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A SUPLEMENTAÇÃO DE CREATINA PREJUDICA A FUNÇÃO RENAL? Iasmim Rosa Furtado1; Rafaela Alves Gonçalves1; Rayson Mendes Lino1; Valterson Marques Borges1; Paula Cândido Nahas2; Diego Valentim Crescente Cara3 ¹ Discente do curso de Nutrição –UNA Catalão. ² Mestre e doutoranda em Ciências da Saúde. Professora do Curso de Nutrição – UNA Catalão. 3Doutor em Tecnologia dos Processos Químicos e Bioquímicos pela UFRJ/EQ e professor dos cursos de Engenharia e Saúde na UNA campus Catalão. E-mail: diego.cara@prof.una.br Resumo A creatina é um suplemento ergogênico muito estudado e utilizado na área da nutrição esportiva, além de possuir algumas aplicações clínicas. Além disso, alguns efeitos benéficos têm sido demonstrados com o uso do suplemento na prática clínica, como possíveis melhoras na Doença de Parkinson e Diabetes Mellitus tipo II, porém, isto ainda não é uma conduta clínica. Devido a sua popularidade entre os praticantes de exercício físico, o uso da suplementação de creatina tem deixado dúvidas quanto aos possíveis riscos à saúde, dentre eles, os efeitos sobre o sistema renal. Isso ocorre porque o armazenamento da creatina no músculo acontece nos primeiros dias de suplementação, e nos dias posteriores, o excedente de creatina é excretado pela urina, na forma de creatinina. Dessa forma, há um pressuposto que a suplementação de creatina possa gerar um estresse renal. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi realizar uma revisão sistemática, abordando o seguinte tema ‘os possíveis efeitos da suplementação de creatina e a função renal’. Para isto, foi realizada pesquisa nas bases de dados PubMed e Google Acadêmico utilizando as palavras-chave descritas abaixo. De acordo com os estudos consultados, o uso agudo ou crônico da creatina, em doses recomendadas, não demonstrou efeitos negativos quanto a alteração da função renal em indivíduos sem doença renal preexistente. Um estudo realizado com idosos portadores da Doença de Parkinson que suplementou tais pacientes com 10g/dia de creatina durante 5 anos não observou dano renal após este período. Desta forma, até o presente momento, não há evidências científicas de que a suplementação de creatina possa causar danos renais de indivíduos saudáveis. Indivíduos que tenham qualquer comprometimento renal, a utilização da suplementação de creatina é totalmente contraindicada. Palavras-chave: Creatina .Rim. Suplementos dietéticos. 2 Introdução A descoberta da creatina aconteceu pelo cientista francêsChevreulem 1985, sendo que o nome desta substância é derivado da palavra grega “kreas” (que significa “carne”). A creatina é uma amina nitrogenada que pode ser produzida de forma endógena no fígado e rins, pelos aminoácidos arginina e glicina. No início de 1990 a suplementação de creatina ganhou popularidade, devido ao fato que é o suplemento ergogênico relacionado à melhora da força, potência e da massa magra, quando combinado ao treinamento de força (MENDES; TIRAPEGUI, 2002). Além da síntese endógena, a creatina pode ser obtida pelos alimentos (via dietética) e suplementação, sendo que em qualquer via de obtenção, este componente é estocado em sua maioria na musculatura esquelética humana. Os principais alimentos fonte de creatina são as carnes (cerca de 5g de creatina por quilo de carne). O suplemento de creatina é um dos mais comercializados atualmente (GUALANO; UGRINOWITSCH; SEGURO; LANCHA JUNIOR, 2008). A suplementação de creatina com intuitos atléticos começou a ganhar popularidade a partir dos jogos olímpicos de 1992, em Barcelona, quando o corredor britânico Linford Christie foi o vencedor da prova dos 100 metros rasos e associou sua medalha de ouro ao consumo de creatina (PERALTA; AMANCIO, 2002).Os efeitos da suplementação dessa substância baseiam-se na teoria de que aumentaria a força e a velocidade nos esportes em que a fonte de energia predominante é proveniente do sistema energético creatina-fosfato(ATP-CP), o que levaria ao aumento do desempenho na modalidade(BIESEK et al. 2015). Usualmente pensa-se que