Ansiolíticos, Hipnóticos e Anticonvulsivantes

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Ansiolíticos, Hipnóticos e Anticonvulsivantes.
Ansiedade
· A resposta normal a estímulos ameaçadores engloba vários componentes que incluem comportamentos de defesa, reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de corticosteroides e emoções negativas. Nos estados de ansiedade, essas reações ocorrem de forma antecipatória, independentemente dos estímulos externos.
· A distinção entre um estado “patológico” e um estado “normal” de ansiedade não é clara, mas representa o ponto em que os sintomas interferem na realização de tarefas produtivas normais. 
· A ansiedade é produtiva na medida em que é capaz de nos motivar para a realização de alguma atividade e obtenção de coisas que se deseja, e passa a ser patológica, quando nos impede de caminhar/prosseguir e tomar as providências necessárias para tais feitos.
· Os distúrbios de ansiedade reconhecidos clinicamente incluem os seguintes: Distúrbio de ansiedade generalizada (estado permanente de ansiedade excessiva em que falta uma razão ou um foco definido), Distúrbio de ansiedade social (medo de estar e de interagir com outras pessoas), Fobias (medo excessivo de objetos ou situações específicas, p. ex., cobras, espaços abertos, andar de avião), Distúrbio de pânico (ataques súbitos de medo aterrador que ocorrem em associação com sintomas somáticos exuberantes, tais como sudação, taquicardia, dor torácica, tremor e sensação de sufocamento. Esses ataques podem ser induzidos, mesmo em indivíduos normais, pela infusão de lactato de sódio, e essa condição parece ter um componente genético), Distúrbio de estresse pós-traumático (ansiedade desencadeada pela recordação de experiências prévias estressantes), Distúrbio obsessivo-compulsivo (comportamentos compulsivos ritualistas desencadeados por ansiedade irracional, p. ex., medo de contaminação).
· Ansiolíticos e Hipnóticos: Agentes com capacidade de deprimir a função do SNC, provocando calma/sonolência/sedação, utilizados com o mesmo objetivo. 
Ansiolíticos
· Benzodiazepínicos
a) Utilizados para tratar a ansiedade generalizada. Eles podem ser usados durante a estabilização de um paciente que utiliza ISRSs. Existe alguma evidência de que, no distúrbio de pânico, a combinação de um benzodiazepínico com um ISRS parece ser melhor que um ISRS isoladamente. 
b) Anel benzeno (A) fundido a um anel diazepínico de 7 membros (B). 
c) Funiltrazepam, Diazepam, Alprazolam, Clonazepam, Cloxazolam, Midazolam, Bromazepam e Flurazepam. 
d) Ações Farmacológicas: Redução da ansiedade e da agressão, Sedação e indução do sono, Redução do tônus muscular, Efeito anticonvulsivante e Amnésia anterógrada.
e) Fisiologia do GABA: GABA é um tipo de neurotransmissor. O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase do ácido glutâmico (DAG), uma enzima encontrada apenas nos neurônios sintetizadores de GABA no cérebro. Os neurônios GABAérgicos e os astrócitos capturam GABA através de transportadores específicos, removendo, portanto, o GABA após sua liberação. O GAT1 é o transportador GABA predominante no cérebro e está localizado essencialmente nos terminais nervosos GABAérgicos, onde recicla o GABA. O GAT3 está localizado predominantemente nos astrócitos próximos das sinapses GABAérgicas. O GABA pode ser destruído por uma reação de transaminação na qual o grupo amino é transferido para o ácido α-oxoglutárico (para produzir glutamato), com a produção de semialdeído succínico e, em seguida, de ácido succínico. Essa reação é catalisada pela GABA-transaminase, uma enzima localizada principalmente nos astrócitos. 
O GABA funciona como transmissor inibitório em muitas vias diferentes do SNC. E age em dois tipos distintos de receptor: os receptores GABAA (está nas terminações pós-sinápticas e é um canal iônico para íons de cloreto) são canais regulados por ligante, enquanto os receptores GABAB (está nas terminações pré e pós-sinápticas e aumentam a condutância de potássio e inibe os canais de cálcio) são acoplados à proteína G.
