia do ciclo. Na metade da fase folicular, sob influência do Estrogênio (feedback positivo sobre a hipófise), os níveis de LH aumentam, juntamente com o nº de receptores de LH nas células da Teca. O LH estimula a produção de Androgênios (Androstenediona) pela Teca e esses serão aromatizados para Estrogênios. Então temos Androgênios produzidos pela TECA sob ação do LH e aromatizados para Estrogênios na GRANULOSA sob ação do FSH (02 células/02 gonadotrofinas). (WILLIAMS) A biossíntese do estrogênio exige a ação combinada de duas gonadotrofinas (LH e FSH) sobre dois tipos de células (célula da teca e célula da granulosa). (WILLIAMS) Esse conceito é conhecido como teoria das duas células na esteroidogênese ovariana (Fig. 15- 22). Até o estágio antral final do desenvolvimento folicular, a expressão do receptor de LH limita-se ao compartimento tecal, e a expressão do receptor de FSH limita-se às células da granulosa. (WILLIAMS) As células da teca expressam todas as enzimas necessárias à produção de androstenediona. Isso inclui níveis elevados de expressão do gene CYP17, cujo produto enzimático catalisa a 17-hidroxilação – etapa limitante para a taxa na conversão de progesterona em androgênio (Sasano, 1989). Essa enzima está ausente nas células da granulosa, o que as torna incapazes de produzir o precursor necessário para a produção de estrogênio. Portanto, as células da teca são a fonte primária de precursores estrogênicos das células da granulosa. (WILLIAMS) Em resposta à estimulação do LH, as células tecais sintetizam androgênios, androstenediona e testosterona. Esses androgênios são secretados no líquido extracelular e se difundem pela membrana basal até as células da granulosa fornecendo os precursores para a produção de estrogênio. Ao contrário das células tecais, as células da granulosa expressam níveis elevados de atividade aromatase em resposta à estimulação do FSH. Portanto, essas células convertem, com eficiência, androgênios em estrogênios, principalmente emestradiol, que é um estrogênio potente. Em resumo, a esteroidogênese ovariana depende da ação de LH e FSH atuando de forma independente, respectivamente, sobre as células tecais e da granulosa. # Os Receptores de FSH existem apenas nas células da granulosa. 8 # Os Receptores de LH existem apenas nas células da teca. - No período pré-ovulatório a produção de estrogênio chega em seu nível máximo para permitir o pico de LH, que inicia o processo de luteinização e produção de Progesterona pela Granulosa. - Essa Progesterona leva ao pico de FSH no meio do ciclo, importante para o aumento dos receptores de LH. - A Elevação de Androgênios nessa fase leva à atresia da Granulosa e aumento da Libido. II.FASE OVULATÓRIA – OVULAÇÃO - Caracteriza-se pela retomada do processo da meiose iniciada pelo pico de LH - só se completará após a fertilização do oócito pelo espermatozoide. - Nessa fase ocorre a luteinização das células da granulosa, expansão do cumulus oophorus ovariano, produção de prostaglandinas (E e F) > Modificações imprescindíveis para a ruptura do folículo. - Após o pico de LH a produção de progesterona se eleva de forma progressiva, provável causa da queda de LH após a ovulação, por feedback negativo. - A progesterona distende a parede folicular tornando-a delgada, e o escape do oócito ocorre por ação de enzimas proteolíticas. - Sob ação das gonadotrofinas as células da granulosa e da teca produzem ativador plasminogênio, inicia produção de plasmina, que gera uma colagenase que atua na parede do folículo. As prostaglandinas estimulam a contração da musculatura lisa do ovário facilitando a expulsão do óvulo. A Ovulação ocorre por volta de 34-36 h após o início da elevação do LH e 10-12 h após seu pico - que dura de 48-50 h. A Ovulação ocorre cerca de 24-36 h após o início da elevação do estradiol. (WILLIAMS) A ovulação, processo pelo qual o complexo cúmulo oócito é liberado do folículo, foi comparada a uma resposta inflamatória. Como