Toxicodinâmica: Estudo dos Mecanismos de Ação Tóxica

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TOXICODINÂMICA
Prof. Me. Davidson Marrony Santos Wanderley
Disciplina: Toxicologia (9º Período)
(davidsonwanderley@gmail.com)
• Estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por
substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob
os pontos de vista bioquímica e molecular. Dessa
forma, os dados obtidos são fundamentais para:
TOXICODINÂMICA
TOXICODINÂMICA
• Dessa forma, os dados obtidos são fundamentais
para:
ESTIMAR A POSSIBILIDADE DE O AGENTE QUÍMICO CAUSAR 
EFEITOS DELETÉRIOS E QUAL POPULAÇÃO PODE SER ATINGIDA, 
OU SEJA, AVALIAÇÃO DE RISCO.
ESTABELECER PROCEDIMENTOS PREVENTIVOS E ESTRATÉGIAS DE 
TRATAMENTO
DESENVOLVER PRODUTOS ESPECÍFICOS, COM MAIOR 
SELETIVIDADE PARA ESPÉCIE DE INTERESSE, CAUSANDO MENOR 
TOXICIDADE A SERES HUMANOS E ANIMAIS. Ex: pesticidas.
TOXICODINÂMICA
• Pelo elevado número de agente químicos com
potencial tóxico, os mecanismos de ação são os mais
diversos;
• O efeito tóxico depende primordialmente de o
agente químico alcançar e permanecer no sítio de
ação;
TOXICODINÂMICA
TOXICODINÂMICA
• Uma via comum é quando o toxicante alcança
a molécula alvo e reage com ela, resultando
numa disfunção celular;
• Outras vezes, o xenobiótico não alcança o
alvo específico, mas influencia adversamente
o (micro) ambiente biológico, causando
disfunção molecular, celular, de organelas ou
órgãos, levando a efeitos deletérios;
TOXICODINÂMICA
TOXICODINÂMICA
• O caminho mais complexo envolve mais
etapas;
• Primeiro, o toxicante alcança o alvo e interage
com moléculas endógenas, causando
perturbações na função ou estrutura celular,
iniciando mecanismos que provocam dano;
• Quando estas perturbações induzidas pelo
toxicante excedem a capacidade de reparação
do organismo, a toxicidade se manifesta,
podendo ocorrer:
NECROSE TISSULAR, CÂNCER OU FIBROSE.
TOXICODINÂMICA
• A intensidade de um efeito tóxico depende
primariamente da concentração e persistência
do toxicante (toxicante final) no seu sítio de
ação;
• O toxicante final é a espécie química que
reage com moléculas endógenas ou altera
criticamente o (micro) ambiente biológico,
iniciando alteração estrutura ou funcional que
resulta na toxicidade;
• Frequentemente, esse toxicante final é um
metabólito do composto inicial, ao qual o
organismo é exposto, gerado na
biotransformação.
TOXICODINÂMICA
SELETIVIDADE DE AÇÃO
• Os AT apresentam estruturas químicas das
mais variadas e podem ser classificados
utilizando-se critérios diferentes, conforme a
finalidade do estudo;
• A exposição dos seres vivos aos AT ocorre por
várias maneiras;
AGENTES TÓXICOS (AT)
TODAS AS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS TÓXICAS PRODUZEM SEUS 
EFEITOS ALTERANDO AS CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E 
BIOQUÍMICAS NORMAIS DAS CÉLULAS
NÃO SELETIVAS
(ácidos e bases)
SELETIVAS
(atua em estrutura-alvo)
ATUAM INDISTITALMENTE
SOBRE QUALQUER ÓRGÃO,
CAUSANDO: IRRITAÇÃO E
CORROSÃO.
CAUSAM DANOS A UM TIPO
DE ÓRGÃO OU ESTRUTURA,
SEM LESAR OUTROS.
SELETIVIDADE DE AÇÃO
• As estruturas-alvos geralmente são moléculas
protéicas que exercem importantes funções
no organismo, tais como:
- Enzimas;
- Moléculas transportadoras;
- Expressão gênica;
- Canais iônicos;
- Receptores.
SELETIVIDADE DE AÇÃO
A VARIAÇÃO DE SELETIVIDADE de ação dos
xenobióticos é determinada por:
• DIFERENÇAS FISIOLÓGICAS E BIOQUÍMICAS
existentes entre as espécies dos sistemas
biológicos.
