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Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 o INTRODUÇÃO “É o padrão de desenvolvimento das gônadas, dos dutos genitais e da genitália externa. ” A característica masculina e feminina finais dos indivíduos depende da determinação do sexo genético, do sexo gonadal e do sexo fenotípico/genital. Isso é importante porque os processos que levam à diferenciação sexual acontecem de maneira cronológica e esse desenvolvimento sexual normal é longo e sujeito a vários erros/disfunções, fazendo com que em algumas ocasiões ocorra uma incompatibilidade. ✓ Estímulos são necessários e ocorrem em determinadas estruturas embriológicas ✓ Cronologia é absolutamente fundamental para que o processo se realize a contento. A diferenciação ocorre em dois momentos distintos, que são cruciais: ✓ Determinação gonadal: sexo genético determinado, transformação da gônada ambígua em testículo ou ovário ✓ Determinação sexual: quando há uma gônada diferenciada e as outras estruturas se modificam para gerar um genótipo, seja a genitália interna ou externa → Sexo genético: 46 XX, XY → Sexo gonadal: testículos ou ovários → Sexo fenotípico: genitália interna e externa, mas principalmente a externa o SEXO GENÉTICO É determinado no processo de fertilização ✓ 46, XX: ambos os X ativos nas células germinativas, indispensáveis para a integridade ovariana. ✓ 46, XY: é um fator determinante e o mais importante para o sexo gonadal masculino, sendo o gene mais importante o SRY. o CROMOSSOMO Y Região no braço curto: região A1 – contém sequência sinalizadora para o desenvolvimento da gônada diferenciada em testículo e essa região é chamada de SRY, apresentando um gene que codificada uma proteína essencial para esse processo, fundamental para o desenvolvimento da região medular da gônada bipotencial. o SEXO GONADAL As gônadas são indistinguíveis até a quinta semana, chamado de estágio ambissexual. XY: em torno da 7 semana de vida intrauterina, a presença do SRY e outro genes determinam o desenvolvimento da região medular para a formação dos testículos: diferencia células de Sertoli, túbulos seminíferos e células de Leydig. Para a formação de um feto do sexo masculino são necessários inúmeros fatores. Senão houver SRY no braço curto de Y, na nona semana há a diferenciação da estrutura bipotencial em ovário. O desenvolvimento do ovário é pela ausência de Y – mas para o desenvolvimento feminino pleno, são necessários 2 X (para nascer um feto feminino, não são necessários estímulos mas sempre lembrando que a presença dos 2 X são muito importantes). Existe uma pré determinação para que o feto nasça feminino, já para o desenvolvimento de um feto masculino é necessária a repressão de algumas estruturas e estímulos de outras. O DAX1 reprime a região medular para ajudar no processo de diferenciação da região cortical, formando um feto do sexo feminino. Se os ductos de Muller não forem reprimidos, espontaneamente o feto nascerá feminino. o GENES ENVOLVIDOS NOS PROCESSOS DE DIFERENCIAÇÃO Para que ocorra a diferenciação, é necessária a presença inicial de alguns genes que vão atuar na gônada bipotencial. Porém, não só são eles, existem outros que influenciam o surgimento da gônada bipotencial do mesoderma – o fato de ser o sexo genético XY faz com que haja um determinante testicular, o SRY, que agregado ao SOX9 e DMRT 1 e 2 estimula o desenvolvimento da região medular. Na ausência do Y e na presença do DAX1, há repressão da porção medular e permite que a porção cortical se desenvolvam ovários. Sexuais: ➢ SRY: o Y é diferencial para o sexo masculino ➢ DAX-1: diferenciação das gônadas e das suprarrenais – processo concomitante. Apresenta o gene do receptor de androgênio, importante para o processo de diferenciação sexual – se ocorrem alterações nesses receptores, os processos de diferenciação serão influenciados. ➢ Autossômicos: • Cromossomo 9: DMRT 1, 2 Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 • Cromossoma 10: deleção leva a reversão sexual masculina • Cromossoma 11: WT1 (gônadas e rins) • Cromossoma 17: SOX-9 SF1: fator esteroidiano (interação WT1/SF1) No sexo masculino, há desenvolvimento dos testículos com células de Leydig, que produzem testosterona, células de Sertoli que produzem o hormônio AMH: responsável pela involução dos ductos de Muller que produzem a genitália interna feminina. A testosterona é responsável pela evolução do ducto de Wolff, para gerar a genitália interna masculina. Ela vai até a região da