ERROS INATOS DO METABOLISMO

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RESUMO BIOQUIMICA
VIVIANE MEZZOMO XLII
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ERROS INATOS DO METABOLISMO 
ERROS INATOS, EIM, se aplica a um grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrentes de alguma deficiência na via metabólica que está envolvida no processo de síntese/anabolismo ou de degradação/catabolismo de uma substância. A primeira doença estudada foi a alcaptonúria, aumento da excreção de ácido homogentísico (urina escura). 
O QUE CAUSA UM EIM: 
· Deficiência enzimática ou de cofator: faz com que certas reações químicas não aconteçam com a velocidade e eficiência necessária, ocorrendo um bloqueio de determinada via metabólica. Se a enzima da reação não estiver funcionando, vai ter acúmulo de substrato e deficiência do produto
· Proteínas envolvidas no transporte de substancias através de diversos compartimentos celulares ou da membrana citoplasmática encontra-se deficiente, acarretando distúrbio na função metabólica da célula.
EM QUE IDADE PODE SE MANIFESTAR: sinais e sintomas podem aparecer na fase pré-natal, pós-natal, infância, período escolar, adolescência e na vida adulta. Teste pezinho diagnostica doenças. A idade de início e a forma de apresentação dos sintomas são importantes na orientação do diagnóstico clínico. As formas de início mais tardias de EIM costumam ter apresentações mais atípicas e são mais difíceis de serem diagnosticadas.
COMO O ERRO LEVA A MANIFESTAÇÕES CLINICAS: os erros inatos são problemas/erros na via metabólica, logo as manifestações clinicas podem ser devido a acúmulo de substrato da reação ou da falta do produto da mesma. Alternativamente, pode haver acúmulo de uma substância originada de uma via metabólica alternativa. 
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AMINOÁCIDOPATIAS: desordens hereditárias raras do metabolismo dos aminoácidos. Anormalidade na atividade de uma enzima especifica da via metabólica ou no sistema de transporte de membrana dos aas. Mais de 100 doenças relacianadas a EIM dos aas.
FENILCETONÚRIA (PKU) 
Doença hereditária autossômica recessiva, com variação na taxa de incidência, em média 1/10.000 nascimentos.
Deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase clássica do tipo I (também conhecida como fenilalanina-4-mono-oxigenase), que tem como função converter fenilalanina em tirosina. A tirosina após convertida teria vários caminhos, como não é convertida, acumula felinilalanina.
VIA ALTERNATIVA: causa acúmulos de metabólicos como ácido fenilpiruvico, fenillactico, fenilacetico, presentes no sangue e na urina (odor de bolor). Comumente produzidos no fígado, depois vão para o sangue e de pra urina. No BRASIL a incidência é 40 casos / milhão de nascidos e a prevalência é 1:24.780. A taxa varia de acordo com grupos étnicos e também de acordo com a região. 
 SINTOMAS: degeneração SNC por desmielinizaçao da bainha de mielina dos neurônios 
· Crianças: atraso psicomotor, hiperatividade, náuseas, vômitos, retardo mental.Efeitos tóxicos causados pelo ácido fenilpiruvato e seus metabólitos. Além dessa toxicidade eles inibem a enzima piruvatokinase no cérebro, prejudicando seu crescimento e causam problema na formação da mielina. No fígado não causam nenhuma alteração. Deteriorização do cérebro inicia na segunda ou terceira semana de vida / desmielinização.
· Mãe com fenicetonúria sem tratamento ( evitar ingestão rica em fenilalanina) pode gerar prole com microcefalia e com retardo mental. 
· Pacientes com PKU apresentam hipopigmentaçao : felilalanina inibe enzima tirosinase, que converte tirosina em melanina e em catecolaminas 
· Níveis elevados de fenilalanina superiores a 10mg/dL reduzem teores de noradrenalina, melanina e serotonina. 
Defeito genético causa acúmulo de fenilalanina que pode inibir a tirosinase, que é uma enzima que converte tirosina em DOPA que dá origem a catecolaminas e também a compostos que darão coloração a nossa pele, olhos e cabelos. 
HIPERFENILALANINEMIA NEONATAL TRANSIENTE: transitória, benigna, não é um defeito genético, mas sim na síntese da enzima. 
Criança nasce prematura, o fígado não teve formação completa o que acarreta deficiência nas enzimas produzidas por ele, como fenilalanina hidroxilase, causando aumento de fenilalanina entre 4 a 10 mg/dL. Com a amamentação ela irá atingir valores normais, por isso é chamada de transiente.
TRIAGEM LABORATORIAL: 
· Diagnóstico pré-natal e detecção do risco familiar.
· Diagnostico pode ser feito pelo estudo de células do liquido amniótico ou da vilosidade corial
· Analises de dna por biologia molecular
· Múltiplas mutações no locus gênico da fenilalanina hidroxilase (polimorfismos gênicos )
EXAMES LABORATORIAIS:
· Ensaio de inibição bacteriana Guthrie 
· Amostras positivas: método de referência HPLC
· Teste colorimétrico em urina : acido fenilpirúvico, teste usado acompanhamento dietético
· Através da análise das concentrações de fenilalanina e da tirosina e da relação entre elas, é possível o diagnóstico diferencial entre as diversas causas de hiperfenilalaninemia.
· Apenas os pacientes com fenilcetonúria clássica e deficiência no cofator BH4, apresentam uma relação aumentarada de phe/tir, maior que 3mg/dl, o que orienta indicação terapêutica. 
· Defeito pode ser na enzima fenilalanina hidroxilase PAH ou no cofator BH4. Ambos irão causar aumento de fenilalanina e redução de tirosina.
TIPOS DE PKU: Diagnóstico feito em função da atividade residual da enzima e da taxa de fenilalanina no sangue
PKU TÍPICA OU CLÁSSICA: A atividade da PAH é inferior a 1%, a concentração de fenilalanina no sangue aumenta para mais de 20mg/dl 
PKU ATÍPICA OU MODERADA: A atividade da PKA é entre 1 e 5%, taxa de 10mg/dl de fenilalanina, em caso de erro no cofator BH4 a taxa de fenilalanina é 20mg/dl
HIPERFELALANINEMIA: atividade da enzima maior que 5%, taxa de fenilalanina menor que 10mg/dl: é preciso obrigatoriamente informar a família para que fique atenta e proteja as futuras gerações, mas não é necessária restrição alimentar rigorosa. 
TRATAMENTO
Dieta de baixo teor de fenilalanina e reposição de tirosina durante toda a vida
TIROSINEMIA: aumento de tirosina no sangue. Desordem metabólica familiar que vai ocasionar alterações no metabolismo da tirosina. Defeitos enzimáticos no catabolismo de tirosina.
Excreção da tirosina e seus metabólitos na urina (tirosinúria e acidúria fenólica)
TIPO I: desordem rara, incidência 1/100.000 nascimentos. Atividade reduzida da enzima FAH (ácido fumaril acetoacetato hidroxilase). Afeta também as enzimas HPPD e PBG sintase, como consequência da primeira (FAH). Caracterizada por um aumento da excreção de ácido hidroxifenilpirúvico (dieta normal) e da excreção de hidroxifenilacético (dieta com excesso de tirosina).
Obs: aa’s felilalanina difere da tirosina apenas porque essa última dá origem a ácidos hidroxilados , tem OH!
O indivíduo com essa doença apresenta níveis aumentados de tirosina no sangue e na urina, nível aumentado de metionina no sangue (inibição da metionina adenosiltransferase pelo ácido fumarilacético). 
Esses ácidos se acumulam no fígado. O dano hepático resulta em insuficiência aguda (gravidade -> cirrose - > morte em dez anos)
SINTOMAS: primeiros meses de vida se não detectada e tratada precocemente, déficit de crescimento em altura e peso, diarreia, vômito, sangramentos espontâneos devido a problema nos fatores de coagulação (elevação transaminases, AST e ALT, marcadores lesão hepática), hepatoesplenomegalia, urina com odor semelhante a repolho cozido, icterícia evoluindo para insuficiência hepática, lesão renal, osteomalácia (falta de calcificação- deficiência fígado vit k e vit d) 
ACHADOS LABORATORIAIS:
· Aumento na concentração de: succinilacetona no sangue e na urina, até 100x valor normal.
· Aumento na concentração de: tirosina no sangue, metionina no sangue, fenilalanina no sangue, ácido delta aminolevulânico na urina, alfafetoproteína mesmo na ausência de hepatocarcinoma
· Teste genético do gene FAH para investigar as 4 mutações mais comuns
TIPO II: Deficiência enzimática hepática na enzima TIROSINAAMINOTRANSFERASE.
SINTOMAS: Lesões oculares (erosão da córnea), lesões na pele, palmas das mãos e solas dos pés, gerados por acúmulo de tirosina que se acumula formando cristais que geram processo inflamatório. Ocasionalmente causam retardo mental.
Apresentam também níveis elevados de tirosina no sangue e na urina, ácido fenólico e tiramina na urina monoamina derivada da tirosina)
Difere da tirosinemia I pela metionina normal, não ocorre acumulo do ácido fumarilacético.
Presença de sedimento urinário com cristais em forma de agulha 
TIROSINEMIA NEONATAL TRANSIENTE: imaturidade hepática, normaliza em 48 semanas. 
TRATAMENTO: tipo II não tem medicamento, só restrição alimentar
Dieta com restrição de proteínas animais e vegetais (fontes de tirosina) e medicamentoso no caso da TIPO I, com medicação especifica (NTCB nitisinone, orfadin inibe a enzima HPPD), além de medidas de suporte (para insuficiência de órgãos) e da possibilidade de transplante hepático. Uma perspectiva futura é a terapia gênica para alterar essas mutações.
ALCAPTONÚRIA ( ACIDÚRIA HOMOGENTÍSTICA): acúmulo de ácido homogentisico. Desordem rara com incidência de 1/250.00 nascimentos.
Ocorre por uma deficiência na enzima homogentisato dioxigenase que tem como função catalisar a transformação do ácido homogentisico em ácido maleil acetoacético.
SINTOMAS: Criança apresenta escurecimento da urina após exposição ao ar ou a luz do sol pela adição de álcali. Persiste durante a vida, sem gravidade. O acúmulo de polímeros de ácidos homogentisico nas células causam pigmentação escura nas cartilagens e no tecido conjuntivo, além de alterações artríticas. 
	