Ex: Na agricultura, por exemplo, usam-se
praguicidas seletivos para combater certos
fungos e insetos, sem causar danos significativos
às outras espécies vivas Forma de spray
(maior área de superfície).
SELETIVIDADE DE AÇÃO
• CARCTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DOS
AGENTES TÓXICOS, possuem seletividade
específica para determinados tecidos onde se
acumulam (tecidos de depósito).
Ex: É o caso do flúor, que em concentrações
acima da permitidas, interage com a matriz
óssea, conferindo fragilidade ao tecido
(fluorose).
SELETIVIDADE DE AÇÃO
• É importante ressaltar que a intensidade da
intoxicação depende também do tecido
atingido;
• Os tecidos epiteliais, incluindo fígado, têm
capacidade de regeneração na resposta a uma
perda de massa tecidual;
• Enquanto outros tecidos, como células
nervosas, possuem processo de regeneração
mais limitada.
• Elemento crítico na capacidade do organismo
de sobreviver às graves agressões de AT.
MECANISMOS GERAIS
• O entendimento do mecanismo molecular e
bioquímico de AT, bem como do local
específico de ação, é de capital importância;
• Para a aplicação de medidas preventivas e
terapêuticas de intoxicação.
MECANISMOS GERAIS
• Os principais mecanismos de ação são:
- Interação de agentes tóxicos com receptores;
- Interferências nas funções e membranas
excitáveis;
- Inibição da fosforilação oxidativa;
- Complexação com biomoléculas;
- Perturbação de homeostase cálcica.
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
• Os receptores são elementos sensoriais no
sistema de comunicações químicas que
coordenam a função de todas as células no
organismo;
• São constituídos por macromoléculas ou
partes delas, situadas nas membranas
celulares, no citoplasma ou no núcleo;
• Fisiologicamente, a estimulação de receptores
é feita por um agonista que promove efeitos
biológico característico.
AGONISTA É UM SUBSTÂNCIA QUE SE LIGA AO SEU RECEPTOR ESPECÍFICO E
DESENCADEIA A RESPOSTA BIOLÓGICA . Ex: Adrenalina nos receptores adrenérgicos.
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
• As repostas desencadeadas pelos órgãos são
rápidas ou lentas, dependendo da estrutura
molecular e dos mecanismos de transdução
envolvidos.
- Respostas rápidas: receptores nicotínicos da
acetilcolina (Ionotrópicos), o receptor GABA e
o receptor do glutamato.
POR ATIVAREM CANAIS IÔNICOS CONSTITUTIVOS
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
- Respostas lentas: receptores de hormônios,
muscarínicos de acetilcolina (metabotrópicos) e
os adrenérgicos.
POR LEVAREM À ATIVAÇÃO DE SEGUNDOS MENSAGEIROS
NECESSÁRIOS PARA A TRADUÇÃO DO SINAL
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
• A ligação entre o receptor e o ligante é
normalmente reversível e pode ser descrito
pela expressão:
R+S↔RS 
Onde:
R= Representa a concentração do receptor livre;
S= Representa a concentração do agente ligante;
RS= Representa a concentração do receptor
complexado com o ligantes
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
• Exemplos de interações de AT com receptores:
- d-tubocurarina um alcalóide obtida do curare
(plantas) usado como veneno nas flechas de
índios e atua como antagonista competitivo
de acetilcolina, causando paralisia muscular
(face, tronco e respiratório).
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
- NICOTINA: proveniente do cigarro, em baixas
concentrações estimula (agonista) os
receptores de acetilcolina pós-sinápticos,
situados nos gânglios, simpáticos e
parassimpáticos, nas placas terminais de
junções neuromusculares e nas suprarrenais.
- Provoca efeito estimulantes de todos os
órgãos autônomos, tais como o coração, os
vasos e trato digestivo.
INTERAÇÕES DE AT COM RECEPTORES
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
• A manutenção e a estabilidade das
membranas excitáveis são essenciais a
fisiologias normal dos tecidos;
• As substâncias químicas pode alterar as
funções das membranas por:
• Afetará a entrada e saída de nutrientes como
fármacos e excretas, além dos íons Na, K e Ca,
responsáveis pelos fenômenos de polarização
e despolarização da membrana e,
consequentemente, pela transmissão elétrica
do impulso nervoso.