tal, os produtos induzidos por essas cascatas sinalizadoras incluem produtos genéticos que rompem o folículo e passam a remodelar seus remanescentes para formar o corpo lúteo. No final da fase folicular, os níveis de estradiol aumentam dramaticamente. Por razões que não foram totalmente esclarecidas, com esse rápido aumento, o estradiol deixa de ser um agenteinibidor e, ao contrário, passa a exercer feedback positivo, tanto no hipotálamo como na adeno-hipófise, para gerar o pico de LH. São necessárias concentrações de estradiol de 200 pg/mL durante 50 horas para iniciar um pico de gonadotrofinas. O pico de LH age rapidamente nas células da granulosa e da teca do folículo pré-ovulatório para desligar os genes envolvidos na expressão folicular, ao mesmo tempo em que liga a expressão gênica imprescindível para a ovulação e a luteinização. Além disso, o pico de LH dá início à reentrada do oócito na meiose, expansão do cúmulo oóforo, síntese de prostaglandinas e luteinização de células da granulosa. A duração média do pico de LH é de 48 horas, com a ovulação ocorrendo no período de aproximadamente 36 a 40 horas após seu pico. O término abrupto do pico se deva a aumento agudo na secreção de esteroides e inibina pelo corpo lúteo. As células da granulosa que circundam o oócito diferem das células da granulosa murais, considerando que não expressam receptores de LH nem sintetizam progesterona. As células granulosas do cúmulo oóforo desenvolvem junções comunicantes entre si e com o oócito. A massa do cúmulo que acompanha o oócito em processo de ovulação é importante para criar uma superfície rugosa e aumentar as dimensões para melhorar a “pegada” do oócito pela fímbria da trompa de Falópio. A maturação e a luteinização discordantes do oócito são evitadas por ação de fatores produzidos localmente, incluindo o inibidor da maturação do oócito (OMI) e o inibidor de luteinização. Propôs-se que a endotelina-1 seria o agente inibidor de luteinização, enquanto a identidade do OMI encontra-se atualmente em fase de investigação ativa. A ativina intrafolicular também pode ajudar a evitar luteinização prematura, tendo em vista que suprime a produção de progesterona pelas células da granulosa. A presença de enzimas proteolíticas no folículo, incluindo plasmina e colagenase, sugere que tais enzimas sejam responsáveis por reduzir a espessura da parede folicular. O pico gonadotrófico pré-ovulatório estimula a expressão do ativador plasminogênico tecidual pelas células da granulosa e da teca. O pico diminui também a expressão do inibidor de plasminogênio, resultando em aumento acentuado na atividade plasminogênica. 9 As prostaglandinas também atingem o ponto máximo de concentração no líquido folicular durante o pico gonadotrófico pré-ovulatório. As prostaglandinas estimulam a contração dos músculos lisos do ovário, contribuindo, portanto, para a ovulação. III. FASE LÚTEA - O acúmulo de pigmento amarelo (luteína) nas células da granulosa é que determina seu nome (fase lútea). - Duração: cerca de 14 dias. - Elevação dos níveis de progesterona de forma aguda é característica dessa fase, com pico máximo por volta do 8º dia pós ovulação (coincide com maior nível estrogênico e maior vascularização do endométrio). - Progesterona suprime novo crescimento folicular (além do estrogênio e da inibina da granulosa luteinizada). - Declínio do corpo lúteo se dá 9 a 11 dias após a ovulação (não se sabe bem o mecanismo da morte do corpo lúteo). - Após a morte do corpo lúteo a diminuição do estrogênio, progesterona e inibina removem o feedback (-) da hipófise, permitindo novos ciclos de GnRH e início de novo ciclo. - Em caso de gravidez, o corpo lúteo se mantém ativo até +/- 9 semanas (esteroidogênese). (WILLIAMS) Logo após a ovulação, as células foliculares remanescentes diferenciam-se em corpo lúteo, literalmente, corpo amarelo. Esse processo, que exige estimulação de LH, inclui mudanças morfológicas e funcionais conhecidas