a suplementação de creatina pode ser feita somente para praticantes de exercício físico e atletas. Porém, a literatura científica tem sugerido o uso também para idosos e pacientes portadores de algumas condições clínicas, tais como o diabetes e a doença de Parkinson. Pensando que com o envelhecimento ocorre a redução de massa muscular, bem como força muscular, a suplementação de creatina nesta população demonstra aumento da síntese de proteínas musculares, bem como hipertrofia muscular e ganho de força, em longo prazo. O indivíduo idoso tem na perda de massa muscular o fator mais importante no comprometimento de autonomia, maior risco de quedas e perda de qualidade de vida. Estudos comprovam que a suplementação de creatina, associado ao exercício de força promove aumento significante na capacidade de realização de tarefas funcionais, por conta da hipertrofia muscular e melhora da funcionalidade da musculatura esquelética (MELO et al, 2016). 3 Na doença de Parkinson a creatina apresenta-se como um composto que fornece energia às células musculares e nervosas. Ela é transportada para o cérebro e músculo, tornando-se fisiologicamente ativa quando se transforma em fosfocreatina. A creatina promove a produção mitocondrial de adenosina trifosfato (ATP) e parece ser neuroprotetora em modelos experimentais (TAVARES, 2015). Em relação ao diabetes, observa-se que a creatina aumenta os estoques musculares de glicogênio. A reprodução do glicogênio e o aumento da proteína carreadora de glicose com a suplementação de creatina parece alterar a regulação do metabolismo da glicose. O mecanismo pelo qual a creatina afeta o metabolismo da glicose é estimulando a secreção pancreática de insulina. Embora a glicose seja o maior estimulante da secreção da insulina, está também pode ser induzida por proteínas e aminoácidos. Essa hipersecreção de insulina, ao longo prazo, pode induzir também resistência à insulina (COSTALLAT et al. 2007). Devido a sua popularidade, o uso da suplementação de creatina tem deixado dúvidas quanto aos possíveis riscos à saúde, dentre eles, os efeitos sobre o sistema renal. Isso ocorre porque o armazenamento da creatina no músculo acontece nos primeiros dias de suplementação, e nos dias posteriores, o excedente de creatina é excretado pela urina, na forma de creatinina. Dessa forma, espera-se que a ingestão do suplemento aumente ligeiramente as concentrações plasmáticas de creatinina urinária, o que pode ser confundido com dano renal. Sendo assim, o objetivo do presente trabalho foi analisar os possíveis efeitos da suplementação de creatina na função renal de indivíduos saudáveis. Para isto, foi realizada pesquisa nas bases de dados PubMed e Google Acadêmico utilizando as palavras-chave creatina, rim e suplementos dietéticos. 4 Creatina A creatina é sintetizada principalmente no fígado, porém esse processo também ocorre nos rins e pâncreas, cerca de 1 a 2 gramas/dia. Em sua síntese envolve osaminoácidos arginina eglicina (BIESEK et al. 2015). A síntese inicia no rim com a transferência de um grupo amidino da arginina para a glicina através da L-argininaglicinaamidinotransferase (AGAT), gerando a L- ornitina e acetato de guanidina. O acetato de guanidina é transportado via circulação sanguínea até o fígado sendo então posteriormente metilado pelo S- adenosil-metionina, processo envolve tanto guanidinoacetatometiltransferase (GAMT) como também a metionina adenosiltransferase (MAT), produzindo assim a creatina endógena (GODOY; BARBOSA; ROSSETTI, 2019).Nos humanos as enzimas envolvidas na síntese da creatina ficam localizadas no fígado, pâncreas e nos rins.A figura abaixo demonstra o processo da síntese da creatina. Figura 1: Processo de síntese da creatina. Fonte: adaptada de KREIDER(1998)A creatina também é encontrada em alimentos, sendo que os principais alimentos fonte são peixes e carnes, e em menores quantidades em outros produtos de origem animal, estão listados na tabela a seguir, com as quantidades baseadas em gramas de creatina por quilo de alimento (GUALANO et al. 2008). Tabela 1: Conteúdo de creatina em diferentes alimentos. Alimento Creatina (g/kg) Bacalhau 3 Arenque 6,5 – 10 Linguado 2 Salmão 4,5 Carne bovina 4,5 Carne suína 5 Leite 0,1 Fonte: adaptada de Biesek et al. (2015). 