O GABA é diretamente responsável pela regulação do tônus muscular. A ação inibitória do neurotransmissor GABA, através da ativação do receptor GABAA, está relacionada com o comportamento agressivo e impulsividade.
f) Mecanismo de Ação: Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABAA, e aumentam a resposta do GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloro ativados pelo GABA. Eles se ligam especificamente a um ponto regulador do receptor, distinto dos pontos do GABA, e atuam alostericamente para aumentar a afinidade do GABA pelo receptor (os benzodiazepínicos precisam do GABA, pois sozinhos não conseguem se ligar ao GABAA, e aumentam a afinidade do GABA pelo seu local de ligação no canal e ocorre uma exacerbação da ação inibitória do GABA, com isso ocorre um aumento de entrada de cloro e hiperpolarização celular, tornando mais difícil a despolarização e, reduzindo a excitabilidade neural). 
g) Aspectos Farmacocinéticos: Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando administrados oralmente. Eles se ligam às proteínas plasmáticas e a sua alta solubilidade lipídica faz com que muitos se acumulem gradualmente no tecido adiposo. Eles são normalmente administrados por via oral, mas podem ser dados por via intravenosa ou por via retal. A injeção intramuscular resulta em uma absorção lenta. Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e eventualmente excretados como conjugados glicuronídeos na urina. Eles variam muito na sua duração de ação e podem ser grosseiramente divididos em compostos de ação de curta, média e longa. A duração de ação influencia o seu uso: os compostos de ação de curta duração são úteis como hipnóticos com poucos efeitos de ressaca ao acordar, os compostos de ação de longa duração são mais úteis como fármacos ansiolíticos e anticonvulsivantes. Os compostos de ação de curta duração são metabolizados diretamente pela conjugação com glicuronídeo. 
h) Efeitos Colaterais da Superdosagem: Em sobredosagem os benzodiazepínicos causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e cardiovascular. No entanto, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar grave depressão respiratória, inclusive com sério risco de vida (Potencializa as ações do GABA, inibe entrada de cálcio (canais regulados por voltagem) e inibe função de receptores NMDA (ligante – glutamato)). Mas, é difícil levar a morte, a não ser que misturado, é revertido através do Flumazenil injetado que se liga no lugar dos Benzodiazepínicos, não deixando os mesmos entrarem. 
i) Efeitos Colaterais: sonolência, confusão, amnésia e descoordenação, o que dificulta consideravelmente as habilidades manuais, como desempenho ao volante. Os benzodiazepínicos aumentam o efeito depressor de outros fármacos, incluindo o álcool, em uma forma mais do que aditiva. 
· Barbitúricos
a) Hipnóticos e sedativos mais antigos (podem causar morte por depressão respiratória e cardiovascular, de acordo com a dose). 
b) Ações semelhantes aos estágios de anestesia geral, induzida pelos anestésicos inalatórios. 
c) Utilizados como anticonvulsivantes (fenobarbital tem ação anticonvulsivante específica) e indutores de anestesia geral, predominantemente. 
d) Lipossolúveis (tiopental – um dos mais lipossolúveis utilizados como indutores de anestesia geral – ev)
e) Potentes indutores de enzimas hepáticas – citocromo P450 (biotransformação). 
f) Tiopental, Pentobarbital e Fenobarbital. 
· Agonistas da Serotonina (5HTP)
a) A serotonina participa do controle da ansiedade e da resposta agressivas. 
b) A 5-HT está envolvida em diferentes processos fisiológicos, incluindo sono, apetite, termo regulação e percepção da dor, assim como em alterações como cefaleia, depressão, mania, ansiedade, transtornos obsessivos compulsivos, esquizofrenia, autismo e abuso de fármacos. Na sua formação, armazenamento e liberação, a 5-HT assemelha-se à norepinefrina. Seu precursor é o triptofano. A 5-HT não atravessa a barreira hematoencefálica e é sintetizada no SNC. O triptofano é ativamente captado pelos neurônios,convertido a 5- hidroxitriptofano pela enzima triptofano hidroxilase e, em seguida, descarboxilado por uma descarboxilase inespecífica dos aminoácidos a 5-HT. A liberação, de 5-HT é, na maior parte, recuperada pela captação neuronal, através de um transportador específico semelhante, porém não idêntico, àquele que carreia a norepinefrina e a dopamina. A 5-HT é degradada quase inteiramente pela monoamino-oxidase, que a converte a 5- hidroxindolacetaldeído, cuja maior parte é desidrogenada para formar o ácido 5- hidroxindolacético (5-HIAA), que é eliminado na urina.