como luteinização. As células da granulosa e da teca sofrem hipertrofia para formar, respectivamente, células da granulosa luteínicas e células tecais luteínicas menores. A conversão de uma célula da granulosa em uma grande célula lútea é um exemplo expressivo de diferenciação celular. Durante a formação do corpo lúteo, a membrana basal que separa as células da granulosa das células tecais degenera o que permite a vascularização das células da granulosa previamente avasculares. A invasão capilar inicia-se dois dias após a ovulação e atinge o centro do corpo lúteo no quarto dia. Esse aumento na perfusão permite o acesso dessas células lúteas à lipoproteína de baixa densidade (LDL), em circulação, que é usada para o fornecimento de colesterol, precursor para a biossíntese de esteroides. Esse aumento acentuado no suprimento de sangue pode ter implicações clínicas, considerando que a dor provocada por cisto hemorrágico de corpo lúteo é uma apresentação relativamente frequente nos atendimentos de emergência. Com base nos produtos esteroidogênicos, a fase lútea é considerada predominantemente progesterônica, ao contrário da fase folicular, predominantemente estrogênica. Vascularização aumentada, hipertrofia celular e aumento no número de organelas intracelulares transformam o corpo lúteo no tecido esteroidogênico mais ativo do corpo. Níveis máximos de produção de progesterona são observados no meio da fase lútea e foram estimados na impressionante marca de 40 mg de progesterona por dia. Pode-se presumir com segurança que a ovulação tenha ocorrido se o nível de progesterona exceder 3 ng/mL no 21º dia do ciclo. Níveis de progesterona acima de 10 a 15 ng/mL geralmente indicam que a função lútea é adequada sem necessidade de suplementação de progesterona. Embora a progesterona seja o esteroide ovariano mais abundante durante a fase lútea, o estradiol também é produzido em larga escala. Os níveis de estradiol diminuem transitoriamente logo após o pico de LH. Tal redução talvez explique o pequeno sangramento no meio do ciclo observado por algumas pacientes. O motivo dessa redução permanece obscuro, embora possa resultar de inibição direta do crescimento das células da granulosa, aumentando os níveis de progesterona. A redução nos níveis de estradiol é seguida por aumento constante até atingir o valor máximo no meio da fase lútea. O corpo lúteo também produz grandes quantidades do polipeptídeo inibina A. Isso coincide com redução nos níveis circulantes de LH durante a fase lútea. Quando os níveis de inibina A são reduzidos no final da fase lútea, a concentração de FSH volta a aumentar para dar início à seleção da coorte de oócitos para o próximo ciclo menstrual. 10 ENDOMÉTRIO 1.FASE PROLIFERATIVA ESTROGÊNIO, aumenta: Espessura endométrio Tortuosidade das glândulas Número das glândulas Pseudoestratificação do epitélio glandular Hipercromia nuclear (> DNA) #O endométrio proliferativo, de 2 mm, passa 10 mm no período pré-ovulatório. (WILLIAMS) Após a menstruação, o endométrio apresenta-se apenas com 1 ou 2 mm de espessura. Sob influência do estrogênio, as células glandulares e estromais da camada funcional proliferam rapidamente logo após a menstruação. Esse período de crescimento rápido denominado fase proliferativa, corresponde à fase folicular do ovário. À medida que essa fase progride, as glândulas se tornam mais tortuosas, e as células que revestem o lúmen glandular passam por processo de pseudoestratificação. O estroma permanece compacto. No momento do pico de LH, a espessura endometrial é de aproximadamente 12 mm e não aumenta de maneira significativa a partir de então. 