ALBINISMO: erro inato, genético. Ausência ou deficiência da enzima TIROSINASE, que converte tirosina em melanina. 
Existem dois tipos de albinismo, defeitos genéticos autossômicos recessivos, dependendo da quantidade de melanina produzida.
TIPO I: 1/10.000 nascimentos, NENHUMA melanina é produzida: olhos, cabelos, e pele afetados, visão bastante comprometida.
TIPO II: 1/60.000, pequena quantidade de melanina é produzida, visão não afetada.
ALBINISMO OCULOCUTÂNEO: herança autossômica recessiva. Falta de tirosinase no melanócito, bloqueando a via metabólica que leva a tirosina até a melanina. Desta maneira não existe o pigmento melanina no cabelo, pele e na íris. O gene da tirosinase se localiza no cromossomo 11 e causa albinismo oculocutâneo do tipo 1 – AOC 1.
Este albinismo não deve ser confundido com o albinismo parcial, tipo 2, que é uma herança autossômica dominante) sem pigmentação da pele ou cabelo em área delimitadas e sem comprometimento do globo ocular. 
Também não o confundir com albinismo ocular, herança recessiva ligada ao X, com pigmentação normal da pele e do cabelo, mas com comprometimento do globo ocular.
CISTINÚRIA: não é um defeito enzimático mas sim no TRANSPORTE. É o acumulo de cisteina na urina por defeito na proteína de transporte dos túbulos renais .
Caracterizada por um defeito no transporte de cistina pelas células dos túbulos renais e intestino (aminoacidúria secundária)
Doença autossômica recessiva com incidência de 1/10.00 nascimentos em homozigotos.
A manifestação clinica é a formação de cálculos urinários devido ao acúmulo de cistina nos rins. Inicia quando as concentrações urinárias de cistina excedem 30mg/dl, ocorre durante a infância com aumento da incidência em torno de 30 anos de idade (vai piorando)
Os cálculos de cistina são brancos amarelados e muitas vezes são moles. A detecção de cristais de cistina (hexagonais) no sedimento urinário pode ser indicativo de formação de cálculo de cistina.
SÍNDROME DE HARTNUP: aminoacidúria secundária por defeito no transporte tubular renal. NÃO É DEFEITO ENZIMÁTICO / PRIMÁRIO.
Incidência 1/18.00 nascimentos
Defeito na reabsorção de triptofano, aparecendo na urina
Ocorre deficiência de nicotinamida (vit b3), pois o triptofano é convertido em nicotinamida em humanos. A nicotinamida forma a coenzima NAD na síntese de ATP.
Paciente manifesta exantema da pelagra, doença dos 3D’s.: dermatite, diarreia e demência.
Podem ocorrer manifestações neurológicas, dor de cabeça, dificuldade concentração, fraqueza nos membros e ataxia
TESTE DO PEZINHO: entre terceiro e quinto dia nascido, no ato da coleta deixar o sangue sair naturalmente. Não deve ser feita massagem no local da punção para estimular o fluxo sanguíneo, uma vez que pode haver interferência do fluido tecidual. Para aumentar fluxo pode fazer compressa quente para vasodilatação. 
Encostar o papel de filtro no local da picada, deixando o sangue saturar todos os círculos do cartão até vazar o verso. No caso de não estarem nestas condições deverão ser colhidos novos círculos que atendam as especificidades acima, evitando solicitações de nova coleta ou coleta de sangue em excesso.
Deixar secar em temperatura ambiente, não usar estudas ou sol, não colocar gelo. Envolver o cartão em alumínio e enviar separado dos demais materiais biológicos, para evitar que molhe.
DISLIPIDEMIAS: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Alterações / distúrbios nos lipídeos, que são a segunda biomolécula mais abundante em termos de compostos orgânicos (em primeiro estão as proteínas). A maioria são hidrofóbicos e alguns anfipáticos, como os ácidos graxos, fosfolipídios, colesterol livre. A parte apolar é maior que a parte polar.ASPECTOS GERAIS:
· Ácidos graxos: cadeia saturada, mono ou poli-insaturada / OMEGAS, produção ATP
· Triglicerídeos: forma de armazenamento de energia, totalmente apolares
· Fosfolipídios: estrutura membranas
· Colesterol: percursos hormônios esteroides, ácidos biliares/ sais biliares produzidos pelo fígado / armazenados na vesícula biliar, vit d, constituinte de membrana 
COLESTEROL LIVRE + AC GRAXO LIVRE -> COLESTEROL ESTER = COLESTEROL ESTERIFICADO: compõe maior parte células do nosso corpo e está presente nos alimentos que ingerimos
SÍNTESE DE COLESTEROL: as células humanas e animais possuem pelo menos 2 mecanismos para obter colesterol, necessário na síntese de membranas, de hormônios esteroides e de ácidos biliares. A célula que mais produz colesterol são os hepatócitos através da via clássica.
Síntese: clássica via de síntese de colesterol endógeno. 70% do nosso colesterol provém dessa síntese.
Captação do colesterol exógeno / da dieta: absorvido no intestino e via endocitose das lipoproteínas. 30%
· SÍNTESE COLESTEROL ENDÓGENO:
O precursor do colesterol é a molécula ACETIL – CoA, ela provém do metabolismo de beta oxidação dos lipídios, da glicólise e dos aminoácidos. Para sintetizar o colestorol endógeno a ACETIL CoA entra na via e dá origem ao HMG- CoA ( Beta hidroxi Beta metil glutaryl CoA) .
O HMG-CoA vai ser transforado em MEVALONATO através da enzima HMG -CoA RETUTASE , que é uma enzima alostérica controlada pela insulina e pelo glucagon. Ao comermos,a insulina aumenta ACETIL CoA e induz a HMG CoA redutase a produzir MEVALONATO. Já no estado de jejum, o glugacon vai inibir essa via. O colesterol aumentado também inibe essa via através de feedback negativo, estimulando uma outra enzima de natureza proteolítica. O colesterol aumentado também causa feedback negativo sobre a síntese de receptores que vao mediar a endocitose das lipoproteínas. Exemplo: LDL. O colesterol só é captado se tiver receptores LDL, RLDL. Esses mecanismos de feedback negativo servem para controlar o nível excessivo de colesterol endógeno.Esse feedback ocorre em todas as células exceto em MACROFAGOS, ele vai captando colesterol e entra em necrose. 
O MEVALONATO é transformado em colesterol. Esse colesterol intracelular pode se ligar a um AG através da enzima ACAT ( acilcolesterol transferase), formando COLESTEROL ESTER ( CE), isso torna o colesterol polar, podendo ser estocado de forma anidra, sem acúmulo de água. 
ESTRUTURA DAS LIPOPROTEÍNAS: proteínas que transportam lipídeos no plasma
Estrutura esférica
Superfície polar: colesterol livre / anfipático
Fosfolipídios
Núcleo apolar: lipídios apolares: trigilicerideos e colesterol esterificado
Em azul: parte proteica chamadas apoproteinas/ Apo
CLASSIFICAÇÃO / TIPOS DE LIPOPROTEÍNAS:
· QUILOMICRONS: É a maior. TRANSPORTA MAIS TRIGLICERIDEOS 
· VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa. TRANSPORTA MAIS TG
· IDL: lipoproteína de densidade intermediária. TRANSPORTA MAIS TG
· LDL: lipoproteína de densidade baixa. TRANSPORTA MAIS COLESTEROL QUE TG
· HDL: lipoproteína de densidade alta. TRANSPORTA MAIS COLESTEROL QUE TG
· Apo a / Lpa 
CARACTERÍSTICAS DAS APOLIPOPROTEINAS:
Apo A-I: principal proteína estrutural da HDL, ativa a LCAT, ligação da HDL. Origem: fígado e intestino Concentração plasmática: 100-200 medida pra HDL
Apo A-II: principal proteína estrutural da HDL, ativa a LCAT, aumenta a atividade da HTLP. Origem: fígado. Concentração: 20-50
Apo A-IV: componente das lipoproteínas intestinais. Origem: fígado. 10-20
Apo B-100: componente estrutural do VLDL e LDL. Ligação com o receptor LDL. Fígado. 10-125
Apo B-48: principal proteína estrutural dos quilomícrons. Intestino, <5
Apo C-I: Ativa a lipase. Fígado, 5-8
Apo C-II: ativa a lipase e a LCAT, Fígado, 3-7
Apo C-III: inibe a lipase e inibe o receptor que reconhece a ApoE, fígado, 10-12
Apo E2,3,4: liga-se ao receptor do LDL e remanescente, fígado, 3-15
Apo (a): proteína estrutural da Lp(a), pode inibir a ligação do plasminogênio, fígado, <30
	ENZIMA
	ORIGEM
	SUBSTRATO
	FUNÇÃO
	LOCALIZAÇÃO
	COFATOR
	LPL
LIPOPROTEINA 
LIPASE
	ADIPOCITOS
MUSCULOS
	TG, fosfolipideos, VLDL, quilomícrons
	Hidroliza TG
	Musculo, tecido adiposo e capilar
	Apo C-II,
Apo C-III
Inibe
	HTLP
LIPASE HEPÁTICA
	HEPATOCITOS
	TG, fosfolipideos,VLDL,
LDL,HDL
	Hidroliza TG
	Fígado 
	Apo C-II
	LCAT
