Fisiologia do ciclo menstrual

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Fisiologia do ciclo menstrual 
O ciclo menstrual envolve uma série de eventos que ocorrem 
em diversos níveis do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. A 
menstruação é um sangramento genital periódico e 
temporário da mulher, sendo o epílogo dos eventos 
neuroendócrinos que determinam modificações fisiológicas 
no organismo da mulher. De modo geral, o conjunto dessas 
modificações que se repetem periódica e temporariamente é 
denominado ciclo menstrual. 
Se considerado o eixo hipotálamo-hipófise-ovários, o GnRH 
é liberado em pulsos pelo hipotálamo, sendo que esse 
neurohormônios liberador de gonadotrofinas estimulam os 
gonadotrofos na adenohipófise, promovendo a liberação do 
hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante 
(LH). Esses hormônios atuam no recrutamento, 
desenvolvimento e ovulação dos folículos. O ovário então 
produzirá estradiol e progesterona pelo estímulo do FSH e do 
LH, de modo que dependendo das taxas desses, irão exercer 
feedbacks positivos e negativos no hipotálamo e hipófise. 
 
O hipotálamo é uma pequena estrutura neural situada na 
base do cérebro acima do quiasma óptico e abaixo do 3º 
ventrículo, sendo dividido em zona periventricular, medial e 
lateral. O GnRH é secretado pelo núcleo arqueado ou porção 
infundibular, de modo que é liberado de forma pulsátil, 
causando aumento dos receptores gonadotróficos (up 
regulation). Se administrado de forma contínua causa 
diminuição desses receptores (down regulation). A meia vida 
do GnRH é curta, de cerca de 2 a 4 minutos, tendo efeito 
fugaz. 
 Fase folicular: pulsos frequentes e de baixa amplitude. 
 Fim da fase folicular: eleva-se a frequência e amplitude 
dos pulsos. 
 Fase lútea: diminuem a frequência com gradativa 
redução da amplitude dos pulsos. 
Essa liberação de GnRH sofre influências endógenas e 
ambientais como exercícios físicos, estresse, problemas 
emocionais, dietas e nutrição, de modo que a produção pode 
ser variável. O hipotálamo produz também GHRH (hormônio 
liberador do hormônio do crescimento), CRF (fator liberador 
de corticotrofina) e TRH (hormônio liberador de tireotrofina). 
Os gonadotrofos na adenohipófise produzem FSH e LH, 
esses que são responsáveis pela foliculogênese, ovulação e 
produção dos hormônios sexuais pelos ovários. Além disso, 
a adenohipófise produz prolactina, GH, ACTH e TSH. A 
neurohipófise é um prolongamento do hipotálamo e produzirá 
ocitocina e vasopressina (hormônio antidiurético). 
As gônadas femininas são responsáveis por produção dos 
esteroides sexuais e desenvolvimento dos folículos imaturos. 
Uma mulher possui cerca de 7 milhões de oocitos na 20º 
semana intrauterina, sendo que esse número se reduz a 2 
milhões ao nascimento e 500 mil na puberdade. Todavia, 
apenas de 300 a 400 são ovulados na vida reprodutiva. A 
cada ciclo cerca de 1000 folículos são perdidos por atresia, 
em que apenas 01 será ovulado. A ação hormonal serve para 
recrutar o folículo dominante e fazer com que ele seja 
ovulado. Os ciclos mais comuns duram de 25 a 30 dias e são 
divididos em três fases: 
1) Fase folicular 
Nessa fase o folículo primordial é selecionado e desenvolve-
se por ação do FSH (produzido pela hipófise) até tornar-se 
folículo de Graaf maduro. Tem duração variável, com cerca 
de 10 a 14 dias. O desenvolvimento folicular é um processo 
contínuo e só se interrompe quando a reserva acaba 
(menopausa), sendo que os folículos crescem e entram em 
atresia mesmo durante a gestação e em ciclos anovulatórios. 
O início do processo de crescimento dos folículos independe 
das gonadotrofinas, essas que são essenciais apenas para 
definição do folículo dominante ovulatório. 
Na fase folicular o FSH promove a multiplicação das células 
da granulosa e diferenciação das células estromais 
(fibroblastos) em células da teca interna e externa. As células 
da teca interna produzem hormônios esteroides e possuem 
receptores para LH, enquanto que as da teca interna servirão 
como proteção e suporte estrutural. As células da granulosa 
produzem três classes de hormônios: estrogênios, 
progestagênios e androgênios. 
Os androgênios são convertidos em estrogênios por ação 
enzimática (aromatase) induzida por FSH, esse que aumenta 
a produção de estrogênios por crescimento da granulosa e 
por aumentar a atividade da aromatase. Para o perfeito 
desenvolvimento folicular é necessário um delicado equilíbrio 
entre androgênios e estrogênios. Se a produção de 
androgênio superar a capacidade de aromatização da 
granulosa, provoca atresia do folículo, gerando uma patologia 
denominado ovário policístico. Esse hiperesterogenismo 
ainda causa um aumento na sensibilidade hipofisária ao 
GnRH, aumentando níveis de LH. 
O FSH exerce ação positiva sobre o estrogênio a nível 
folicular e este exerce uma ação de feedback negativo no 
hipotálamo, que reduz a produção de GnRH, e 
consequentemente de LH e FSH. Esse processo é 
determinante para a seleção do folículo dominante, em que a 
seleção ocorre por volta do 5º dia do ciclo. 
Na metade da fase folicular, sob influência do estrogênio 
(feedback positivo sobre a hipófise) os níveis de LH 
aumentam, juntamente com o número de receptores de LH 
nas células da teca. O LH estimula a produção de 
Produção de estradiol (FSH) e progesterona (LH) pelos 
ovários
Liberação de FSH e LH
Estimula gonadotrofos na adenohipófise
Liberação de GnRH em pulsos pelo hipotálamo
androgênios (androstenediona) pela teca e esses serão 
aromatizados para estrogênios por uma aromatase. 
Desse modo, tem-se androgênios produzidos pela teca sob 
ação do LH e aromatizados para estrogênios na granulosa 
sob ação do FSH. Assim, a produção de estradiol é explicada 
pelo mecanismo das duas células (teca/granulosa). 
 