crista urogenital, dentro delas há uma enzima chamada de 5 alfa redutase que converte testosterona em DTH que diferencia essa região em genitália externa masculina – forma o sexo fenotípico. O DHT (seu precursor é a testosterona) é importante para a virilização da crista urogenital e da genitália externa. o GENITÁLIA INTERNA MASCULINA Durante o desenvolvimento da genitália interna também ocorre uma bipotencialidade, os ductos de Wolff e Muller coexistem bilateralmente de forma indiferenciada. Mesoderma WT-1 LIM-1 SF1 Emx2 Gônada bipotencial Testículo Células de Sertoli Células de Leydig AMH Testosterona Ovário Estrogenos Progestágenos DAX-1 Wnt-4 DMRT 1 E 2 SOX9 SRY Testículo Células de Leydig Testosterona DTH Virilização da gônada Células de Sertoli AMH Regressão dos ductos de Muller 5 afa redutase II Receptor Androgênico Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 Desenvolvimento dos ductos de Wolff darão origem a: ✓ Ductos deferentes ✓ Epidídimo ✓ Vesículas seminais ✓ Ductos ejaculatórios Ocorre uma ação parácrina da testosterona. o HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO (AMH) Sua ação é promover entre 8 e 12 semanas de vida intrauterina a apoptose das células do ducto de Muller, evitando o desenvolvimento da genitália interna feminina. o GENITÁLIA EXTERNA A testosterona produzida nos testículos cai na corrente sanguínea, nos tecidos alvo por uma ação endócrina e é convertido em DHT que é responsável pelo desenvolvimento da crista urogenital que dá origem à genitália externa. ✓ Escroto ✓ Pênis ✓ Próstata Androgênio: qualquer hormônio que promove uma virilização, são responsáveis pelos caracteres sexuais primários. ✓ Testosterona: maior produção é testicular ✓ DHT: maior produção é nas células alvo (folículos pilosos, genitália externa, cordas vocais...) Determinação sexual secundária: acontece na puberdade (eventos). É o desenvolvimento da genitália que já está formada, individualização da glade, escurecimento e enrugamento do escroto, aumento da próstata, entre outros. ✓ DHEA ✓ Androsterediona ✓ Androstenediona ✓ Androstenediol São androgênios fracos (baixa afinidade pelo receptor) produzidos pelas suprarrenais e são responsáveis pela adrenarca – aos 8 anos de idade há um estímulo sobre a suprarrenal que causa um aumento a produção de DHEA sendo responsáveis pelo crescimento de pelos pubianos e axilares, tanto em meninos como em meninas – lembrando que nos meninos o estímulo é muito maior. O que esses hormônios têm em comum são os seus receptores, porém as afinidades se diferem. Enzima 5 alfa redutase tipo 2: converte testosterona → DHT (defeito: não há genitália masculina, já que DHT é muito importante na virilização da crista urogenital e da genitália externa – mas na puberdade o indivíduo é XY, apresenta testículo e testosterona. Então, na puberdadea testosterona vai virilizar essa genitália feminina e assim haverá efeitos masculinizantes pela presença desse hormônio), atua na determinação sexual primária na vida intrauterina. Enzima 5 alfa redutase tipo 1: atuação na puberdade ✓ Pênis ✓ Escroto ✓ Próstata Ao longo do processo de gestação há a descida dos testículos e o crescimento da genitália externa. XY → DIFERENCIAÇÃO DAS GÔNADAS = TESTÍCULOS (7ª SEMANA) TESTÍCULOS → CÉLULAS DE SERTOLI FETAIS → AMH → INVOLUÇÃO DOS DUCTOS DE MULLER TESTÍCULOS → CÉLULAS DE LEYDIG FETAIS → TESTOSTERONA TESTOSTERONA → EVOLUÇÃO DO DUCTO DE WOLFF: ÓRGÃOS SEXUAIS INTERNOS TESTOSTERONA → DTH → VIRILIZAÇÃO DA CRISTA UROGENITAL E DA GENITÁLIA EXTERNA Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 o GENITÁLIA FEMININA Sexo genético feminino → sexo gonadal feminino → Wolff é regredido pela ausência de testosterona → o seio urogenital vai gerar clitóris, grandes e pequenos lábios e os 2/3 inferiores. Sem hormônio AMH há a evolução do ducto de Muller, gerando trompas, útero e 1/3 superior da vagina. o GENITÁLIA EXTERNA FEMININA Ausência de testosterona e DHT: ✓ 2/3 inferiores da vagina ✓ Clitóris ✓ Grandes lábios ✓ Pequenos lábios o ERROS NA DIFERENCIAÇÃO 1. Hermafroditismo verdadeiro São situações em que o indivíduo é XX/XY. Ovário + testículo Ovário + ovotestis (metade testículo e metade ovário na mesma estrutura, pode até produzir testosterona, mas ao longo do tempo vai se degenerando. Está ligada à disgenesia gonadal) Testículo + ovotestis Ovotestis bilateral Não apresenta caracteres sexuais formados; apresenta genitália ambígua. Pode apresentar ginecomastia, entre outras diversas alterações. 