5 Para que seja atingida a dose diária recomendada de creatina (~5g), a via dietética não é viável, já que, seria necessário um consumo de aproximadamente 1kg de carne/dia em todos os dias para atingir a recomendação. E por isso, a suplementação ajudaria nesse ponto, para atingir a dose recomendada. Benefícios ergogênicos e clínicos da suplementação de creatina A suplementação de creatina tem como principal objetivo promover aumento de massa magra e força, sendo que a dose de suplementação mais utilizada é de 3 a 5 g de creatina por dia (CÂMARA; DIAS, 2009; WILLIAMS; BRANCH, 1998).Chrusch e Colaboradores. (2001) demonstraram que idosos suplementados com creatina e submetidos ao treinamento de força durante 12 semanas obtiveram aumento de força. Sendo assim, tal suplementação é interessante para esses indivíduos, uma vez que os mesmos possuem baixas concentrações de creatina e fosfocreatina, que são importantes fontes de energia primária para o desempenho de exercícios de força. Para confirmar os dados de estudos isolados, uma recente meta-análise (DEVRIES & PHILLIPS, 2014) demonstrou que a suplementação de creatina em idosos proporcionou ganho significativo de massa magra e força, concluindo que esta suplementação parece ser eficaz no auxílio do tratamento da sarcopenia. Entretanto, apesar da suplementação de creatina no ganho de massa muscular e força já ser bem estabelecida, a maioria dos estudos suplementou a creatina de forma isolada ou adicionada à baixas doses de proteína (DEVRIES & PHILLIPS, 2014). Portanto, ainda não está elucidado se a creatina, quando suplementada juntamente com a dose ideal de proteína (40 g/refeição), poderia potencializar o efeito da suplementação proteica isolada. Um estudo publicado por Antonio eCiccone (2013) avaliou a força e massa muscularem 19 fisiculturistas amadores, com a mesma idade e peso. Parte da amostra do estudo consumia 5g de creatina antes do treino de musculação e o restante consumia a mesma quantidade após o treino de musculação. O estudo teve duração de 4 semanas. Os atletas que consumiram creatina após o treino de musculação tiveram aumentos significativos na massa magra (2,0 kg vs. 0,9 kg) e na força (7,6 kg vs. 0,1 kg) além da diminuição da massa gorda (-1,2kg vs. -0,1 kg), quando comparado em relação a composição corporal. Porém, tal estudo apresentou diversas limitações, tais como: não houve controle dietético dos participantes, sendo que não é possível saber se houve ou não alterações na alimentação no período de duração. Além disso, também 6 não houve controle dos treinos de musculação. Dessa forma, ainda não é possível saber se existe um melhor momento no dia para o consumo do suplemento. Alguns estudos também demonstram a possibilidade de efeitos benéficos para a utilização de creatina em algumas situações clínicas. Pode-se ressaltar uma possível aplicação clínica da suplementação de creatina na doença de Parkinson, que é uma condição associada a baixa produção de dopamina. Esse neurotransmissor envia mensagens para o cérebro, que controla os movimentos e a coordenação motora. Os estudos demostram que a suplementação de creatina pode restabelecer a função mitocondrial, estabilizando os triglicerídeos de cadeia média (BÉARD, 2010), resultando efeitos importantes de neuroproteção. Ressaltando que a terapia tem melhores resultados quando iniciada antes do diagnóstico (ANDRES RH,2005). Os mecanismos de ação da creatina na captação de glicose ainda não são bem esclarecidos, mas há evidências de que a creatina possa aumentar a expressão da proteína adenosina monofosfato-ativado proteína quinasse (AMPK) por reduzir a proporção fosfocreatina/creatina, o que promoveria maior translocação de transportador de glicose no músculo(GLUT4) à membrana plasmática da célula muscular, culminando em uma maior captação de glicose. Além disso, o aumento da concentração de creatina poderia ativar diretamente a translocação do GLUT4 para a membrana celular, além de estimular a sensibilidade do receptor de insulina e consequentemente desencadear a cadeira de ativação do GLUT4. Outro mecanismo proposto é via exercício, o qual por si só, sem atuação da creatina ou da insulina, poderia aumentar as concentrações de cálcio intracelular e isso estimularia a calmodulina, a qual estimularia a via de síntese de GLUT4, além da estimulação da AMPK(PINTO, CL. e colaboradores, 2016).Na figura abaixo é demonstrado os efeitos da creatina em várias condições clínicas. 