Nessa fase os receptores de FSH existem apenas na 
granulosa e os de LH apenas nas células da teca. No período 
pré-ovulatório a produção de estrogênio chega em seu nível 
máximo para permitir o pico de LH, que inicia o processo de 
luteinização e produção de progesterona pela granulosa. 
Essa progesterona leva ao pico de FSH no meio do ciclo, 
importante para o aumento dos receptores de LH. A elevação 
dos androgênios nessa fase leva à atresia da granulosa e ao 
aumento da libido. 
 
2) Período ovulatório 
É o período em que se retoma o processo de meiose iniciada 
pelo pico de LH, continuando a maturação do ovócito até 
ocorrer a ruptura folicular. Nessa fase ocorre a luteinização 
das células da granulosa, expansão do cumulus oophorus, 
produção de prostaglandinas, essas que são modificações 
imprescindíveis para a ruptura do folículo. 
Após o pico de LH a produção de progesterona se eleva de 
forma progressiva, provável causa da queda de LH após a 
ovulação, por feedback negativo. A progesterona distende a 
parede folicular tornado a delgada, de e o escape do ovócito 
ocorre por ação de enzimas proteolíticas. 
Sob ação das gonadotrofinas (FSH e LH) as células da 
granulosa e da teca produzem ativador de plasminogênio, 
que inicia a produção de plasmina, que gera uma colagenase, 
que atua na parede do folículo. As prostaglandinas estimulam 
a contração da musculatura lusa do ovário, facilitando a 
expulsão do óvulo. A ovulação ocorre por volta de 34-36 
horas após o início da elevação do LH e 10-12h após seu 
pico, que dura cerca de dois dias. A ovulação ocorre cerca de 
24h-36h após o início da elevação do estradiol. 
3) Fase lútea 
Nesse período, que dura cerca de 14 dias, o folículo 
ovulatório se converte em corpo lúteo por deposição de 
luteína nas células, de modo que passa por modificações e 
começa a liberar a progesterona responsável pelo preparo 
endometrial para recepção do embrião. 
A elevação dos níveis de progesterona de forma aguda é 
característica dessa fase, com pico máximo após o 8º dia 
após a ovulação, coincidindo com o maior nível estrogênico e 
maior vascularização do endométrio. A progesterona suprime 
novo crescimento folicular. 
O declínio do corpo lúteo se dá de 9 a 11 dias após a 
ovulação,em que não se conhece muito bem o mecanismo. 
Após a morte do corpo lúteo a diminuição do estrogênio, da 
progesterona e da inibina removem o feedback negativo da 
hipófise, permitindo novos pulsos de GnRH e início do novo 
ciclo. Em caso de gravidez, o corpo lúteo se mantem ativo até 
cerca de 9 semanas, sendo importante para a 
esteroidogênese até que a placenta consiga tomar esse 
papel. 
 
O estrogênio aumenta a espessura do endométrio, aumenta 
o número e a tortuosidade das glândulas, aumenta a 
pseudoestratificação do epitélio glandular e a hipercromia 
nuclear (> DNA). A progesterona produz o surgimento de 
Aromatização dos androgênios em estrogênios nas 
células da granulosa
Ação do FSH
Androgênios produzidos pela teca
Ação do LH
vacúolos secretores no interior do citoplasma das células 
glandulares (rico em glicogênio), como também faz com que 
as células do estroma adquiram aspecto pseudoteciduais em 
torno das arteríolas espiraladas. 
O crescimento folicular inicial ocorre independentemente da 
ação hormonal, de modo que o FSH só estimula o 
crescimento folicular para o estágio pré-antral no ovário. A 
evolução dos folículos se dá por: 
Folículo primordial: envolto por uma única camada de 
células epiteliais achatadas (foliculares) e uma membrana 
delgada. 
Folículo primário: envolvido por células cúbicas 
denominadas células da granulosa e uma camada 
glicoproteica denominada zona pelúcida. 
Folículo secundário ou pré-antral: possui zona pelúcida 
mais evidente, com proliferação celular na camada granulosa 
(cumulus oophorus), surge a camada tecal (modificação do 
estroma), ocorre acúmulo de líquidos dentro do folículo 
(antro) e células foliculares envolvem o ovócito (corona 
radiata). 
Folículo maduro (Graaf): é o estágio pré-ovulatório, em que 
o oocito primário termina a primeira divisão meiótica, 
formando o ovócito secundário e o corpo polar. 
Folículo atrésico: existe em qualquer nível do 
desenvolvimento folicular, sendo o folículo degenerado ou 
involuído. 
Começa uma elevação do estrogênio por volta do 10º dia, de 
modo que possui um pico no 13º dia, sendo que a ovulação 
ocorre de 24 a 36 horas depois. Tem-se um pico de LH no 
momento da ovulação e um pico de progesterona após a 
ovulação, juntamente com uma redução do estrogênio. 
O endométrio proliferativo passa de 2 mm para 10 mm no 
período pré-ovulatório. Na fase secretora, não ocorrendo a 
gestação, há infiltração leucocitária e reação decidual do 
estroma. Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo 
regride e ocorre a descamação endometrial (menstruação).