LECITINA COLESTEROL ACIL TRANSFERASE
	FIGADO
	Colesterol,
Fofatidilcolina da HDL
	Esterifica o colesterol livre, formando HDL
	Plasma 
	Apo A-I
Apo C-I
 ENZIMAS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEINAS
RESUMO FIGURA BAYNES:
VIA EXÓGENA No intestino são absorvidos os lipídeos da dieta, principalmente triglicerídeos. Os quilomícrons transportam o colesterol EXÓGENO, da dieta, para a corrente sanguínea onde sofre ação da LPL, que é ativada pelo Apo C-II. A LPL vai hidrolisando os TG, liberando AG para as células do tecido periférico, como músculo e tecido adiposo. O tecido adiposo transforma TG para estocar energia. O restante dos quilomícrons, chamados de remanescentes, menores, vão sofrer endocitose e através da ApoE se ligam ao receptor LRP, receptor para o LDL. IDL se liga ao LDL receptor
VIA ENDÓGENA: O fígado é o órgão que mais produz TG e colesterol. Os TG endógenos provém de compostos intermediários da via glicolítica ou são trazidos da dieta pelos quilomícrons. A VLDL transporta esses TG para corrente sanguínea, onde sofrem ação da LPL, sofrem hidrolise e vão para músculos e tecido adiposo.
As VLDL remanescentes podem seguir dois caminhos: serem captadas pelo fígado ou dar origem a LDL, transportando colesterol para os tecidos periféricos.
VIA EXÓGENA: a gordura alimentar em forma de triacilglicerol é absorvida no intestino através dos sais biliares. A partir das Apo , os quilomicrons são sintetizados , caem na corrente sanguínea e através da ação da lipase LP (ativada pela apoC II) ele diminui seu tamanho. Os quilomicrons remanescentes, compostos por alguns TG e colesterol, e Apos são captados pelo fígado. A partir daí é via endógena. Os TG foram entregues para tecido adiposo e músculos.
VIA ENDÓGENA: o que resta é colesterol alimentar. O fígado transforma esse colesterol em ácidos biliares e sais biliares, armazenados na vesícula biliar e secretado no intestino. VLDL através da Apo E, CII, B 100, joga pro sangue. Sofre deslipidação, fica menor. Entrega AG para o tecido muscular e adiposo. Se transforma em IDL através da Apo E e da B100. A IDL pode ser captada pelo receptor de LDL ou se transforma em LDL por APO B 100, entregando colesterol endógeno para o fígado. Já a HDL pega colesterol dos tecidos extra-hepáticos, por Apo AI e AII, levando do plasma para o fígado. 
HDL: TRANSPORTE REVERSO DO COLESTEROL: a HDL é produzida pelo fígado e intestino. Quando ela é formada ela é constituída de Apo A-I, chamada de HDL nascente. É formada de Apo A-I, A-II e um pouco de colesterol. Nos tecidos extra-hepáticos tem-se uma proteína de membrana chamada de ABCA1, que por transporte ativo, bombeia o colesterol intracelular para dentro da HDL, permitindo o efluxo de colestol livre para dentro da HDL. A LCAT (cofator é a Apo Ai) converte o colesterol livre em colesterol éster. A HDL nascente passa a se tornar madura e leva o colesterol éster de volta para o fígado. O fígado tem receptores SR-BI que se ligam na HDL madura e mandam colesterol para o fígado. O fígado é o único órgão capaz de excretar colesterol via sistema biliar. Existe uma proteína de colesterol éster chamada de CETP, presente no plasma, ela transfere o colesterol éster da HDL para outras lipoproteínas (CM, VLDL, LDL) e troca por TG. Em torno de 50% do colesterol da HDL pode retornar via CETP, entretanto a atividade aumentada da CETP causa HDL pobre em colesterol. A HDL 3 vira 2. Na doença de Tangier o paciente apresenta HIPOALFALIPOPROTEINEMIA, defeito no gene que codifica a proteína ABCA1. O colesterol não consegue sair das células e se acumula nos tecidos. Características clinicas: amidalas amarelas, hepatoesplenomegalia, DCV e neuropatias. 
AÇÕES DA HDL: tem outras ações de proteção do leito vascular contra a aterogenese (acímulo colesterol nas artérias), como a remoção de lipídios oxidados da LDL, a inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio , e estimula liberação de óxido nítrico importante para a vasodilatação.
DISLIPIDEMIAS: alterações no metabolismo das lipoproteínas
· Distúrbio na síntese, transporte ou catabolismo dos lipídeos. 
· Alterações nos valores séricos dos lipídeos ou lipoproteinas induzem e potencializam a aterosclerose
· Fatores de risco no desenvolvimento das doenças cardiovasculares –dcv
Determinações laboratoriais: 
Colesterol total = CT = VLDL + HLD + LDL
Triglicerídeos TG total (quimomicrons, VLDL)
HDL-C
LDL-C
Não HDL= CT-HDL ( quando TG>400 mg/dl)
Lipoproteína –Lp(a)
Homocisteina (HCY)
Proteina c reativa de alta sensibilidade (PCR-as)
Pode ou não estar em jejum
A utilização da não-HDL–c também serve de parâmetro para avaliação das dislipidemias.
Este parâmetro pode ser utilizado na avaliação de pacientes dislipidêmicos, principalmente naqueles com concentrações de TG >400 mg/Dl
Valores de não HDL maior do que 190mg/dL são considerados elevados.
ORIENTAÇÕES:
· 2 ou 3 dias diferentes, jejum de 12 horas, hoje jejum opcional
· Sem jejum: TG muito elevado > 440, uma nova coleta de amostra para o perfil lipídico deve ser solicitada com jejum de 12h
· Dieta habitual e peso mantido pelo menos 2 semanas antes do exame
· Doenças e cirurgias deve-se aguardar 8 semanas / aumento cortisol
· Nenhuma atividade física vigorosa 24h antes do exame / aumento adrenalina, aumenta lipólise e lipídios circulantes
· Evitar álcool 72h antes, causa hipoglicemia e aumento de VLDL, TG circulantesRISCO CARDIOVASCULAR ESTARÁ AUMENTADO QUANDO:
Índice de Castelli I for maior que 4,4 (alto CT, baixo HDL)
Índice de Castelli II for maior que 2,9
Outros indicadores de risco de DAC:
Aumento de LDL-C e apo B
Diminuição de HDL-C e de Apo A-I
· 
Índice de Castelli I = CT / HDL
Indice de Castelli II = LDL / HDL
MULHER TEM HDL MAIS ALTO
VALORES DE CT >= 310 mg/Dl em adultos ou 230 em crianças e adolescentes , podem ser indicativos de HF, se excluídas as dislipidemias secundárias
A HF é mais comum entre as dislipidemias e seus portadores tem 20 vezes mais riscos de morte precoce por DCV.
LIPOPROTEINA A: Lipoproteína menor, Apo B100 na sua estrutura, núcleo lipídico de colesterol e TG, tem também Apo (a) que faz ponte sulfeto com uma cadeia adicional. Essa cadeia é similar ao plasminogênio, enzima sanguínea que converte em plasmina, enzima ativa com função de degradar o coágulo. A plasmina degrada a fibrina, efeito fibrinolítico.
Associada a ocorrências de eventos cardiovasculares.
Sua estrutura similar ao fibrinogênio pode contribuirpara a inibição da fibrinólise (inibidor competitivo da enzima ativadora do plasminogenio Tpa)
Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de aterosclerose
HOMOCISTEÍNA (HCY): É um produto do metabolismo da metionina, depende da presença de VIT B12, B6 e B9 para converter metionina -> homocisteina -> cisteina
Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade de aterosclerose (aumento da oxidação da LDL)
Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado de grande impacto.
PROTEINA C REATIVA DE ALTA SENSIBILIDADE PCR-us: Marcador de processo inflamatório em indivíduos com doenças manifesta. Não se aplica em fumantes, diabéticos, osteoartrose, mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções 
CLASSIFICAÇÃO DISLIPIDEMIAS: ETIOLÓGICA 
PRIMÁRIAS: distúrbios genéticos hereditários. Herança dominante, recessiva ou complexa. Mutações em um ou mais genes envolvidos no metabolismo das lipoproteínas 
SECUNDÁRIAS: causadas por distúrbios metabólicos ou hormonais. Infecções, neoplasias
Dieta rica em colesterol ou gordura saturada. Uso álcool ou drogas
CLASSIFICAÇÃO LABORATORIAL
Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c > 160mg/dL
Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos TG > 150 OU >175 sem jejum
Hiperlipidemia mista: LDL > 160 e TG >150 ou 175 sem jeum. Se TG>400, o calculo do LDL pela fórmula de Friedewald é inadequado, devendo-se considerar a hiperlipidemia mista quando o não HDL >=190 
HDL baixo: homens < 40, mulheres <50 isolada ou em associação ao aumento de LDL ou de TG.
DISLIPIDEMAIS SECUNDÁRIAS 
Doenças que levam a dislipidemias secundárias:
	