7 Figura 2:Doenças e condições clínicas em que a suplementação de creatina pode apresentar algum efeito. Fonte: GUALANO, 2012. Suplementação de cretina e função renal A utilização da suplementação de creatina é bastante disseminada entre atletas e praticantes de exercício físico. Devido a sua popularidade, este suplemento tem deixado dúvidas quanto aos possíveis riscos à saúde, sobretudo no que se refere à função renal (JUNIOR et al, 2008).Enquanto alguns pesquisadores posicionam-se cautelosamente quanto ao uso do suplemento, uma vez que estudos de caso têm sugerido efeitos deletérios à função renal, há outros autores que se debruçam sobre estudos longitudinais, que embora possuam sérias limitações metodológicas, indicam a segurança da suplementação de creatina (GUALANO et al., 2008). De acordo com Peralta (2002) as informações sobre os efeitos colaterais da suplementação com creatina provêm principalmente de comunicações anedóticas, sem fundamento científico sólido; portanto, qualquer discussão sobre possíveis efeitos negativos da suplementação merece ser analisada com cuidado. A suplementação de creatina aumenta a excreção de creatinina na urina (Harris et al 1992), uma vez que a creatina é excretada pelos rins na forma de creatinina. Poortmans e colaboradores (1997) também afirmam que a suplementação de creatina aumenta ligeiramente as concentrações plasmáticas de creatina em indivíduos 8 saudáveis, e, por isso, não há razão para se esperar que um aumento na taxa com que a creatina é levada aos néfrons seria prejudicial. Evidências que apoiam esta observação vêm de dois estudos os quais mostram que a ingestão de creatina durante um curto período não aumenta de modo significante nem altera a taxa de filtração renal glomerular, que seria um melhor parâmetro de função renal a ser analisado. Segundo Antônio e colaboradores (2008) de modo similar, a suplementação de creatina por um longo período (acima de 5 anos) não prejudica a função renal em atletas saudáveis. Neste caso pode haver um aumento modesto da concentração de creatina no plasma que não está dentro da faixa pura-fisiológica. De fato, elevações moderadas são algumas vezes observadas mesmo na ausência da suplementação de creatina devido à grande quantidade de massa muscular ou exacerbadas pela alta ingestão de carne. Poortmans e colaboradores (2005) foram os pioneiros na busca de métodos sistemáticos para a avaliação da função renal em sujeitos suplementados com creatina. Os pesquisadores suplementaram cinco sujeitos saudáveis com creatina (20g/dia por cinco dias) ou placebo em um modelo crossover. Análises de creatina urinária e plasmática foram realizadas após cada sessão experimental. A albuminúria e a proteinúria também foram avaliadas. Os resultados revelaram que, a respeitodo aumento das concentrações sérica e urinária de creatina, as concentrações de creatina, clearance de creatinina, taxa de excreção de albumina e proteína permaneceram inalterados. Os autores afirmaram que a suplementação aguda de creatina não tem efeito prejudicial na função renal. A reduzida amostra desse estudo pode ser considerada uma grave limitação. Além disso, a ausência de marcadores mais precisos (padrão-ouro) não permite maiores conclusões. Ainda no mesmo estudo supracitado, a equipe de pesquisa investigou o efeito crônico da suplementação de creatina na função renal entre dez meses a cinco anos. De maneira retrospectiva, os autores determinaram o clearance de creatinina como exame padrão. Os resultados não