Diferenciação Sexual

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Diferenciação Sexual 
o A determinação do sexo é um processo de 
múltiplos eventos. 
o Entre a determinação do cariótipo e a 
percepção do fenótipo, existem vários 
passos (determinação gonadal, 
organogênese gonadal, secreções hormonais 
e diferenciação do trato genital). 
o Pode-se dizer que esse processo possui 3 
pilares – atuação dos fatores inibitórios, 
hormônios e determinação genética (que 
acontece no momento da fecundação). 
o Para acontecer corretamente, essa cadeia de 
ventos deve acontecer de forma correta. 
o O processo inicia-se com o adequado 
desenvolvimento das células germinativas, 
seguido de sua migração e resposta tissular 
aos hormônios produzidos nas gônadas. 
o O sexo XX ou XY é determinado desde o 
momento de fecundação do oócito haploide, 
portador de um cromossomo X, por um 
espermatozoide portador de um 
cromossomo X ou Y. 
o A região gênica responsável pela 
determinação da gônada masculina é a SRY 
(região distal do braço curto do cromossomo 
Y). 
o A transferência dessa pequena região para um cromossomo X é causa de patologias 
importantes da diferenciação sexual, como o hermafroditismo verdadeiro. 
 
CÉLULAS GERMINATIVAS E GENITÁLIA INTERNA 
o As células germinativas inicialmente se localizam na camada ectodérmica do embrião, onde 
migram através da crista primitiva para a base do alantoide. 
o Após essa migração inicial, as células irão para o seio urogenital, e apenas as que alcançarem o 
destino irão sobreviver e diferenciar-se; as outras sofrerão apoptose. 
o A diferenciação testicular acontece antes da diferenciação ovariana. 
o O sexo masculino é o sexo induzido (cromossomo Y; processo ativo) e o feminino é o 
estabelecido (processo passivo). 
o Paralelamente, o sistema ductal bipotencial consiste nos ductos paramesonéfricos (Muller) e 
mesonéfricos (Wolff) que originarão a genitália feminina e masculina respectivamente. 
M A S C U L I N O 
o Após 8 semanas após a concepção, a gônada indiferenciada e bipotencial, na presença do SRY 
que produz o fator determinante de testículo (TDF), progride para testículo. 
o Testículos normais apresentam células de Sertoli e cordões testiculares com células de Leydig. 
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o As células de Sertoli secretam hormônio antimulleriano (AMH), causando regressão dos ductos 
de Muller. 
o Mutações no gene que codifica o AMH ou seu receptor – persistência de útero e tubas uterinas 
em indivíduos do sexo masculino. 
o As células de Leydig começam a secretar testosterona a partir da 8ª semana. 
o Os ductos de Wolff sob ação parácrina da testosterona se transformam em epidídimo, canal 
deferente, vesícula seminal e ductos ejaculatórios. 
o Essa diferenciação é dependente a secreção e da presença de receptores androgênicos 
funcionais nas células-alvo. 
o As células germinativas XY sofrem mitose durante a migração; logo quando chegam às gônadas, 
seu crescimento é suspenso e ficam em estado quiescente até o nascimento, quando um fator 
inibitório é secretado pelas células de Sertoli ou mioides; assim as células germinativas 
reiniciam seu ciclo celular e sofrem meiose que diminuem o numero de cromossomos para 
produzir espermatogônias haploides. 
o As células de Sertoli agem como um suporte às células germinativas, que completarão a 
espermatogênese na puberdade (sob influencia do FSH, testosterona e LH); assim, situações 
que causam aumento sistêmico dos níveis de testoerona sem aumento parácrino, não afetam a 
diferenciação sexual interna, só a externa (como ocorre na HAC). 
 