c) Buspirona: Pertence à classe das Azapironas (único fármaco dessa classe), é usada para tratar os distúrbios de ansiedade generalizada. É menos eficaz no controle dos ataques de pânico ou nos estados de ansiedade graves.
A buspirona é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A e também se liga a receptores dopaminérgicos, mas é provável que as ações relacionadas com os receptores 5-HT sejam mais importantes na supressão da ansiedade. 
É um composto não benzodiazepínico com propriedades ansiolíticas e sem atividade anticonvulsivante, miorrelaxante e hipnótica, sendo, por isso, denominado de ansioseletivo. Também difere dos benzodiazepínicos por não causar depressão no Sistema Nervoso Central (SNC). 
Duas hipóteses sobre o mecanismo de ação da buspirona ao agir como agonista parcial dos receptores 5-HT1A, a saber:
1) Interagindo com os receptores pré-sinápticos somatodendríticos diminuindo a frequência de excitação dos neurônios serotoninérgicos pré-sinápticos, OU SEJA, a Serotonina se liga ao receptor no terminal pré-sináptico e sinaliza para reduzir a liberação da mesma, parando de liberar serotonina. Sendo assim, é um agonista de receptor pré-sináptico, diminuindo a quantidade de serotonina na fenda. 
2) Atuando como agonista parcial nos receptores pós-sinápticos, competindo com a serotonina por esses receptores. OU SEJA, quando a serotonina se eleva pode levar a ansiedade (quanto mais serotonina, mais ansiogênica),a Buspirona compete com ela na ligação pelo receptores 5-HT1A. A buspirona ganha, agindo parcialmente, ou seja, bloqueia uma parte dos receptores e estimula outra. 
A buspirona tem efeitos secundários muito diferentes dos efeitos dos benzodiazepínicos. Não causa sedação nem incoordenação motora, não foram reportados efeitos de tolerância nem efeitos de privação. Os seus principais efeitos secundários são náuseas, tonturas, cefaleias e inquietação, geralmente sendo menos incômodos que os efeitos secundários dos benzodiazepínicos. A buspirona não apresenta efeito de síndrome de privação dos benzodiazepínicos, presumivelmente porque ela age através de um mecanismo diferente. Assim, ao mudar do tratamento de um benzodiazepínico para o tratamento com buspirona, a dose de benzodiazepínico tem que ser reduzida gradualmente.
d) Zolpidem: é um fármaco de ação de curta duração que não é benzodiazepínico, mas age de forma semelhante e é usado como hipnótico.
Epilepsia
· A epilepsia é uma alteração muito comum, caracterizada por convulsões, que assumem diversas formas e decorrem de despolarizações neuronais episódicas, o tipo de convulsão depende da parte do cérebro afetada. 
· Muitas vezes, não há causa reconhecível, embora ela possa desenvolver-se depois de lesão cerebral, como trauma, acidente vascular encefálico (AVE), infecção ou crescimento tumoral, ou ainda de outros tipos de doença neurológica, incluindo várias síndromes neurológicas hereditárias.
· O termo “epilepsia” é utilizado para definir um grupo de alterações neurológicas nos quais ocorrem convulsões periódicas. Mas, nem todas as crises envolvem convulsões. 
· Estas estão associadas à despolarização episódica de alta frequência de impulsos por um grupo de neurônios (algumas vezes referido como foco) no cérebro. O que se inicia como despolarização local anômala pode propagar-se para outras áreas do cérebro. O local da despolarização primária e o grau de sua propagação determinam os sintomas que virão a ocorrer, os quais variam de um breve lapso de atenção a uma convulsão completa, com duração de alguns minutos, bem como sensações ou comportamentos estranhos.