demonstraram diferenças significantes entre os grupos. Diante disso, os autores concluíram que a suplementação de creatina, em médio e longo prazo, também não afetava a função renal Um aspecto importante a ser levado em consideração quando analisamos se a creatina causa efeitos adversos ou não é exatamente o fato do aminoácido estar naturalmente presente no nosso organismo através da dieta e da síntese endógena realizada pelo fígado e demais órgãos (OLIVEIRA; AZEVEDO; CARDOSO, 2017). Apesar de haver inúmeros relatos sobre os efeitos nocivos a suplementação de creatina, não possuem evidencias científicas que sustentem essas informações. Talvez, o único “efeito adverso” provocado pela suplementação da creatina seja a retenção 9 hídrica, que possui algumas repercussões negativas sobre o desempenho físico a depender da modalidade esportiva, tais como o aumento de peso que pode fazer com que o atleta altere de categoria em alguns esportes. Não há nenhuma evidência concreta na literatura de que a creatina possa apresentar qualquer indício de risco a saúde ou de efeitos colaterais destacáveis em homens saudáveis, mas segundo Oliveira, Azevedo e Cardoso (2017), existem inúmeros casos na literatura indicando que a creatina possa prejudicar a função renal quando consumida de forma indiscriminada (GUALANO, 2014). De acordo com Dorna Davani e colaboradores (2018) a suplementações de creatina a curto e longo prazo (intervalo de 5 dias a 5 anos) com doses diferentes (intervalo de 5 g/dia a 30 g/dia) não apresenta efeitos significativos nos índices de estudos de função renal, como glomerular taxa de filtração pelo menos em atletas e fisiculturistas saudáveis, sem doenças renais subjacentes. Além disso, embora a suplementação oral de creatina em altas doses a curto prazo (intervalo de 5 dias a 2 semanas; intervalo de 20 g/dia a 0,3 g/kg/dia) estimula a produção de metilamina e formaldeído (como potenciais metabólitos citotóxicos de creatina) na urina de humanos saudáveis, atualmente não há evidência clínica definitiva sobre seus efeitos adversos na função renal. Porém, embora a suplementação de creatina pareça não ter efeitos prejudiciais sobre a função renal de indivíduos sem doenças renais subjacentes, parece mais aconselhável sugerir que a suplementação de creatina não deve ser usada por esportistas ou mulheres com doença renal pré-existente ou com risco potencial para disfunção renal. 10 Considerações finais A creatina tem como principal objetivo melhora indireta do desempenho físico, bem como aumento de força, sendo bastante utilizada em atletas e praticantes de exercício físico. Porém, a preocupação com desfechos renais para aqueles que utilizam tal suplemento de forma aguda ou crônica deve ser avaliada. Nos artigos pesquisados não foi encontrado evidencias que haja prejuízo na suplementação de creatina, pode-se notar que, até o momento, não há comprovações prejudiciais do seu uso na função renal, desde que seja utilizada na dose diária recomendada (uso agudo ou crônico), bem como em indivíduos sem problemas renais existentes. Mesmo assim, recomenda-se a monitoração sistemática da suplementação nesses casos. Além disso, a suplementação de creatina é contraindicada para pacientes com doença renal pré-existente, bem como para aqueles com propensão a nefropatia. Dessa forma, é possível concluir que a suplementação de creatina apresenta baixo poder nefrotóxico e hepatotóxico e um bom perfil de segurança em indivíduos saudáveis, quando utilizada em doses recomendadas. 11 REFERÊNCIAS ADRIAN POST, D.T.S.B. Creatine is a Conditionally Essential Nutrient in. Nutrients, Netherlands, p. 1-14, Maio 2019. ANDRES RH, Huber AW, Schlattner U, et al. Effects of creatine treatment on the survival of dopaminergic neurons in cultured fetal ventral mesencephalictissue. Neuroscience 2003;133 (3):701-713 ANTONIO, J. V. The effects of pre versus post workout supplementation of creatine monohydrate on body composition and strength. J IntSoc Sports Nutr 10, 36 (2013). BÉARD E, Braissant O. 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