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
- BLOQUEIO DOS CANAIS DE ÍONS
• É o caso do bloqueio dos canais envolvidos na
liberação da acetilcolina (neurotransmissor) nas
terminações do axônio neural que medeia as
contrações dos músculos esqueléticos.
• Nesse processo de transmissão de informações
nervosa para as fibras musculares, a liberação de
acetilcolina é precedida de vários eventos físico-
químicos, caracterizados pela entrada de íons
sódio e saída de potássio através das membranas.
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
Exemplos deAT que atuam nos canais iônicos:
•Tetrodoxina- encontrada em peixes (baiacu) -
inibe a liberação de acetilcolina por bloqueio dos
canais de sódio- Fraqueza muscular que evolui
para paralisia e morte.
•Toxina botulínica: Clostridium botulinum-
bloqueia a liberação da acetilcolina- paralisia
motora e respiratória progressiva.
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
•β- bungarotoxina: venenos de serpentes
(Naja): bloqueia liberação da acetilcolina-
paralisia muscular.
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
•Batracotoxina: veneno de sapo- aumenta a
permeabilidade das membranas em repouso
dos íons sódio – Contrações do miocárdio-
Arritmias, Fibrilação (série de contrações
violentas e desordenadas do músculo cardíaco).
INTERFERÊNCIAS NAS FUNÇÕES E 
MEMBRANA EXCITÁVEIS
INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
• Há muitas substâncias químicas capazes de
desenvolver efeitos adversos, interferindo na
oxidação de carboidratos na síntese de
adenosina trifosfato (ATP);
• Essa interferência pode ocorrer por bloqueio
do fornecimento de oxigênio aos tecidos;
INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
Ex: Monóxido de carbono (CO) em competição
com o O2 pela hemoglobina. A ação tóxica
principal do CO resulta em anóxia provocada
pela conversão da oxihemoglobina em
carboxihemoglobina (COHb).
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
• COMPONENTES ENZIMÁTICOS
- Atuam inibindo algumas enzimas, a exemplo:
- Inseticidas organofosforados: Inativam as
enzimas colinesterases- acúmulo de
acetilcolina endógena.
- Ocasionando: miose, lacrimejamento,
salivação, excesso de secreção brônquica,
broncoespasmo, bradicardia, vômitos,
diarreia, incontinência urinária.
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
• PROTEÍNAS E ÁCIDOS NUCLÉICOS
- Metabólitos resultantes de fase I da
biotransformação (Introduzem um grupo
reativo):
- Podem interagir com as macromoléculas
celulares (proteínas, polipetídeos, RNA e DNA)
causando:
MUTAGENICIDADE CARCINOGENICIDADE NECROSE
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
• AFLOTOXINA B1
- É uma das micotoxinas produzidas por
espécies de fungos - Aspergillus flavus e A.
parasiticus. Essa substância exerce alta
hepatoxicidade e hapatocarcinogenicidade
por meio do seu metabólito 2,3-epóxido, que
se liga ao DNA.
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
• PROTEÍNAS E ÁCIDOS NUCLEICO
- Metabólitos resultantes de fase II da
biotransformação (conjugação);
- Podem saturar as enzimas ou causar
diminuição dos substratos endógenos,
levando a intoxicação;
Ex: Paracetamol, pode promover a depleção da
glutationa e causar hepatotoxicidade em
elevadas doses.
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
• LIPÍDEOS
- Embora alguns dos processos discutidos acima
sejam capazes de produzir respostas adversas
sem a morte das células, outros
eventualmente, levam à perda de função do
órgão e até a morte celular;
- Um dos principais mecanismo de morte
celular é a peroxidação lipidica, que
compreende em um série de reações químicas
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
Deterioração 
oxidativa de 
ácido graxos
Rompimento 
de estruturas 
celulares
Morte celular
Ex: Tetracloreto de carbono (CCl4)- Agente de extintor-
metabólito (triclorometil) induz peroxidação lipídica.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
• Mais de um mecanismo pode ser responsável
pela toxicidade de um agente e eles podem
ocorrer concomitantemente ou
sequencialmente;
• Alguns tóxicos tem mecanismos mais
seletivos, enquanto outros tem múltiplos
mecanismos e induzem efeitos.
• A elucidação de mecanismos básicos de
toxicidade é de fundamental importância para
o desenvolvimento de antídotos, das medidas
preventivas racionais e para evitar
intoxicações.