2.FASE SECRETORA PROGESTOGÊNIO Surgem vacúolos secretores no interior do citoplasma das células glandulares (rico em glicogênio) Células do estroma adquirem aspecto pseudodeciduais, principalmente em torno das arteríolas espiraladas Na fase secretora, não ocorrendo a gestação, há infiltração leucocitária e reação decidual do estroma (WILLIAMS) Após a ovulação, o endométrio transforma-se em um tecido secretor. O período durante e após a transformação é definido como fase secretora do endométrio e se correlaciona com a fase lútea ovariana do ciclo menstrual. Vacúolos subnucleares ricos em glicogênio surgem nas células que revestem as glândulas. Com a estimulaçãopela progesterona, esses vacúolos movem-se da base glandular para seu lúmen e expelem seu conteúdo. Esse processo secretor atinge o ponto máximo aproximadamente no sexto dia pós-ovulatório, coincidindo com o dia da implantação. Durante toda a fase lútea, as glândulas tornam-se cada vez mais tortuosas, e o estroma, mais edematoso. Além disso, as artérias espiraladas que alimentam o endométrio aumentam em número, e na espiralação. Se não houver implante de blastócito, o corpo lúteo não é mantido pela hCG, os níveis de progesterona caem e as glândulas endometriais começam a entrar em colapso. Leucócitos polimorfonucleares e monócitos vindos da vasculatura vizinha infiltram-se no endométrio. As artérias espiraladas sofrem contração, produzindo isquemia local, e lisossomos liberam enzimas proteolíticas que aceleram o processo de destruição tecidual. As prostaglandinas, em particular a prostaglandina F2a, estão presentes no endométrio e possivelmente contribuem para o vasoespasmo arteriolar. A prostaglandina F2a também induz contrações miometriais, que ajudam a expelir o tecido endometrial. É provável que toda a camada funcional endometrial descame com a menstruação, deixando apenas a camada basal que fornece células para a regeneração endometrial. Entretanto, em uma série de estudos, foram encontradas grandes variações na quantidade de tecido descamado de diferentes níveis do endométrio. Após a menstruação, a reepitelização do endométrio descamado pode iniciar-se 2 a 3 dias após o início da menstruação e ser concluída em 48 horas. PARTE II –ALTERAÇÕES FUNCIONAIS DO CICLO MENSTRUAL 11 Relacionadas com o ciclo menstrual: Tensão pré-menstrual (TPM) ou síndrome pré-menstrual (SPM) Dismenorreia DISMENORREIA • Menstruação dolorosa (cólica menstrual) • Começa com o fluxo menstrual, podendo estender-se por todo o período menstrual TENSÃO PRÉ-MENSTRUAL (ou síndrome pré-menstrual) • Sintomas pré-menstruais (fase lútea do ciclo) • Melhoram com início do fluxo menstrual Dismenorreia - 50 a 70% das mulheres apresentam cólicas menstruais. - 10% sofrem limitações em suas atividades. - A etiologia da dismenorreia primária “foi” assunto intrigante por vários séculos. - A dismenorreia gera por antecipação uma ansiedade relacionada ao período menstrual (por isso frequentemente abordada junto com a STPM). (FREITAS) A prevalência da dismenorreia em adolescentes oscila entre 60 e 70%, com apenas 10% dessas apresentando alguma anormalidade que justifique a presença do sintoma (dismenorreia secundária). A causa mais comum de dismenorreia secundária em adolescentes ou mulheres adultas é a endometriose. Classificação I. PRIMÁRIA - Ausência de doença II. SECUNDÁRIA - Consequente a enfermidades do trato genital I. DISMENORREIA PRIMÁRIA (funcional) Mais comum na adolescência Início cerca de 1 a 3 anos após a menarca. Geralmente associada a ciclos ovulatórios. Não tem causa orgânica. Teorias propostas: Hipócrates obstrução cervical e estagnação do sangue 12 Desajustes psicossomáticos rejeição da feminilidade Falhas na educação visão negativa da menstruação Pickles (1957): estudou o endométrio das mulheres com dismenorreia. “Estimulante Menstrual” prostaglandinas Mulheres com dismenorreia apresentam níveis elevados de PGF2 no fluído menstrual, ocorrendo maior produção nas primeiras 48hs. A dismenorreia primária tem uma boa resposta com o uso de AINH. Fisiopatologia da dismenorreia primária: (FREITAS) A fisiopatologia da dismenorreia primária envolve a produção exagerada de prostaglandinas (PGF 2 alfa e PGE 2) pelo endométrio. Fosfolipídeos presentes nas membranas celulares são convertidos em