	CT
	
	TG
	HDL
	DIABETES
	
	
	 
	
	HIPOTIREOIDISMO
	
	
	
	 ou 
	SINDROME NEFROTICA
	
	
	
	
	IRC
	
	
	
	
	HEPATOPATIAS
	 a 
	
	Normal ou leve 
	 -> 
	OBESIDADE
	
	
	
	
	ANOREXIA
	
	
	
	
	BULEMIA
	
	
	
	
 
Medicamentos que levam a dislipidemias secundárias:
	
	CT
	TG
	HDL
	DIURÉTICOS
	
	
	
	BETABLOQUEADORES
	
	
	
	ANTICONCEPCIONAIS
	
	
	
	CORTICOSTEROIDES
	
	
	
	ANABOLIZANTES
	
	
	
	ESTRÓGENOS
	
	· 
	· 
	PROGESTÁGENOS
	
	· 
	· 
	ISOTRETINOÍNA
	
	
	
	CICLOSPORINA
	
	
	
	INIBIDORES DA PROTEASE
	
	
	
Hábitos de vida inadequados que levam a dislipidemias secundárias:
	
	 CT
	TG
	HDL
	TABAGISMO
	
	
	
	ETILISMO
	
	
	
HIPOTIREOIDISMO: concentração plasmática LDL-c, número receptores hepáticos RLDL para a remoção dessas partículas. T4, obesidade, TG HIPERTRIGLICERIDEMIA em decorrência do aumento da produção hepática das partículas de VLDL, da lipólise diminuída dos TG séricos e, em alguns indivíduos com genótipo E-2/E-2 , da remoção lenta dos remanescentes de VLDL. 
DOENÇA RENAL: indivíduo tem perda de proteínas na urina / proteinúria, principalmente albuminúria. Pressão oncótica baixa própria da síndrome nefrótica, estimula a transcrição do gene da apolipoproteína B100, aumentando a síntese das lipoproteínas que contem essa apolipoproteína (VLDL e LDL).
HEPATOPATIAS: a cirrose biliar, a colangite esclerosante e outras hepatopatias que cursam com colestase (impedimento do fluxo biliar), podem ser acompanhadas de hipercolesterolemia significativa.
SÍNDROME METABÓLICA: Inicia-se com uma obesidade abdominal (H >94cm M>80). Resistência a insulina com glicemia > 100mg/dL. Aumento TG >150mg/dL. Aumento LDL >190. Diminuição de HDL (H<40 M<50). Hipertensão arterial >130 e >85. 
 
 HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMÁRIAS
Classificação segundo: alterações laboratoriais e classificação de Fredrickson
Fredrickson: exame de eletroforese para identificar qual lipoproteína está aumentada
Diagnóstico laboratorial da deficiência de LPL e de apo C-II / Fenótipo tipo I
- Defeito genético na proteína que dá origem a LPL ou a apoC-II.
- Hipertrigliceridemia 
- Aumento de quilomicrons, aspecto de soro (sem anticoagulante), turvo, branco
- Eletroforese banda QL origem
- LPL: atividade no plasma pós-heparina, quantificação por RIE ou EIE
- apo C-II: quantificação por EIE ou nefelometria, eletroforese das após da VLDL
- Pesquisa de mutações e polimorfismos genéticos 
Diagnóstico da disbetalipoproteinemia / Tipo III
- Hipertrigliceridemia
- Presença de IDL – banda beta-larga
- Estudos das isoformas da apo E; focalização elétrica 
- Genotipagem apo E, menor afinidade pelo fígado, pesquisa genótipo apoE2/E2, técnicas moleculares, mais idl circulante
Diagnóstico da hipertrigliceridemia familiar / Tipos IV e V
- Hipertrigliceridemia acentuada
- Colesterol normal a elevado na tipo IV
- Colesterol mais aumentado na tipo V
- Aumento de pré betalipoproteina isolada na tipo IV = aumento de VLDL
- Aumento de pré betalipoproteina + QL na tipo V = aumento VLDL e de TG
-DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: deficiência de LPL ou apo C-II -> tipo I
 Diagnóstico da hipercolesterolemia familiar / Tipo IIa
 - Hipercolesterolemia elevada, CT > 310mg/dL adultos e 210 crianças, aumento da LDL por catabolismo
 - Aumento da fração beta-lipoproteína, que é LDL
 - Testes funcionais do receptor LDL (RLDL)
 - Pesquisa de mutações do gene do LDLR
 - Xantoma tendinoso, xantelasma, xantoma tuberoso, arco coreano
· NORMAL: fígado produz VLDL -> cai na corrente sanguínea e sofre deslipidação pela ação da LPL ativada pela apo C-II -> vira IDL -> parte pode ser captada pelo fígado e parte maior vira LDL.
· HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR IIa: tudo igual, mas chega na parte do fígado e a IDL não é captada, vira tudo LDL na corrente sanguínea 
Diagnóstico da hipercolesterolemia familiar / Tipo IIb
- Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
- aumento síntese de VLDL (pré beta), beta ou ambas
- aumento apo B100 pelo fígado, proteína responsável por síntese VLDL; hiperapoB (LDL DENSA), relação apoB/colesterol da LDL aumentada
 
Diagnóstico da apoB defeituosa familiar / Tipo II ou IIa
- Hipercolesterolemia moderada
-defeito não é no receptor mas sim na apo b100
- estudo funcional da apoB: ensaio de ligação da LDL isolada com fibroblastos em cultura
- detecção de mutação da apoB; técnicas moleculares 
HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÊNICA
-É mais comum entra a população, representa 85% dos casos de hipercolesterolemia e acometem 5% da população, manifestação interação complexa de fatores genéticos múltiplos e ambientais, como sedentarismo e estresse.
- CT 300-350mg/dL
- Vários genes mutados = polimorfismos genéticos
FISIOPATOLOGIA DAS DCV
Artéria normal, pode sofrer lesões no endotélio por: hiperlipidemia, hipertensão, fatores hemodinâmicos, tabagismo e infecção. Essa lesão evolui formando uma placa de ateroma que depois cresce sendo recoberta por uma capa fibrosa que contém um centro de lipídio. A evolução dessa placa é PROGRESSIVA E LENTA. Quando maior a concentração do centro lipídico e mais fina for a placa fibrosa, mais instável será a placa, se desloca mais facilmente, podendo formar um trombo e obstruir artérias. Entretanto, se o houver um controle dessa placa, ela será pobre em lipídios e permanecerá estável.
ATEROSCLEROSE: 
- Placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, proteína fibrosa, organizada em capa fibrosa ou espessa, escassas células inflamatórias, e núcleo lipídico e necrótico de proporções menores.
- Placas instáveis apresentam atividade inflamatória intensa (macrófagos e monócitos), grande atividade proteolítica, núcleo lipídico e necrótico proeminente e capa fibrosa tênue.
- A ruptura dessa capa expõe o material lipídico altamente trombogênico, processo chamado de aterotrombose.
ATEROGÊNESE: 
1. Lesão no endotélio, células rompidas propiciam a entrada de LDL-c para a camada intima da artérias 
2. Na camada intima o LDL deveria ser captado por receptores de células, mas com o dano o ldl fica circulante. Isso leva a produção de várias substancias como as citocinas, que tentam destruir o LDL. Nossas células começam a produzir EROS, H202 E O2, para oxidar o LDL.
3. A parte lipídica do LDL começa oxidar, a parte proteica apoB também, mudando as conformações dessa lipoproteina 
4. Essa oxidaçãopromove aumento de células de adesão VCAM e ICAM, que propiciam que o monócito se liguem a elas e vão para dentro da camada intima das artérias. Aumenta também proteína que atraem monócitos, MPC-1
5. Monócitos se diferenciam em macrófagos com membrana com receptores scavenger
6. LDL entra nos macrófagos, por endocitose, vao ficando cheinhos de LDL, mas não degradam o LDL
7. Macrófagos se transformam em células espumosas e sofrem necrose.
8. Os macrófagos e as células endoteliais secretam citocinas como fator de necrose tumorar, interferon gama, interleucina I. Essas citocinas estimulas as células musculares lisas a migrar e se replicar para as áreas 
9. Quando as células morrem começam liberar conteúdo intracelular, principalmente colesterol ester.
10. Macrófagos ativados liberam metaloproteinases , enzimas que degradam proteínas 
11. As células musculares lisas ao migrarem produzem grande qtd de matriz com muitas proteínas, principalmente colágeno.
12. As metaloproteinases começam a degradar e romper a capa fibrosa de colágeno, expondo a matriz rica em lipídios, o que atrai plaquetas e componentes trombogênicos tornando o processe de trombogênese.
 
