Determinação sexual

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Determinação Sexual 
A determinação sexual é o processo biológico 
através do qual será estabelecido o 
desenvolvimento de características sexuais 
masculinas ou femininas em um indivíduo. Trata-
se de um processo complexo e que envolve 
muitos genes. Os cromossomos sexuais 
desempenham um papel determinante na 
especificação sexual primária, isto é, na definição 
das gônadas masculina ou feminina. 
Apesar de muitos desses genes se encontrarem 
nos cromossomos sexuais, alguns deles estão 
contidos também em cromossomos autossômicos. 
Portanto, no processo de diferenciação sexual 
estão envolvidos cromossomos sexuais e, 
também, cromossomos autossômicos. 
O sexo cromossômico (genético) determina sexo 
gonadal, e o sexo gonadal, por sua vez, determina 
sexo fenotípico. Se um testículo se desenvolve, o 
trato urogenital torna-se masculino em caráter, e 
se um ovário (ou nenhuma gônada) está presente, 
o trato urogenital é feminino em caráter. Então, 
em essência, existem três processos sequenciais, 
mas interdependentes: 
● Estabelecimento de sexo cromossômico 
(genético) na fertilização, com XY como 
masculino típico e XX como feminino típico. 
Durante as primeiras seis semanas de 
gestação humana, os dois principais sexos se 
desenvolvem de forma aparentemente 
idêntica não binária, decorrente de uma 
origem comum, universal e pluripotente. 
●Determinação do sexo gonadal com o 
desenvolvimento da gônada indiferente e sua 
subsequente diferenciação em um ovário ou 
um testículo, começando por volta da 
semana 6, seguida pela secreção de 
hormônios pelos testículos fetais. O ovário 
fetal é aparentemente hormonalmente 
silencioso. 
●Desenvolvimento de fenótipos sexuais 
quando o trato urogenital se desenvolve em 
estruturas típicas masculinas ou femininas. 
Este processo é em grande parte concluído 
na semana 12ª semana no sexo masculino e 
um pouco mais tarde no feminino. 
 
ASPECTOS ANATÔMICOS 
 
Trato urogenital interno — Os tratos 
urogenitais internos surgem de gônados 
sexualmente indiferentes inicialmente não 
binários e dois conjuntos de dutos, os dutos 
de Wolff e de Muller, que estão presentes em 
embriões precoces, independentemente do 
sexo cromossômico. 
 
Nas fêmeas, os ductos de Muller dão origem 
aos tubos de falópio, útero e vagina superior, 
e os ductos de Wolff persistem em forma 
vestigial. No sexo masculino, os ductos de 
Wolff dão origem aos epidídimos, ductos 
deferentes, vesículas seminal e dutos 
ejaculatórios, e os ductos de Muller regridem. 
 
Genitália externa — A genitália externa nos sexos 
se desenvolve a partir de uma gônada bipotencial 
comum: o tubérculo genital, os inchaços genitais e 
as dobras genitais. 
●No desenvolvimento feminino típico, o 
tubérculo genital torna-se o clitóris, os 
inchaços genitais tornam-se os grandes 
lábios, e as dobras genitais tornam-se os 
pequenos lábios. 
●No desenvolvimento masculino típico, os 
inchaços genitais se fundem para se tornar o 
escroto, e as dobras genitais alongam e se 
fundem para formar o eixo do pênis e da 
uretra peniana, que termina no pênis glande 
formado a partir do tubérculo genital. Os 
botões prostáticos desenvolvem-se na 
parede da uretra proximal e alongam e 
arborizam para formar a próstata. A descida 
testicular ocorre na última parte da gestação. 
 
 
CROMOSSOMO Y 
Em comparação com autossomos e com o 
cromossomo X, o cromossomo Y é relativamente 
pobre em genes (contém apenas cerca de 50 
genes). 
Mesmo assim, esses genes são responsáveis por 
funções de alta proporção, relacionadas ao 
desenvolvimento gonadal e genital. 
A chave para o dimorfismo sexual é o 
cromossomo Y. Grande parte dessa importância 
do cromossomo Y na determinação sexual vem do 
fato de ele conter o gene SRY, o gene 
determinante de testículos. 
O gene SRY (do inglês, Sex-Determining Region on 
the Y, ou seja, região determinante do sexo no Y) 
encontra-se no braço curto do cromossomo Y 
(Yp11), próximo à fronteira pseudoautossômica. Ele 
se expressa apenas brevemente no início do 
desenvolvimento, imediatamente antes da 
diferenciação dos testículos, nas células do 
cordão germinativo. 
Esse gene codifica a proteína SRY, uma proteína 
ligada ao DNA, que age como um fator de 
transcrição. Esse fator de transcrição, por sua 
vez, é responsável por iniciar uma cascata de 
ativação de outros genes, que determinarão o 
destino dos órgãos sexuais rudimentares. Se a 
proteína SRY está ausente, se estabelece o 
desenvolvimento feminino, enquanto sob a sua 
influência, ocorre o desenvolvimento masculino. 
 