2. Pseudo-hermafroditismo Há uma gônada definida e uma genitália ambígua: pode ser masculino ou feminino. Nos homens, o indivíduo apresenta sexo genético masculino (46 XY), sexo gonadal masculino (testículos), porém a genitália ambígua ou incompatível com os outros dois sexos. A. Deficiência de AHM: há um resquício de genitália interna feminina, fica acumulada no canal inguinal, porém o homem é normal com trompa e útero no canal inguinal B. Insensibilidade androgênica total ou parcial: ausência de testosterona, de 5 alfa redutase (metabolização de DHT é prejuidicada), do receptor androgênico − Defeito de síntese: insuficiência adrenal e desenvolvimento genital feminino − Defeito no receptor: fenótipo feminino, genitália interna ausente (não há estímulo dos ductos de Wolff e não há desenvolvimento de Muller porque apresenta células de Sertoli que produzem AMH), testículos normais e inguinais, desenvolvimento mamário (na puberdade desse indivíduo a testosterona acaba sendo metabolizada pela via que a transforma em estrogênio, que se liga ao receptor e promove o crescimento mamário), pouco pelo e amenorreia (ausência de genitália interna) – vagina curta com fundo cego. − Deficiência de 5 alfa redutase tipo 2: ductos internos masculinos, genitália externa feminizada e virilização na puberdade – estímulo dessa genitália externa feminina, assim como das outras estruturas. Problema na crista urogenital. − Anomalia genética: disgenesias gonadais → síndrome de Klinefelter (a genitália externa é masculina e infantil, atrofiada). • Hábito eunucóide (desproporção corporal): indivíduo castrado. Membros longos, frutos de falta de androgênios para fechamento das cartilagens epifisárias. • Podem ocorrer alterações no gene SRY – não gerando estímulos, nos hormônios AMH, defeito na síntese de androgênios. Geralmente a genitália é ambígua – pseudo-hermafroditismo masculino. Geralmente quando acomete não só os testículos, mas também a suprarrenal, também há deficiência de cortisol e aldosterona, ou deficiência de 5 alfa. Há também resistência à androgênios, defeitos no receptor e mutação inativadora do receptor. Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 • Hipogonadismo o PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMININO São mulheres 46 XX, com ovários, genitália ambígua. Na puberdade, com estradiol presente, há desenvolvimento de caracteres sexuais secundários femininos. O padrão estrogênio faz com que haja acúmulo de gordura infraumbilical, quadril, raiz da coxa e região glútea – reserva de gordura para gestação e lactação; desenvolvimento das mamas, da genitália externa. No caso mostrado, a moça não apresenta pelos e os testículos foram retirados – devem ser retirados até os 21 anos, pois vai degenerar e poderá causar um câncer maligno. Apresenta amenorreia primária, é infértil, vaginal curta em fundo cego – durante o ato sexual pode causar dor. Nesses casos não há como o indivíduo ser revertido para o sexo masculino, mesmo com estímulo de altas quantidades de androgênios. 1. Hiperplasia adrenal congênita: 90% por deficiência de 21 alfa hidroxilase – não há formação de cortisol que não fará o feedback e diminuindo o feedback negativo, o CRH aumenta, ACTH aumento e há estímulo de toda a córtex adrenal havendo uma hipertrofia dessa região e uma consequente produção em grande escala de androgênios que levam à virilização (esse defeito pode se expressar desde a vida uterina até a vida adulta, 11 beta hidroxilase. Há produção excessiva de androgênio adrenal, intra-uterina ou pós-natal. O fenótipo depende do momento e da quantidade de androgênio produzida. 17 hidroxiprogesterona: se estiver alta, mostra que a mulher teve irregularidade menstrual porque começou a expressar defeito na vida pós-puberal. Se for na vida intrauterina, há graus variáveis de virilização. 2. Ingestão de drogas ou doença materna: virilização não progressiva; correção cirúrgica das anomalias 3. Deficiência de aromatase placentária: aumento dos andrógenos fetais, virilização materna e fetal, diminuição de estrógenos 4. Anomalia genética: disgenesias gonadais → síndrome de Turner (ovários em fita – streak). Há um infantilismo gonadal, ausência de desenvolvimento sexual secundário, amenorreia, baixa estatura. 70% dos casos de ambiguidade acontece por defeito na enzima 21 alfa hidroxilase, desviando para a via de síntese do DHEA. Na vida intrauterina acontecem diferentes graus de virilização e na puberdade pode acometer a menstruação.
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