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Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 o INTRODUÇÃO “É o padrão de desenvolvimento das gônadas, dos dutos genitais e da genitália externa. ” A característica masculina e feminina finais dos indivíduos depende da determinação do sexo genético, do sexo gonadal e do sexo fenotípico/genital. Isso é importante porque os processos que levam à diferenciação sexual acontecem de maneira cronológica e esse desenvolvimento sexual normal é longo e sujeito a vários erros/disfunções, fazendo com que em algumas ocasiões ocorra uma incompatibilidade. ✓ Estímulos são necessários e ocorrem em determinadas estruturas embriológicas ✓ Cronologia é absolutamente fundamental para que o processo se realize a contento. A diferenciação ocorre em dois momentos distintos, que são cruciais: ✓ Determinação gonadal: sexo genético determinado, transformação da gônada ambígua em testículo ou ovário ✓ Determinação sexual: quando há uma gônada diferenciada e as outras estruturas se modificam para gerar um genótipo, seja a genitália interna ou externa → Sexo genético: 46 XX, XY → Sexo gonadal: testículos ou ovários → Sexo fenotípico: genitália interna e externa, mas principalmente a externa o SEXO GENÉTICO É determinado no processo de fertilização ✓ 46, XX: ambos os X ativos nas células germinativas, indispensáveis para a integridade ovariana. ✓ 46, XY: é um fator determinante e o mais importante para o sexo gonadal masculino, sendo o gene mais importante o SRY. o CROMOSSOMO Y Região no braço curto: região A1 – contém sequência sinalizadora para o desenvolvimento da gônada diferenciada em testículo e essa região é chamada de SRY, apresentando um gene que codificada uma proteína essencial para esse processo, fundamental para o desenvolvimento da região medular da gônada bipotencial. o SEXO GONADAL As gônadas são indistinguíveis até a quinta semana, chamado de estágio ambissexual. XY: em torno da 7 semana de vida intrauterina, a presença do SRY e outro genes determinam o desenvolvimento da região medular para a formação dos testículos: diferencia células de Sertoli, túbulos seminíferos e células de Leydig. Para a formação de um feto do sexo masculino são necessários inúmeros fatores. Senão houver SRY no braço curto de Y, na nona semana há a diferenciação da estrutura bipotencial em ovário. O desenvolvimento do ovário é pela ausência de Y – mas para o desenvolvimento feminino pleno, são necessários 2 X (para nascer um feto feminino, não são necessários estímulos mas sempre lembrando que a presença dos 2 X são muito importantes). Existe uma pré determinação para que o feto nasça feminino, já para o desenvolvimento de um feto masculino é necessária a repressão de algumas estruturas e estímulos de outras. O DAX1 reprime a região medular para ajudar no processo de diferenciação da região cortical, formando um feto do sexo feminino. Se os ductos de Muller não forem reprimidos, espontaneamente o feto nascerá feminino. o GENES ENVOLVIDOS NOS PROCESSOS DE DIFERENCIAÇÃO Para que ocorra a diferenciação, é necessária a presença inicial de alguns genes que vão atuar na gônada bipotencial. Porém, não só são eles, existem outros que influenciam o surgimento da gônada bipotencial do mesoderma – o fato de ser o sexo genético XY faz com que haja um determinante testicular, o SRY, que agregado ao SOX9 e DMRT 1 e 2 estimula o desenvolvimento da região medular. Na ausência do Y e na presença do DAX1, há repressão da porção medular e permite que a porção cortical se desenvolvam ovários. Sexuais: ➢ SRY: o Y é diferencial para o sexo masculino ➢ DAX-1: diferenciação das gônadas e das suprarrenais – processo concomitante. Apresenta o gene do receptor de androgênio, importante para o processo de diferenciação sexual – se ocorrem alterações nesses receptores, os processos de diferenciação serão influenciados. ➢ Autossômicos: • Cromossomo 9: DMRT 1, 2 Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 • Cromossoma 10: deleção leva a reversão sexual masculina • Cromossoma 11: WT1 (gônadas e rins) • Cromossoma 17: SOX-9 SF1: fator esteroidiano (interação WT1/SF1) No sexo masculino, há desenvolvimento dos testículos com células de Leydig, que produzem testosterona, células de Sertoli que produzem o hormônio AMH: responsável pela involução dos ductos de Muller que produzem a genitália interna feminina. A testosterona é responsável pela evolução do ducto de Wolff, para gerar a genitália interna masculina. Ela vai até a região da crista urogenital, dentro delas há uma enzima chamada de 5 alfa redutase que converte testosterona em DTH que diferencia essa região em genitália externa masculina – forma o sexo fenotípico. O DHT (seu precursor é a testosterona) é importante para a virilização da crista urogenital e da genitália externa. o GENITÁLIA INTERNA MASCULINA Durante o desenvolvimento da genitália interna também ocorre uma bipotencialidade, os ductos de Wolff e Muller coexistem bilateralmente de forma indiferenciada. Mesoderma WT-1 LIM-1 SF1 Emx2 Gônada bipotencial Testículo Células de Sertoli Células de Leydig AMH Testosterona Ovário Estrogenos Progestágenos DAX-1 Wnt-4 DMRT 1 E 2 SOX9 SRY Testículo Células de Leydig Testosterona DTH Virilização da gônada Células de Sertoli AMH Regressão dos ductos de Muller 5 afa redutase II Receptor Androgênico Diferenciação sexual – fisiologia M3 – 05/05/2017 Desenvolvimento dos ductos de Wolff darão origem a: ✓ Ductos deferentes ✓ Epidídimo ✓ Vesículas seminais ✓ Ductos ejaculatórios Ocorre uma ação parácrina da testosterona. o HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO (AMH) Sua ação é promover entre 8 e 12 semanas de vida intrauterina a apoptose das células do ducto de Muller, evitando o desenvolvimento da genitália interna feminina. o GENITÁLIA EXTERNA A testosterona produzida nos testículos cai na corrente sanguínea, nos tecidos alvo por uma ação endócrina e é convertido em DHT que é responsável pelo desenvolvimento da crista urogenital que dá origem à genitália externa. ✓ Escroto ✓ Pênis ✓ Próstata Androgênio: qualquer hormônio que promove uma virilização, são responsáveis pelos caracteres sexuais primários. ✓ Testosterona: maior produção é testicular ✓ DHT: maior produção é nas células alvo (folículos pilosos, genitália externa, cordas vocais...) Determinação sexual secundária: acontece na puberdade (eventos). É o desenvolvimento da genitália que já está formada, individualização da glade, escurecimento e enrugamento do escroto, aumento da próstata, entre outros. ✓ DHEA ✓ Androsterediona ✓ Androstenediona ✓ Androstenediol São androgênios fracos (baixa afinidade pelo receptor) produzidos pelas suprarrenais e são responsáveis pela adrenarca – aos 8 anos de idade há um estímulo sobre a suprarrenal que causa um aumento a produção de DHEA sendo responsáveis pelo crescimento de pelos pubianos e axilares, tanto em meninos como em meninas – lembrando que nos meninos o estímulo é muito maior. O que esses hormônios têm em comum são os seus receptores, porém as afinidades se diferem. Enzima 5 alfa redutase tipo 2: converte testosterona → DHT (defeito: não há genitália masculina, já que DHT é muito importante na virilização da crista urogenital e da genitália externa – mas na puberdade o indivíduo é XY, apresenta testículo e testosterona. Então, na puberdade