F E M I N I N O 
 
o Já no feto feminino, a ausência de tecido testicular e seus hormônios, determinam a 
transformação dos ductos de Muller na genitália feminina (útero, trompas e 2/3 superiores da 
vagina). 
o Os ovários não secretam nenhuma substância que influa na diferenciação sexual, mesmo 
havendo uma pequena secreção de estrogênios. 
o A formação do sistema urinário tem origem também no mesoderma, nos ductos mesonéfricos 
(são responsáveis por guiar o alongamento dos ductos de Muller, ainda em uma etapa 
indiferenciada); assim, frequentemente anomalias da genitália feminina estão relacionadas a 
anormalidades do sistema renal. 
o Células germinativas que chegam à crista genital são chamadas de oogônias que progridem 
para as fases iniciais da meiose I, parando na prófase I, convertendo-se para oócitos primários. 
o O fato dessas células entrarem em meiose, mesmo não a completando, parece fornecer 
proteção contra atrésia, permitindo a essas células formar folículos primordiais. 
o Oogônias que persistem até o 7º mês de gestação sem começar a meiose corretamente entram 
em apoptose. 
o Nesse estágio as células germinativas ficam circundadas por uma camada simples de células da 
granulosa. 
o Os oócitos são mantidos em prófase meiótica por 12 a 50 anos. 
o O mecanismo preciso de reinicio ainda não é conhecido; fatores intraovarianos (como activina 
A e fator de transcrição FOXO3 que inibem o crescimento folicular, e o FGF, kit ligant que 
atuam como estimuladores do crescimento) são responsáveis pela regulação de fases precoces 
do crescimento folicular. 
o As células germinativas dos ovários alcançam 5 milhões na 8ª semana e por um processo de 
atrésia/apoptose, 2 milhões alcançam o período neonatal, sendo que na menarca, apenas 500 
mil são viáveis. 
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o Todo o processo que diminua o número de folículos primordiais ovarianos ou que acelere a 
atrésia pode ser responsável por amenorreia primária ou insuficiência ovariana prematura. 
GENITÁLIA EXTERNA 
o A fase indiferenciada e bipotencial consiste em 
tubérculo genital, seio urogenital e dobras 
labioescrotais. 
o No feto masculino, o testículo produz 
testosterona, a qual por ação da 5-alfa-
redutase, transforma-se nos receptores 
celulares em di-hidrotestosterona (mais 
potente), que atua na genitália externa, 
transformando o tubérculo genital em pênis, as 
dobras labioescrotais em escroto e as dobras 
do seio urogenital se fecham e formam a uretra 
peniana. 
o A descida do testículo intra-abdominal é 
controlada pelo ILP3 (produzido pelas células 
de Leydig no testículo). 
o A masculinização da genitália externa se 
completa com 14 semanas. 
o Um receptor androgênico funcional é 
necessário para ação da testosterona e DHT e 
nível periférico. 
o No feto feminino, pela ausência de 
testosterona ou pelo não funcionamento dos 
receptores (síndrome da feminização testicular forma completa), a genitália irá se desenvolver 
para o lado feminino. 
o O tubérculo genital vira o clitóris, as dobras do seio urogenital se mantêm abertas formando os 
pequenos lábios, as dobras labioescrotais formam os grandes lábios, o seio urogenital se 
transforma em uretra e em terço inferior da vagina. 
o Como o feto feminino também possui receptores androgênicos, a exposição de andrógenos 
entre a 9ª e 13ª semana de gestação pode acarretar em hipertrofia de clitóris, hipospádia, 
fusão de pequenos lábios e escrotização de grandes lábios. 
o Por ação de esteroides sexuais, o recém-nascido do sexo feminino pode apresentar hipertrofia 
dos grandes lábios por ação dos esteroides via placentária 
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ESTADOS INTERSEXUAIS 
o Problemas no processo de diferenciação e maturação sexual. 
 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO 
o Cariótipo 46+XX. 
o Genitália externa masculinizada. 
o Maioria dos casos possui genitália interna feminina. 
ESTÍMULO DE ANDROGÊNIOS 
o Uma das causas, sendo que o grau de masculinização depende do momento de exposição a 
esses. 
o Antes de 12 semanas – virilização completa. 
o 12 – 20 semanas – clitoromegalia, fusão labioescrotal, escrotização de lábios menores. 
o Após 5º mês – clitoromegalia. 
o A maioria dos casos possui a genitália interna feminina. 
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA 
o Alteração endócrina que leva uma disfunção na produção de cortisol, inibindo a produção 
deste, aumentando a matéria prima e levando ao aumentoda produção de testosterona. 
o 21-hidroxilase – enzima defeituosa. 
o Graus – perdedora de sal, virilizante (a que leva a masculinização da genitália externa), 
aparecimento tardio (faz DD com SOP). 
OUTRAS CAUSAS 
o Tumores ovarianos 
o Tumores adrenais 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO 
o Cariótipo 46+XY. 
o Genitália feminina ou ambígua. 
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o Defeito na produção de androgênios, na ação desses, ausência de hormônio antimulleriano, ou 
alteração genética na porção SRY do cromossomo Y. 
o Anormalidades no receptor androgênico é a causa mais comum. 
o Testosterona não age nos ductos de Wolff e na genitália externa. 
o O grau de defeito nos receptores determina o grau de alteração. 
o Células de Sertoli normais – produzem o hormônio anti mulleriano. 
o Pode formar uma genitália feminina até uma vagina terminando em fundo cego. 
o Defeito na enzima 5 alfa redutase (faz a conversão de testosterona em DHT) pode também 
fazer um grau de alteração (também depende do grau de defeito da enzima).