A determinação sexual é um processo que ocorre 
em cascata, isto é, envolve diversos fatores, que 
são ativados e regulados uns pelos outros, 
sequencialmente. Essa cascata de regulação 
gênica leva a mudanças bioquímicas, fisiológicas e 
anatômicas. Dentre essa cascata de genes, 
destacam-se os genes DAX1, o SOX9, e o AZF. 
No cromossomo Y, além do importantíssimo SRY, 
temos o gene AZF. Ele está envolvido, 
principalmente, na espermatogênese. Deleções ou 
mutações na região desse gene estão 
intimamente ligadas à azoospermia (nenhum 
esperma detectado no sêmen) não-obstrutiva. 
 OUTROS CROMOSSOMOS 
Genes importantes dessa cascata de regulação 
gênica que determina o desenvolvimento sexual 
são encontrados em outros cromossomos além do 
Y, como no cromossomo X e em cromossomos 
autossômicos. 
O gene DAX é um desses genes importantes da 
cascata. Ele localiza-se no braço curto do 
cromossomo X. 
Ele codifica um receptor nuclear que regula, por 
sua vez, a transcrição de outros receptores, entre 
eles, do SF-1. Além disso, o gene DAX também age 
como um gene anti-testículo, por agir de forma 
antagonista ao SRY. 
Ainda, o DAX1 tem um papel importante no 
desenvolvimento normal de vários tecidos 
produtores de hormônios, como a glândula 
adrenal, a hipófise e o hipotálamo. Também 
participa da regulação da produção hormonal 
nesses tecidos, depois de formados. 
Mutações nesse gene estão associadas à 
hipoplasia congênita de adrenal. 
O gene SF-1, localizado na porção mais distal do 
braço longo do cromossomo 9, codifica o fator 
esteroidogênico, outro fator de transcrição 
envolvido na determinação do sexo. 
Ele controla a atividade de genes relacionados às 
gônadas e à glândula adrenal, genes envolvidos, 
portanto, na biossíntese de esteroides. 
O gene SOX9 é ativado pelo SRY. Localiza-se no 
braço longo do cromossomo 17. Juntamente com o 
SF-1, ele age na regulação da transcrição do 
hormônio anti-mulleriano (AMH). Atua 
estimulando a produção desse hormônio pelas 
células de Sertoli, a fim de inibir o 
desenvolvimento sexual feminino. 
DESEVOLVIMENTO DO FENÓTIPO MASCULINO 
O sexo gonadal é traduzido para o sexo fenotípico 
masculino principalmente pela secreção de três 
hormônios dos testículos fetais: hormônio anti-
mülleriano (AMH, também chamado de hormônio 
inibidor de mlleriano [MIH] e substância inibidora 
de mülleriano [MIS]), testosterona e 
dihidrotestosterona. O efeito líquido desses 
hormônios é a regressão dos ductos de Muller e a 
promoção do desenvolvimento do trato urogenital 
masculino típico e aparência genital externa. 
As células germinativas primordiais, por 
sucessivas mitoses, dão origem às 
espermatogônias. Elas se alojam nas paredes dos 
túbulos seminíferos, onde permanecem juntas 
com as células de Sertoli, de sustentação. 
Enquanto a testosterona, produzidas pelas células 
de Leydig, estimula os ductos mesonéfricos a 
formar os ductos genitais masculinos, as células 
de Sertoli produzem a substância inibidora 
mülleriana (MIS), um hormônio que suprime a 
formação dos ductos paramesonéfricos. 
Além da virilização dos dutos de Wolff durante a 
embriogênese, o complexo testosterona-receptor 
desempenha um papel na regulação do feedback 
da secreção do hormônio luteinizador (LH) pela 
pituitária e o componente andrógeno dependente 
da espermatogênese. A formação de 
dihidrotestosterona serve como um mecanismo 
de amplificação para a ação andrógena. Ele se liga 
ao receptorcom maior afinidade e ativa genes 
repórteres in vitro de forma mais eficiente do que 
a testosterona. 
DESENVOLVIMENTO DO FENÓTIPO FEMININO 
Na ausência do cromossomo Y e, portanto, do 
fator testículo-determinante, o desenvolvimento 
embrionário segue a rota de formação de ovários, 
a partir da oitava semana. 
As ovogônias começam a se desenvolverem em 
folículos, até que, por volta do terceiro mês de 
gestação, entram na meiose I. Contudo, o pro 
cesso de meiose é parado em dictióteno e assim 
permanece até a ovulação, que ocorrerá muitos 
anos depois. 
Na presença de estrogênio e na ausência da 
testosterona e do hormônio antimülleriano (nas 
mulheres ou em embriões com gônadas ausentes), 
os ductos mesonéfricos regridem, enquanto os 
ductos paramesonéfricos se desenvolvem no 
sistema de ductos femininos. A formação de 
ductos geralmente está completa por volta do 
terceiro mês de gestação. 
Da mesma forma, na ausência de testículos, a 
genitália externa feminina é formada. Isso ocorre 
mesmo que o ovário não esteja presente, 