VITAMINAS EVITAM OXIDAÇÃO PELAS EROS
ALEM DISSO A CATALASE E A SOD que degradam as EROS
 - FATORES QUE DESESTABILIZAM A PLACA: TABAGISMO, ALCOOL, RADICAIS LIVRES, PA ELEVADA
- Principal causa de morte no mundo
- Evolução lenta
- Fatores de risco aceleram evolução
- Sintomas só aparecem quando houver obstrução do vaso significativa, silenciosa
- Não existe terapêutica curativa, apenas paliativo. Tratamento invasivo apenas em casos de obstrução severa, pois ele não impede a progressão da doença.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
- DCV: angina, infarto agudo do miocárdio
- Doenças cérebro-vasculares: isquemia cerebral, derrama cerebral
- Doença vascular periférica: claudicação intermitente, gangrena
DIAGNÓSTICO CLINICO LABORATORIAL DAS DCV:
- Importância: identificar as diversas etiologias que possam estar envolvidas na aterosclerose e nas DCV, determinar os fatores de risco, estabelecer um programa de prevenção primária (dieta, exercícios) e secundária (medicamentos).
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO: probabilidade de o evento ocorrer em determinado tempo. A estratificação é feita com base no risco absoluto
- LDL-c é fator causal e independe da aterosclerose e sobre o qual se deve agir a fim de diminuir a morbi mortalidade
- O poder preditor de risco e a meta lipídica adotada para a prevenção varia de acordo com os fatores de risco
 
	RISCO DE DOENÇA CORONÁRIA:
	RISCO ABSOLUTO
	PREVENÇÃO
	ALTO
	≥ 20% em 10 anos
	Secundária ou primária de alto risco
	INTERMEDIÁRIO
	10 – 20 % em 10 anos
	Primária
	BAIXO
	< 10% em 10 anos 
	Primária 
	PREVENÇÃO PRIMÁRIA
	PREVENÇÃO SECUNDÁRIA 
	Modificar fatores de risco para retardar ou evitar o aparecimento da doença aterosclerótica 
	Indivíduo já tem a doença
Terapêutica para reduzir os eventos e diminuir a mortalidade em pct com doença aterosclerótica 
- Controle fatores de risco
- Terapêutica para evitar ruptura da placa
 
 
 TRATAMENTO BAIXO RISCO:
	NIVEL LDL-C
	ORIENTAÇÃO
	VERIFICAÇÃO
	ATÉ 159
	MEV = mudança estilo de vida
	6 meses
	160 – 190
	MEV
	3 meses
	>190 
	TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
	Médico pode optar por medicamentos devido aos FR: tabagismo >40 cigarros/dia, histórico familiar precoce, HDL baixo
 
 
 TERAPÊUTICA: prevenção e tratamento
 MEV – MUDANÇA DE ESTILO DE VIDA:
· Tratamento dietético:
 dieta pobre em gordura saturada e colesterol (hipercol)
 dieta hipocalórica e restrição a carboidratos (hipertriglic secundaria a DM)
· Exercício físico: 3 a 5 x/semana, 40min aeróbico, atingindo 60-80% FCM
· Colesterol alimentar: influencia diretamente os níveis de colesterol, encontrado apenas alimentos origem animal, menor efeito sobre a colesterolemia se comparado a gordura saturada. 
Para reduzir, restringir: consumo vísceras, leite integral e derivados, biscoistos amanteigados, sorvetes cremosos, embutidos, frios, frutos do mar, gema de ovo
· Ácidos graxos saturados: elevam a colesterolemia por reduzirem receptores celulares B-E, inibindo a remoção de LDL-c pelo fígado .Permite entrada maior de colesterol nas partículas de LDL. É a principal causa de elevação do colesterol plasmático.
 Para reduzir, restringir: gordura animal, polpa de coco, óleo de dendê e coco.
· ÁCIDOS GRAXOS POLINSATURADOS: BENÉFICOS
Ômega 3: soja, canola, linhaça, peixes de agua fria
Diminui síntese hepática de VLDL, diminuindo TG
Diminui viscosidade do sangue = antitrombogenico 
Relaxamento do endotélio 
Desvantagens: diminuem HDL-c e aumenta oxidação lipídica quando usados em grande quantidade.
· ÁCIDO GRAXO MONOINSATURADO
-OLEICO: omega 9, mesmo efeito dos polinsaturados
Não diminuem o HDL-c e não aumenta a oxidação lipídica 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
 VASTATINAS (ingeridas a noite)
Efeito: inibidoras da enzima HMG CoA redutase, levando a diminuição da concentração de colesterol no interior da célula (hepáticas)
EZETIMIBA: mecanismo de ação EZETRO, composto de uma nova classe de redutores de colesterol que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e fitosterois –
Proteína niemann-pick c1-like 1 (NPC1-L1) proteína que reconhece colesterol
 Recomendada adição quando a meta de LDL-c não é atingida com tratamento de estatinas
FIBRATOS: derivados do ácido fibrico que agem estimulando os receptores nucleares denominados receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas = PPAR-alfa. Esse estimulo leva ao aumento da produção da LPL, responsável pela hidrolise intravascular dos TG e redução da Apo CIII, responsável pela inibição da LPL.
SEQUESTRADORES DE ACIDOS BILIARES / RESINAS
Reduzem a absorção intestinal de ácidos biliares e consequentemente de colesterol
Exemplo: colestipol, colesevelam, colestiramina
Com a redução da absorção, reduz-se o colesterol intracelular no hepatócito, aumentando o numero de receptores de LDL e a síntese de colesterol
Efeito potencializados pelo uso comcomitante com estatinas
 
 Ácido nicotínico
 EZIMOLOGIA CLÍNICA
Enzimas: a maioria são proteínas, maior parte das enzimas no plasma são de origem intracelular. As enzimas têm meia vida variável entre elas, horas ou semanas. IMPORTÂNCIA CLÍNICA:
VANTAGENS: são uteis no diagnostico, monitoramento e tratamento de doenças 
DESVANTAGENS: são produzidas por vários órgãos , não garante especificidade enzimática
Deve-se medir a atividade de várias enzimas (perfil enzimático) ou suas isoformas para aumentar o poder de especificidade no diagnóstico
Ex: AST:17h e ALT:47h			
 Três casos se destacam:
· Enzimas plasma-específicas: local de ação é o sangue. Pro-coagulantes: trombina, fator X..
· Enzimas secretadas no suco digestivo: muitas estão no sangue. Lipases, amilases, tripsina
· Enzimas celulares: tem concentração plasmática baixa, aparecem mais no sangue em casos de LESÃO TECIDUAL. Ex: hepáticas (AST), cardíacas (CK). 
 Medida de atividade das enzimas: medidas através da atividade catalítica. A unidade de atividade é a medida da velocidade em que a reação se realiza. Nos líquidos biológicos as atividades são referidas em unidades por Ml ou por L, ou seja, U/L. Não se utiliza a medida de concentração por massa dado a pequena quantidade das enzimas no sangue.
 