ácido aracdônico que, por sua vez, sofre a ação das enzimas lipoxigenase e cicloxigenase, dando início a uma cascata de reações que culminam com a produção de prostaglandinas e leucotrienos no útero. Essas substâncias causam contrações miometriais e vasoconstrição, respectivamente, com resultante isquemia local manifestada pela dor em cólica, característica da dismenorreia. Quadro clínico Dor leve a intensa suprapúbica, de caráter espasmódico (cólicas) Início entre 1 a 4 horas após fluxo menstrual e dura cerca de 24 a 48 horas Irradiação para região lombo-sacra Sintomas gastrintestinais associados: náuseas, vômitos e diarreia Sintomas vasculares associados: cefaleia, fadiga, irritabilidade e lipotimia (FREITAS) A dor é de intensidade variável, em cólica, e localizada nos quadrantes inferiores do abdome. A severidade da dismenorreia pode ser categorizada utilizando-se um escore de gravidade (Tab. 4.7) que considera a intensidade da cólica menstrual, a presença de sintomas sistêmicos e o impacto nas atividades diárias. Sintomas como náuseas, vômitos, diarreia, cefaleia e vertigem são os mais referidos em associação com a dor. Costumam aparecer algumas horas antes da menstruação e podem persistir por 1 a 3 dias. O exame físico é normal. O diagnóstico é clínico, mas considera a exclusão de causas orgânicas 13 II. DISMENORREIA SECUNDÁRIA (orgânica) Decorrente de enfermidades orgânicas: leiomioma, pólipo, “endometriose”, DIP, distopias uterinas, malformações. Mais comum no menacme. Causas Mioma Endometriose Aderência pélvica e DIP (FREITAS) A endometriose, definida pela presença de glândulas ou estroma endometrial fora da cavidade endometrial, está presente em cerca de 40% das adolescentes com dor pélvica crônica. Até 47% dessas meninas irão submeter-se à laparoscopia para diagnóstico. Há várias teorias para explicar a etiologia da endometriose, o que corrobora a ideia de que a doença é multifatorial. A teoria de Sampson sugere que a endometriose provém da menstruação retrógrada, caracterizada pelo transporte de tecido endometrial pelas tubas uterinas e sua implantação em outras estruturas pélvicas. (FREITAS) A presença de endometriose em adolescentes com alguma anomalia congênita, malformação mülleriana obstrutiva do trato genital (agenesia vaginal, septo vaginal transverso, hímen imperfurado) ratifica a teoria de Sampson. Afastar a possibilidade dessas anomalias é obrigatório quando se faz o diagnóstico de endometriose em adolescentes. Anomalias müllerianas frequentemente se associam a malformações urológicas (rim único, rim pélvico). (FREITAS) Adolescentes com endometriose apresentam dor pélvica cíclica ou acíclica, com ou sem sintomas gastrintestinais (constipação, sangramento retal) ou geniturinários (disúria, urgência, hematúria). Endometrioma, dispareunia e infertilidade, comuns em mulheres adultas com endometriose, não são frequentes em adolescentes com endometriose. Outras causas de dismenorreia secundária podem ser vistas na Tabela 4.6. (FREITAS) A dismenorreia secundária tem causa orgânica, e os sintomas são correlacionados. Incide com maior frequência na 4a e 5a décadas de vida. A dor pode iniciar com a menarca ou anos após e pode ter início súbito. Sintomas são variáveis e incluem febre, tumor abdominal, corrimento vaginal, infertilidade, dispareunia, sangramento menstrual excessivo, etc. Durante o exame físico, podem-se observar achados compatíveis com a causa da dismenorreia, como massa anexial, endocervicite, endometrite ou aumento uterino. CONDUTA FRENTE AO PACIENTE COM DISMENORREIA 14 • Caracterizar o tipo de dismenorréia – Adolescente primária – Menacme secundária • Estabelecer parâmetros para avaliação da dor – Leve = sem necessidade de medicação – Moderada = necessita medicação, mas não afasta das atividades – Acentuada = afasta das atividades mesmo com medicação Tratamento 1a escolha: Anti-inflamatórios não hormonais. Se Resposta insuficiente ajustar doses ou mudar