evidenciando que a formação das características 
sexuais femininas depende apenas da ausência 
dos fenômenos desencadeados por genes do 
cromossomo Y. 
CLASSIFICAÇÃO DAS ANOMALIAS DA 
DETERMINAÇÃO SEXUAL 
São classificados como portadores de sexo 
reverso os pacientes nos quais o sexo genético, 
determinado pela presença ou ausência do 
cromossomo Y, não corresponde ao sexo gonadal. 
Neste grupo de pacientes estão incluídos aqueles 
com cariótipo 46, XX e desenvolvimento de 
gônada masculina (homens XX e hermafroditas 
verdadeiros 46, XX) e os pacientes com cariótipo 
46, XY e presença de gônadas disgenéticas ou 
ausência de desenvolvimento gonadal (disgenesia 
gonadal completa (DGC), disgenesia gonadal 
parcial (DGP) e síndrome da regressão testicular 
embrionária). 
INTERAÇÃO DOS GENES ENVOLVIDOS NA 
DETERMINAÇÃO SEXUAL 
 Vários genes localizados nos cromossomos 
sexuais e autossomos participam dos processos 
de determinação sexual. Uma complexa cascata 
gênica é formada por uma série de genes que 
interagem em fases restritas ou em diferentes 
momentos do desenvolvimento do tecido gonadal. 
Alterações nos mecanismos de ação e nas 
interações gênicas dão origem a diferentes graus 
de anormalidades no desenvolvimento gonadal, 
que resultam na formação de gônadas 
disgenéticas ou em agenesia gonadal. 
Anormalidades na dosagem dos genes envolvidos 
na determinação sexual, seja por insuficiência ou 
por excesso de expressão gênica, são também 
identificadas nos portadores de sexo reverso 46, 
XX e 46, XY. 
SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE AOS 
ANDRÓGENOS 
O problema reside no receptor de andrógenos, 
uma proteína presente nas células de alguns 
tecidos, que ou não existe ou tem uma estrutura 
anômala que impede que se ligue com o 
andrógeno. O resultado é que o organismo não 
responde ao efeito masculinizante do hormônio 
testoterona, ou seja, apesar de o testículo a 
fabricar, é ineficaz 
Além disso, dentro da SIA há graus, o que 
multiplica a diversidade: Há a forma chamada 
completa (CAIS, em sua sigla em inglês), na qual 
não existe nenhuma resposta à testosterona, 
dando lugar a genitais externos femininos e 
desenvolvimento completamente feminino, mas 
na qual não existem ovários e também não 
costuma haver útero; e a forma parcial (PAIS, em 
sua sigla em inglês), na qual há alguma resposta à 
testosterona mas sem chegar a alcançar um 
aspecto totalmente masculino, e aqui ocorrem 
todos os graus possíveis: pode ser um homem 
com características masculinas, mas infértil, uma 
menina com genitais ambíguos ou um homem que 
desenvolve um pouco a glândula mamária. 
A incidência de síndrome completa de 
insensibilidade andrógena (CAIS) pode ser de até 1 
em 20.000. Em um estudo, foi a terceira causa 
mais frequente de amenorreia primária (após 
gênese gonadal e ausência congênita da vagina). A 
CAIS frequentemente se apresenta em uma 
adolescente ou jovem mulher adulta que 
descobriu ter pouco ou nenhum pelo axilar e 
púbico. 
A apresentação clínica também pode ser ao 
nascer ou durante a infância para massas 
inguinais (contendo testículos) ou hérnias em uma 
criança do sexo feminino saudável. Mais 
recentemente, recém-nascidos do sexo feminino 
foram diagnosticados com CAIS quando a 
cariotipagem pré-natal identificou um cariótipo 
de 46, XY. Os lábios e o clitóris são inequívocos, e a 
vagina é um final curto e cego. 
 
Outras características incluem testículos de 
aparecimento normal, útero ausente e um 
cariótipo de 46 XY. No recém-nascido e no bebê, o 
diagnóstico laboratorial é bastante difícil. Os 
níveis hormonais são menos sugestivos de 
resistência quando os pacientes apresentam na 
infância. O hormônio luteinizante (LH) e os níveis 
basais de testosterona podem ser baixos, e a 
testosterona só aumenta após a estimulação com 
gonadotropina coriônica humana exógena. 
 
Os testículos podem estar localizados no 
abdômen, nos canais inguinais ou nos lábios 
maiores e ter a aparência histológica de testículos 
não diminuídos com um número normal ou 
aumentado de células Leydig e sem 
espermatogênese. O trato urogenital é 
caracterizado pela ausência ou quase ausência de 
estruturas müllerianas; raramente, 
remanescentes uterinos estão presentes. 
epidídimo e ductos deferentes geralmente estão 
ausentes, mas em um estudo, os epidídimo e 
ductos deferentes foram identificados 
histologicamente adjacentes aos testículos em 10 
das 33 crianças afetadas (idade média de seis 
anos)