· Tipos de epilepsia: Podem ser crises parciais (são aquelas em que a despolarização inicia-se localmente e costuma permanecer assim. Os sintomas dependem da região ou regiões cerebrais envolvidas e incluem contrações musculares involuntárias, experiências sensitivas anômalas ou despolarização autonômica, ou efeitos sobre o humor e o comportamento, muitas vezes denominados epilepsia psicomotora que podem surgir a partir de um foco em um lobo tempora) ou crises generalizadas (envolvem o cérebro inteiro, inclusive o sistema reticular, produzindo atividade elétrica anômala em ambos os hemisférios. A perda de consciência imediata é característica das convulsões generalizadas. Existem muitos tipos de crise generalizada, duas delas são: convulsão tônico-clônica (consiste em forte contração inicial da musculatura como um todo, causando espasmo extensor rígido e até grito involuntário. A respiração cessa e costumam ocorrer defecação, micção e salivação) e crise de ausência (ocorrem em crianças; são muito menos intensas, mas podem ocorrer mais frequentemente (muitas crises a cada dia) que as convulsões tônico-clônicas. O paciente subitamente cessa o que quer que esteja fazendo, algumas vezes parando de falar no meio da sentença, e olha fixamente o vazio por alguns segundos, com pouca ou nenhuma alteração motora. Os pacientes não ficam cientes do que os cerca e recuperam-se rapidamente, sem efeitos posteriores)). 
· Fármacos: Benzodiazepínicos, Barbitúricos, Fenitoína (relacionada aos barbitúricos), Carbamazepina (derivadas dos ADT’s), Valproato (pode agir sobre a GABA transaminase), Lamotrigina, Vigabatrina (inibe a enzima GABA transaminase que inativa o GABA), Tiagabina (inibe a recaptação do GABA) e Gabapentina (mecanismo incerto). 
· Os fármacos antiepilépticos têm como objetivo inibir a despolarização neuronal anômala, em vez de corrigir a causa do fenômeno. Três mecanismos de ação principais parecem ser importantes: Potencialização da ação do GABA, Inibição da função dos canais de sódio e Inibição da função dos canais de cálcio. Mais recentemente foram desenvolvidos novos fármacos, com novos mecanismos de ação. 
· Fenobarbital e benzodiazepínicos: potencializam a ativação dos receptores GABAA, assim facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABA. 
· Fenitoína, Carbamazepina, Valproato e Lamotrigina: afetam a excitabilidade da membrana por ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem, que possuem a corrente de entrada necessária para a geração de um potencial de ação. Sua ação bloqueadora mostra a propriedade de dependência do uso; em outras palavras, bloqueiam, preferencialmente, a excitação das células que estão disparando repetitivamente, e quanto mais alta a frequência dos disparos, maior o bloqueio produzido. Esta característica, relevante para a capacidade dos fármacos de bloquearem a despolarização de alta frequência que ocorre na crise epiléptica, sem interferir indevidamente nos disparos de baixa frequência dos neurônios no estado normal, origina-se da capacidade dos fármacos bloqueadores de discriminarem canais de sódio em seus estados de repouso, aberto e inativado. A despolarização de um neurônio (como ocorre no DDP descrito anteriormente) aumenta a proporção de canais de sódio no estado inativado. Os antiepilépticos ligam-se preferencialmente aos canais neste estado, impedindo-os de retornar ao estado de repouso e, desse modo, reduzindo o número de canais funcionais disponíveis para gerar potenciais de ação. 
· Topiramato: Bloqueio de canais de sódio e intensificação das ações do GABA (teratogêncio).
· Etossuximida: Utilizada principalmente nas crises de ausência (poucos efeitos colaterais de sedação). Bloqueiam os canais de cálcio ativados por baixa voltagem do tipo T. A atividade do canal do tipo T é importante para a determinação da despolarização rítmica dos neurônios do tálamoassociados às crises de ausência.
· Efeitos Colaterais: A Fenitoína pode causar sedação, confusão, hiperplasia gengival, erupções cutâneas, anemia e teratogênses. A Carbamazepina pode causar sedação, ataxia e retenção hídrica. E o Valproato pode causar calvície, teratogenicidade e lesão hepática rara.