CAUSAS DE ELEVAÇÃO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA:
· Lesão celular extensa. Exemplo: CK-MB após isquemia cardíaca 
· Proliferação e renovação celular. Exemplo: fosfatase alcalina no crescimento ósseo 
· Aumento síntese enzimática Exemplo: da atividade da gamaGT após ingestão de álcool 
· Obstrução de ductos. lipase e amilase pancreática no sangue após obstrução ducto pancreático-biliar 
· Redução na remoção de enzimas do plasma. Insuficiencia renal afeta as enzimas excretadas na urina, exemplo da lipase pode aumentar no sangue se não excretada CAUSAS DE REDUÇÃO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA:
· Síntese enzimáticareduzida. Exemplo: EIM fenilcetonuria, colinesterase na insuficiência hepática
· Deficiência congênita. Fosfatase alcalina (hidrolise PO4) na hipofosfatasemia congênita
· Variantes enzimáticas com baixa atividade biológica: variantes anormais da colinesterase
História natural das hepatopatias:
Iniciam com lesão aguda e se perdurarem por mais de 6 meses passam a lesão crônica. Essa lesão desencadeia em tecido rico em fibrina, levando a formação de um tecido fibroso, que é a cirrose. A partir da cirrose tem-se 3 vias: hipertensão portal, carcinoma ou morte.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS DAS HEPATOPATIAS:
- Icterícia: bilirrubina aumentada em torno de 2 a 3mg/dL
- Hipertensão portal devido ao aspecto cirrótico do fígado
- Ascite: acúmulo de fluidos na região abdominal principalmente pela diminuição da síntese de albumina pelo fígado 
- Encefalopatia hepática – porto sistêmica, elevação amônia 
- Metabolização alterada de drogas, dificuldade de eliminar drogas
- Alterações metabólicas e nutricionais- doença crônica 
- Problemas homeostáticos como redução fatores de coagulação
- Liberação de enzimas hepáticas - lesão hepatocelular
Cirrose hepática micronodular de etiologia alcoólica, nódulos pequenos e regulares, coloração amarelada se deve a esteatose (aumento TG).
Cirrose hepática macronodular pelo HCV: tamanho reduzido do fígado e grandes nódulos regenerativos deformam a superfície.
Cirrose biliar: cirrose hepática com padrão biliar, colangite esclerosante primária, coloração esverdeada se deve à colestese acentuada.
CLASSIFICAÇÃO DAS HEPATOPATIAS:
- ICTÉRICAS: BILIRRUBINA ELEVADA
- HEPATITES VIRAIS AGUDA E CRÔNICA
- COLESTASES: REDUÇÃO DO FLUXO BILIAR
-HEPATOPATIAS METABÓLICAS: HEMOCROMATOSE: AUMENTO FERRO
- CIRROSE HEPÁTICA
- NEOPLASIAS HEPÁTICAS
- SECUNDÁRIAS, INDUZIDAS POR DROGAS
ENZIMAS HEPÁTICAS:
- ASPARTATO AMINOTRANSFERASE AST/TGO:
Aspartato + alfacetoglutarato -> glutamato + oxalacetato
- ALANINA AMINOTRANSFERASE ALT / TGP
Alanina + alfacetoglutarato -> piruvato +ac glutâmico
-GAMA GLUTAMILTRANSFERASE GAMA GT
Transfere grupo gamaglutamil de um aa para outro
-FOSFATASE ALCALINA ALP
Enzimas fosfohidrolases
-LACTATO DESIDROGENASE LD
Piruvato -> lactato na presença de nad
ALANINA AMIINOTRANSFERASE (ALT ou TGP)
Encontrada predominante no fígado, sendo uma enzima encontrada 90% no citoplasma e 10% na mitocôndria. Também é encontrada moderadamente nos rins e em menores quantidades no músculo cardíaco e esquelético. A ALT ESTÁ AUMENTADA NA:
- Hepatite viral ou infecciosa aguda
- Cirrose hepática 
- Necrose hepática
- Colestase
- Isquemia
- Tumor hepático
- Drogas hepatotoxicas 
- Icterícia obstrutiva
Lesão tecidual ou doença que afeta o parênquima hepático provocará AUMENTO da liberação dessa enzima no sangue, aumentando a permeabilidade da membrana celular.
Os níveis séricos da ALT serão altos quando tiver hepatopatias devido sua alta sensibilidade e especificidade nas doenças hepáticas.
 
ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST ou TGO)A AST ESTARÁ AUMENTANDA NA:
- Hepatite
- Cirrose
-Necrose hepática e metástase hepática
-Drogas hepatotóxicas
-Tumor hepático 
-Infarto do miocárdio
-Operações cirúrgicas
-Injeções intramusculares
Enzima encontrada predominantemente no músculo cardíaco, esquelético e no fígado. E presente em menor concentração nos rins.
Nas células hepáticas a AST localiza-se 40% no citoplasma e 60% na mitocôndria.
Qualquer lesão tissular ou doença no parênquima hepático vai ocorrer da permeabilidade da membrana celular liberando mais AST pro sangue e aumentando nível sérico.
HEPATOPATIAS
COEFICIENTE DE RITIS (AST/ALT): para auxilio do diagnostico diferencial, a relação AST/ALT pode ser determinada assim:
· AST > ALT: dano severo (hepatopatias crônicas e cirrose, hepatite alcoólica aguda, congestão hepática e tumor metastático no fígado) >1
· AST < ALT: dano moderado (hepatite viral aguda e mononucleose infecciosa) <1
A GGT ESTÁ AUMENTADA NA:
- Hepatite
- Cirrose
- Necrose hepática 
- Drogas hepatotoxicas 
- Tumor hepático
- colestase
- Icterícia obstrutiva
- IAM e insuficiência cardíaca congestiva
- Pancreatite
GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE (GGT)
Enzima encontrada predominantemente nos hepatócitos, moderadamente nos rins e em menor concentração no trato biliar, intestino, coração, pâncreas, baço e cérebro.
Os níveis aumentados no sangue indicam lesão hepatocelular aguda ou obstrução do trato biliar.
Também serve para monitorar alcoolismo crônico.
FOSFATASE ALCALINA (ALP)
Predominantemente encontrada no fígado(células de kupffer) e células da mucosa do trato biliar. Túbulos renais, baço, ossos osteoblasto, placenta.
AUMENTO DA ALP:
- Obstrução intra-hepática e extra-hepática : incremento na síntese, regurgitação e ou por lesão celular
- Enfermidades ósseas: aumento da atividade
- Crianças em crescimento: aumento da atividade
MAIORES ELEVAÇÕES:
- Obstrução trato biliar intra e extra-hepático
- Cirrose biliar
- Tumor metastático de ossos e fígado
- Consolidação de fraturas
- Doença de paget = osteíte deformante
- osteomalacea e raquitismo
- tumores ósseos osteoblasticos primários
- hiperparatireoidismo primário e secundário (aumento PHT aumenta atividade osteoblastica
MARCADORES DE LESÃO MIOCÁRDICA
- Creatinoquinase CK
- CK fração MB: CK-MB
- CK-MB massa
- lactato desidrogenase – LDH
- transaminase AST ou TGO
- mioglobina
- troponinas T e I
DIAGNÓSTICO:
- DOR TORÁCICA
- ALTERAÇOES ECG, elevação ST
- AUMENTO MARCADORES: enzimas e proteinas (mioglobina e troponina)
UTILIDADE CLÁNICA:
- Diagnóstico diferencial angina, dor torácica
- Detecção precoce de IMA, importante para reperfusão 
- seguimento e prognóstico do paciente com IAM
-detecção de infarto antigo <72h e detecção de reoclusão / reinfarto
- determinação da extensão do infarto
CREATINA FOSTO-QUINASE: CPK ou CK
Creatina + ATP -> creatina-P + ADP
- Encontrada predominantemente musculo cardíaco e esquelético e menos no cérebro 
- Boa sensibilidade, 65 a 100% dos pacientes com IAM apresentam aumento sérico de CK
- CK e AST se comportam de forma semelhante no IAM
- DOENÇAS HEPÁTICAS: AST aumentada e CK não 
- No pós infarto a CK é o marcador mais especifico e sensível 
ISOENZIMAS DA CK (total) soma da atividade das 3 enzimas
CK total = CKMM + CKMB + CKBB
· CKBB: cérebro e pulmão -> infarto pulmonar, lesão cerebral, avc, câncer cerebral
· CKMM: músculo esquelético -> distrofia muscular, miosite, cirurgias recentes, injeções IM, convulsões, delirium tremens 
· CKMB: músculo cardíaco -> IAM
· CK TOTAL: IAM, distrofia muscular, infarto pulmonar, doença vascular cerebral, alcoolismo crônico, choque elétrico, delirium tremens
O IR, índice relativo, é usado para diferenciar lesão tecidual em musculo esquelético de lesão em musculo cardíaco.
Obs: MAIOR OU IGUAL QUE 20% = MAKRO CK, falso positivo, enzima que deveria estar no músculo mas que está no sangue e desenvolve defesa imunológica que produz Ig que se ligam a CK.IR= CKMB / CKT x 100
SE RESULTADO FOR > 4% A LESÃO É NO MIOCÁRDIO 
SE RESULTADO FOR < 4% A LESÃO É NO MÚSCULO ESQUELÉTICO
CKMB massa X atividade: dosa-se a concentração da CKMB (aumentou a sensibilidade clínica e especificidade analítica). A CKMB atividade possui uma sensibilidade diagnóstica de 93% após 12h do início dos sintomas, porem pouco sensível nas primeiras 6h de evolução. A CKMB massa eleva-se entre 3-6 horas após o início dos sintomas, com pico entre 16-24h, normalizando em 48-72 horas. Sensibilidade diagnostica de 50% após 3h do início dos sintomas e de 80% em 6h de evolução.