anti- inflamatório 2a escolha: contraceptivos hormonais orais (CHO) cíclicos 3a escolha: CHO contínuo. Falha de resposta: Investigar causa secundária- Laparoscopia Dismenorréia secundária tratar etiologia (FREITAS) O tratamento de primeira linha para dismenorreia é feito com anti-inflamatório não esteroide (AINE). A medicação deverá ser iniciada 1 a 2 dias antes do início do fluxo menstrual e mantida por 2 a 3 dias ou até o término do fluxo (máx. 5 dias). Os agentes mais frequentemente empregados são o ibuprofeno e o naproxeno. (FREITAS) Devido a variações individuais na resposta aos AINEs, secundária à farmacodinâmica particular de cada droga, parece ser prática adequada substituir o AINE em uso por um de outra classe. O ácido mefenâmico pode ser usado em casos de falha aos agentes propiônicos, pois, além de inibir a síntese de prostaglandinas, apresenta a particularidade de bloquear a ação das prostaglandinas já liberadas. Aproximadamente 70 a 90% respondem bem a esse esquema terapêutico. O tratamento deverá ser mantido por no mínimo 3 meses. (FREITAS) Os principais fármacos empregados e suas respectivas doses podem ser observados no Quadro 4.2. As maiores contraindicações dos AINEs são a presença de úlcera gastrintestinal e hipersensibilidade à droga. O útero é praticamente insensível ao ácido acetilsalicílico, por isso, essa medicação é pouco utilizada na dismenorreia, além de poder aumentar o sangramento uterino. (FREITAS) Pacientes sem melhora com o uso de anti-inflamatórios ou que apresentem contraindicações ao seu uso devem receber tratamento de segunda linha, com ACOs combinados. Os ACOs combinados, ao inibir a ovulação, inibem indiretamente a síntese de prostaglandinas. Paralelamente, limitam o crescimento endometrial por meio de sua ação progestogênica, com consequente redução na produção de prostaglandinas. O tratamento com ACOs combinados deverá ser mantido por no mínimo três meses, em esquema cíclico (inicialmente) ou contínuo (na ausência de resposta). Síndrome da tensão pré-menstrual 15 - 80% das mulheres em idade reprodutiva apresentam algum sintoma pré-menstrual, que não interferem no seu dia a dia = Molimen ou tensão pré-menstrual - 25 a 40% apresentam interferência moderada nas suas atividades devido a sintomas pré-menstruais = Síndrome Pré menstrual - 3 a 8 % tem uma grande interferência no seu dia a dia como consequência dos sintomas pré-menstruais = Síndrome Disfórica Pré-Menstrual (SDPM) (FEBRASGO) A síndrome pré-menstrual (SPM), também conhecida como tensão pré-menstrual (TPM), é representada por um conjunto de sintomas físicos, emocionais e comportamentais, que apresentam caráter cíclico e recorrente, iniciando- se na semana anterior à menstruação e que aliviam com o início do fluxo menstrual. Esses sintomas ocorrem de uma a duas semanas antes do início da menstruação, ou seja, durante a fase lútea, sendo tipicamente grave o suficiente para interferir em alguns aspectos da vida. Sintomas leves no período pré-menstrual, apresentados pela maioria das mulheres, e que não interferem na rotina diária, não são considerados para o diagnóstico da SPM. Sintomas pré-menstruais MOLIMEN: os sintomas podem ser diferentes a cada mês, e muitas vezes nem são percebidos. TPM: os sintomas são percebidos, muitas vezes pode ser mais de um sintoma, mudança de humor não é pré- requisito. SDPM: necessário a presença de no mínimo 5 sintomas, e 1 deles obrigatoriamente de comportamento (depressão, ansiedade, irritabilidade, etc.). Afastar condições pré-existentes. Diagnóstico diferencial - Hipotireoidismo - Sintomas do climatério - Pacientes em uso de TRH, CHO ou outros medicamentos - Abuso de substâncias (estimulantes e depressores do SNC) - Desordens psiquiátricas: depressivas, distúrbio bipolar, síndrome do pânico, ansiedade generalizada e distúrbios de personalidade (FEBRASGO) Os critérios utilizados para diagnosticar o TDPM são aqueles estabelecidos pelo Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Psiquiátrica