PQ OS TESTES DE MASSA SÃO MAIS CONFIAVEIS QUE DE ATIVIDADE: melhor sensibilidade analítica e diagnóstica. Detectam antes a lesão do miocárdio. Detecta enzimas ativas e inativas.
ISOENZIMAS: 
HHHH/LD1: miocárdio e eritrócitos 
HHHM/LD2: miocárdio e eritrócitos 
HHMM/LD3: pulmão, baço, pâncreas 
HMMM/LD4: fígado e m. esquelético 
MMMM/LD5: fígado e m. esquelético
LACTATO DESIDROGENASE (LDH): lactato + nad -> piruvato + nadH + H. 
Presente no citoplasma de todas as células.INESPECÍFICA.
4 cadeias de aas.
IAM: elevação de LDH ocorre entre 8-12h a partir da dor precordial, atingem o pico 24-48h e permanecem elevadas por 7 dias ou mais.LD1 tem maior utilidade diagnóstica, isoenzima mais encontrada no coração.
ISOENZIMOGRAMA INVERTIDO: separa isoenzimas para ver o pico x quantidade de enzima presente
 NORMAL é LD2 SER MAIOR QUE LD1
NESSE CASO, IAM, LD1 ESTÁ MAIOR QUE LD1
Aumento de LD1 tem sensibilidade de 90% para IAM após 24h.
O tempo ideal para medição de LD1 ou relação LD1/LD2 é de 24-72h após dor precordial
 Valores elevados de LDH:
Infarto do miocárdio
Infarto pulmonar, AVC
Hepatite, cirrose
Icterícia obstrutiva
Distrofia muscular
Anemias, tumores
AUMENTO NA ATIVIDADE DA LDH:
LD5: distrofia muscular
LD3: embolia pulmonar
LD1 E LD2: anemia megaloblástica 
LD4 E LD5: mononucleose infecciosa
LD4 E LD5: doença hepática 
DOENÇAS PANCREÁTICAS
Lesão inflamatória ou necrótica/perda da célula acinar (produz enzimas digestivas)
· Pancreatite aguda , alta letalidade
· pancreatite cronica 
· distúrbios obstrutivos: cálculos, tumores
· aterosclerose e atrofia pancreática subsequente / acumulo de colesterol no pâncreas 
· fibrose cística, secreção mucoviscosa / problema secreção de Na
· Neoplasia pancreática
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
· Nível sérico de bilirrubina elevado
· Leucocitose = aumento células brancas
· Fezes com gordura/ esteatorreia (lipase) e trispsina aumentada (crônica)
· Hiperglicemia DM secundaria, glicosuria / glicose na urina
· Aumento amilase (aguda), lipase, aldolase
TESTES DE FUNÇÃO PANCREÁTICA:
Enzimas pancreáticas: amostra: soro. Resultado: lipase, amilase e tripsina imunorreativa
Excreção de amilase urinária: amostra: urina de 24h. Resultado: 1,2 a 3,8% (amilase/ creatinina)
Índice varia conforme amilase, a creatinina segue normal!
AMILASE (AMS)
PANCREATITE AGUDA: Valores elevados em outras patologias:
- ulcera péptica
- paratidite
- gravidez ectópica
- insuficiência renal
- colecistite aguda
3-6h após sintomas aparecerem
20-30h níveis máximos 
2-4 dias normaliza
5-7 dias amilase urinaria aumentada
PANCREATITE CRÔNICA
Não são tão altos devido a destruição das cel acinares produtoras de amilase
Poder ser normais ou pouco elevados
LIPASE (LPS)
Enzima secretada pelo pâncreas para o duodeno para hidrolise dos TG.
Valores elevados no sangue são os mesmos encontrados nos casos de amilase.
Sua dosagem é 10% menos sensível do que a amilase.
Preferência da dosagem da amilase no diagnóstico de pancreatites.
MIOPATIAS 
· Distrofia muscular; enfermidade crônica progressiva com degeneração muscularEnzimas utilizadas:
Creatina quinase CK
Lactato desidrogenase LDH
Transaminases AST e ALT
Aldolase-ALS tipo A
· Polimiosite; lesão inflamatória degenerativa do m. esquelético 
· Miopatia endócrina e metabólica
PSA: antígeno especifico da próstata. 
· Enzima glicoproteína, alto peso molecular: serina protease 33Kd
· Origem: cel. epiteliais do ducto prostático e glândulas periuretrais
· Ação: liquefação do coagulo seminal liquido seminal POSSIVEIS CAUSAS DE AUMENTO:
Câncer de próstata 
Hiperplasia benigna
Prostatites
Isquemias
Infarto prostático
Manipulações: biopsias, rtu, cistoscopia
Inibidores da 5alfaredutase e 
antiandrogenicos: diminui psa
Marcador câncer de próstata. Quando entra no sangue é atacado por imunoglobulinas como a ACT e alfaMG, formam macroglobulina. Também tem PSA livre no sangue. 
Em caso de hiperplasia benigna: psa sendo secretado pro sangue. Em caso câncer o PSA liberado é mais numeroso.
Marcado ideal:
Alta sensibilidade e especificidade
Dosagem fácil e baixo custo
Utilidade no diagnostico, estadiamento, monitorização do tratamento.
Outros fatores de aumento: Meia vida: 2,2 a 3,2 dias
Toque retal ejaculação: 48h
Ejaculação retenção urinaria: 24-48h
Exercícios: ciclismo biopsia prostática: 14-17 dias protastite aguda: 6-8 semanas
Estratégias para incrementar a acurácia do PSA:
Velocidade do PSA, densidade
PSA ajustado a idade: QUANTO MAIS VELHO MAIOR VALOR DO PSA
Redução do ponto corte do PSA
Determinação da fração livre/total do PSA
Detecção precoce câncer de próstata
Monitorização do tratamento
Indicação: homens com 50 anos ou mais, assintomáticos, sem histórico familiar
 Homens de 40 anos ou mais, que possuam histórico familiar ou negros