Americana (DSM IV). Inclui a necessidade de documentação prospectiva (realizada 16 por meio de anotações) de sintomas físicos e comportamentais presentes no ano precedente. Cinco ou mais sintomas (que serão apresentados a seguir) devem estar presentes na maioria dos ciclos menstruais durante a última semana da fase lútea, sendo que estes começam a diminuir após o início da fase folicular. Dentre os cinco ou mais sintomas relatados, deve estar presente pelo menos um dos quatro primeiros listados a seguir: 1.Humor deprimido, sentimentos de falta de esperança ou pensamentos autodepreciativos; 2.Acentuada ansiedade, tensão, sentimento de estar com “nervos à flor da pele”; 3. Instabilidade afetiva acentuada; 4. Raiva ou irritabilidade persistente e acentuada ou conflitos interpessoais aumentados 5. Instabilidade afetiva acentuada; 6. Raiva ou irritabilidade persistente e acentuada ou conflitos interpessoais aumentados; 7. Diminuição do interesse pelas atividades habituais; 8. Sentimento subjetivo de dificuldade em concentrar-se; 9. Letargia, fadiga fácil ou acentuada, falta de energia; 10. Acentuada alteração do apetite, excessos alimentares ou avidez por determinados alimentos; 11. Hipersonia ou insônia; 12. Sentimento subjetivo de descontrole emocional; 13. Outros sintomas físicos, como sensibilidade ou inchaço das mamas, cefaleia, dor articular ou muscular, sensação de “inchaço geral” e ganho de peso. (FEBRASGO) O diagnóstico do TDPM deve ser feito pela presença de pelo menos cinco critérios acima descritos, com pelo menos um deles sendo um dos quatro primeiros mencionados. O TDPM é o subtipo da SPM considerado grave. Seu diagnóstico clínico determina o melhor tratamento das mulheres com a SPM. Hipóteses sobre a etiologia dos sintomas Alteração na relação estrogênio/progesterona aumento nos : níveis de prolactina, atividade renina-angiotensina-aldosterona e atividade adrenal níveis de endorfinas endógenas Hipoglicemia subclínica Deficiências vitamínicas Impacto dos hormônios ovarianos sobre os neurotransmissores do SNC - Alteração na sensibilidade dos neurotransmissores aos esteróides sexuais circulantes Possível explicação: Agentes com ação nas serotoninas alteram a síntese de neuroesteroides centrais e tem apresentado resultados positivos no tratamento de SDPM. (FEBRASGO) O preciso mecanismo etiológico envolvido na SPM permanece desconhecido, entretanto, a atividade cíclica ovariana e os efeitos do estradiol e progesterona sobre os neurotransmissores (serotonina e ácido gama-aminobutírico) apresentam-se como um dos possíveis mecanismos fisiopatológicos que precipitaria a ocorrência da SPM em mulheres mais sensíveis. Conduta Avaliar a frequência e a intensidade dos sintomas para caracterizar a síndrome pré –menstrual. Afastar doenças que simulem ou piorem os sintomas pré-menstruais. Fazer o diagnóstico diferencial entre distúrbio disfórico (presença obrigatória de sintomas afetivos + 4 sintomas gerais) da tensão pré-menstrual (sintomas variáveis). 17 Orientações gerais: Exercícios, psicoterapia de apoio, reduzir sal, café no período pré-menstrual (alimentos estimulantes). Terapia farmacológica 1. Sintomas físicos Contraceptivos hormonais orais; Diuréticos Anti-inflamatórios - Cefaleia pré-menstrual e migrania: AINE’s, CHO baixas doses com regime estendido - Mastalgia clínica: contraceptivos hormonais e bromoergocriptina (parlodel) - Inchaço abdominal: exercícios e anticoncepcionais orais; espironolactona 2. Sintomas comportamentais: a. AGENTES PSICOTERÁPICOS (fase lútea) Ansiolíticos benzodiazepínicos: Alprazolam Ansiolíticos não benzodiazepínios: Buspirona (Ansitec) Antidepressivo com ação na recaptação da serotonina: Clomipramina (Anafranil, Clo). b. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (contínuo ou somente na fase lútea) Citalopram Fluoxetina Sertralina Paroxetina 3. Ausência de resposta: Inibição do eixo com Análogos do GnRH
Compartilhar